Z Rheumatol 2007 · 66:311–316DOI 10.1007/s00393-007-0181-5Online publiziert: 5. Juni 2007© Springer Medizin Verlag 2007

A. Korb · M. Peters · I. Meinecke · T. PapBereich molekulare Medizin des Muskuloskelettalen Systems, Universitätsklinikum Münster

Intrazelluläre Signalwege synovialer Fibroblasten bei rheumatoider Arthritis

Leitthema

Die progressive Destruktion artiku-lärer Strukturen durch die entzünd-lich veränderte Gelenkinnenhaut ist das zentrale Charakteristikum der rheumatoiden Arthritis (RA) und be-stimmt die Krankheitsfolgen bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten. Obwohl die Ätiologie der Erkrankung weiterhin unbekannt ist, hat die For-schung der vergangenen Jahre große Fortschritte in Bezug auf die Aufklä-rung wichtiger pathogenethischer Mechanismen gemacht. So konnte gezeigt werden, dass neben Entzün-dungs- und Immunzellen auch das lo-kale Mesenchym der Gelenke ent-scheidend an der Pathogenese der RA beteiligt ist. Dabei sind v. a. syno-viale Fibroblasten der Gelenkinnen-haut in den Mittelpunkt des Interes-ses gerückt.

Zentrale Rolle der Fibroblasten

Fibroblasten spielen unter physiologischen Bedingungen als wichtige ortständige Zel-len eine zentrale Rolle in der Sicherstel-lung der Gewebehomöostase. Verschie-dene jüngere Befunde belegen, dass un-ter Krankheitsbedingungen diese Zellen an Bedeutung gewinnen, indem sie zu ei-ner Schaltzentrale der lokalen Gewebere-aktion werden [1]. Dies trifft insbesondere auf Entzündungsvorgänge zu. Hier tragen Fibroblasten ganz entscheidend zur Auf-lösung oder Chronifizierung organspezi-fischer Veränderungen bei. Neben ihrer eigentliche Aufgabe, der Produktion und Resorption extrazellulärer Matrixkompo-

nenten, sind Fibroblasten so auch an der Angiogenese beteiligt und steuern den In-flux, die Akkumulation und Differenzie-rung von Entzündungszellen. Dazu se-zernieren sie verschiedene Zytokine und Chemokine und können den program-mierten Zelltod von Entzündungszellen hemmen.

Untersuchungen zu den spezifischen Mechanismen, über die synoviale Fibro-blasten zur Chronifizierung und z. T. auch Verselbständigung der destruktiven Pro-zesse der RA beitragen, haben unser Bild von diesen Zellen nachhaltig verändert. Die ursprüngliche Vorstellung, dass Fi-broblasten mehr oder weniger passiv re-agierende Zellen sind, die auf Stimulati-on durch Umweltfaktoren mit einer ver-änderten Produktion und Resorption der extrazellulären Matrix reagieren, ist weit-gehend durch ein Konzept ersetzt wor-den, das diese Zellen als Schlüsselkompo-nenten der Gewebereaktion bei rheuma-toider Arthritis sieht. Die Forschung hat gezeigt, dass Fibroblasten einen ganz zen-tralen Teil des Immunsystems bilden und Signale aus verschiedenen Quellen in eine koordinierte Gewebereaktion bündeln.

> Fibroblasten sind Schlüsselkomponenten der Gewebereaktion bei rheumatoider Arthritis

Allerdings gehen Fibroblasten im Ent-zündungsprozess auch selbst fundamen-tale und offenbar zum großen Teil irrever-sible Veränderungen ein. Hinweise, dass synoviale Fibroblasten von Patienten mit

RA einen dauerhaft veränderten Phäno-typ aufweisen, gibt es seit mehr als 20 Jah-ren. Diese waren zunächst auf Beobach-tungen morphologischer Besonderheiten dieser Zellen begründet. Ein wichtiger funktioneller Beleg für einen spezifischen Phänotyp synovialer Fibroblasten bei RA erbrachten Untersuchungen von Müller-Ladner et al., die im SCID-Maus-Modell durchgeführt wurden. Diese zeigten, dass RA-Fibroblasten auch in Abwesenheit ei-ner kontinuierlichen Stimulierung durch Entzündungszellen und deren Faktoren Gelenkknorpel progressiv zerstören [2]. In Folge gelang der Nachweis, dass insbe-sondere synoviale Fibroblasten von RA-Patienten ihre krankheitsspezifischen Ei-genschaften beibehalten, wenn sie aus dem pathologisch veränderten Gewebe herausgelöst werden. Dies betrifft neben charakteristischen Reaktionsmustern auf extrazelluläre Signale (z. B. auf Zytokine wie TNF-α) v. a. solche Eigenschaften, die zum progressiven Abbau von extrazellu-lärer Matrix (EZM) beitragen. Hierzu zählt die Fähigkeit der festen Anhaftung an die EZM des Knorpels, die Resistenz gegen den programmierten Zelltod, die erhöhte Produktion matrixzerstörender Enzyme (besonders von Kathepsinen und MMP) sowie Effekte auf benachbar-te Zellen [3]. Im Gegensatz hierzu konn-te in Fibroblasten von Patienten mit dege-nerativen Gelenkerkrankungen keine Bei-behaltung der spezifischen Eigenschaften erfasst werden.

Die molekular- und zellbiologischen Grundlagen für die bisweilen als Trans-formation bezeichnete stabile Aktivierung

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synovialer Fibroblasten bei RA sind bisher nur zum Teil verstanden. Einige Befunde legen jedoch nahe, dass die anhaltende Stimulierung der Fibroblasten durch ei-ne Kombination von Zytokinen, Wachs-tumsfaktoren und v. a. Komponenten der gelenkspezifischen extrazellulären Ma-trix eine wichtige Rolle spielen. Gemein-sam mit weniger gut definierten Umwelt-faktoren wie Hypoxie, bakteriellen oder viralen Produkten sowie Mikropartikeln führen sie schließlich zur Fixierung eines invasiv-aggresiven Phänotyps [3].

Ein Schlüssel zum Verständnis der Ur-sachen, die zur stabilen Aktivierung syno-vialer Fibroblasten bei RA führen, liegt in der Analyse der molekularen Grundlagen und der beteiligten Signalwege.

Zytokine bei rheumatoider Arthritis

Entzündliche Zytokine im Synovium stellen wichtige Stimuli für Fibroblas-ten bei rheumatoider Arthritis dar. Die chronische Exposition ihnen gegenü-ber scheint auch an der stabilen Aktivie-rung dieser Zellen beteiligt zu sein. Dies zeigt sich u. a. in der humanen TNF-α transgenen (hTNFtg) Maus [4], in die das menschliche TNF-α-Gen eingefügt wur-de und die daher hohe Mengen diese Zy-tokins bildet. Diese Mäuse entwickeln we-nige Wochen nach der Geburt eine chro-nisch-destruktive Arthritis, die in ihrem Destruktionsmuster große Ähnlichkeiten mit der menschlichen RA aufweist. Auch die TTP-knockout- (TTP-/--) Maus [5], der das TNF-α regulierende Protein TTP fehlt und die daher über konstitutiv hohe Spiegel an murinem TNF-α verfügt, zeigt eine chronisch-destruierende Arthritis. Zudem belegen eine Vielzahl weiterer Un-tersuchungen, dass TNF-α krankheitsrele-vante Signalwege in Synovialzellen stimu-liert. Ein Beispiel hierfür ist die Produkti-on matrixzerstörender Enzyme [6, 7].

Auch andere Zytokine im RA-Synovi-um wie Interleukin (IL-) 1 [8], IL-6 ([9]), IL-15 [10, 11] und IL-17 [12] sind in der La-ge, die Gelenkzerstörung zu fördern, wo-bei insbesondere IL-1 offenbar eine zen-trale Rolle im Destruktionsprozess des Knorpels spielt. Dies wird an jüngsten Untersuchungen der hTNFtg/IL-1-/- Maus deutlich, die erhöhte Mengen an mensch-

lichem TNF-α bildet, jedoch aufgrund der genetischen Veränderung nicht über IL-1 verfügt. Diese Tiere zeigen zwar eine star-ke synoviale Entzündungsreaktion, der Gelenkknorpel ist jedoch weitgehend er-halten.

Signalwege der Zytokine

Für die Signalübertragung über diese Zy-tokine spielen mitogen aktivierte Prote-inkinasen (MAP-Kinasen) eine entschei-dende Rolle [13]. Zu ihnen zählen ne-ben der durch extrazelluläre Signale re-gulierten Kinase (Erk) und der c-jun-N-terminalen Kinase (JNK) die Familie der p38MAP-Kinasen. Bei letzterer handelt es sich um Serin/Threonin-Proteinkinasen, die von verschiedenen zellulären „Stress-faktoren“ aktiviert werden können, dar-unter auch durch entzündliche Zytoki-ne wie TNF-α und IL-1. Die Familie der p38MAP-Kinasen besteht aus 4 Isoformen (p38alpha bis p38delta). Durch extrazellu-läre Stimuli aktiviert, sind sie an der in-trazellulären Signaltransduktion beteili-gt. Jüngste Untersuchungen zeigen, dass es im Synovialgewebe von RA-Patienten zu einer zellspezifischen Aktivierung von p38-Isoformen kommt. Synoviale Makro-phagen zeigen v. a. eine Expression und Aktivierung der p38MAPK-α- und -γ-Iso-form, während in synovialen Fibroblas-ten v. a. eine Aktivierung von p38MAPK-β und -γ nachweisbar ist [14].

In synovialen Fibroblasten wird ne-ben p38 v. a. die MAP-Kinase Erk pro-minent aktiviert. Interessanterweise zei-gen Untersuchungen von Görtz et al. in hTNFtg-Mäusen, dass diese Erk-Aktivie-rung durch eine Anti-TNF-α-Behandlung nur zum Teil regredient ist, wenn die The-rapie nach Ausbruch der Erkrankung be-gonnen wird [15].

EDie chronische Stimulierung synovialer Fibroblasten durch entzündliche Zytokine kann ihr Aktivierungsmuster dauerhaft und z. T. irreversibel verändern.

Obwohl inflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-1 synergistisch wirken und teilweise überlappende Signalwege akti-vieren, finden sich doch wichtige Unter-schiede auch in den von ihnen benutzten

MAP-Kinasen. So wird die IL-1 induzierte Expression von Matrixmetalloproteinasen (MMP) nicht über p38MP-Kinasen son-dern v. a. über JNK und zu einem gerin-geren Teil über Erk vermittelt [16]. Aller-dings scheint es hier Unterschiede zwi-schen verschiedenen Tiermodellen der RA zu geben [17].

Andere inflammatorische Zytokine verwenden v. a. die Janus-Kinasen (JAK), um ihre Signale in das Zellinnere weiter-zugeben. Hierzu gehören insbesondere die Zytokine der IL-6-Familie. IL-6 wirkt über einen heterodimeren Rezeptor, der aus ei-ner IL-6 bindenden α-Kette von 80 kDa und einem 130 kDa transmembranen Teil besteht. Letzterer wird gp130 genannt und ist für die Signalübertragung verantwort-lich. Die Aktivierung von gp130 führt ei-nerseits (über die Phosphorylierung der Tyrosinphophatase 2) zur Aktivierung von Erk und anderseits zur Bindung und Aktivierung der Transkiptionsfaktoren STAT1 („signal transducer and activator of transcription“) und STAT3. Shouda et al. konnten zeigen, das STAT3 in Gewe-ben von RA-Patienten hoch exprimiert wird und dass eine Hemmung von STAT3 durch Gentransfer des Inhibitors CIS3 die Schwere einer kollageninduzierten Ar-thritis (CIA) deutlich vermindern kann [9]. Dabei scheint STAT3 auch an der Ak-tivierung synovialer Fibroblasten beteili-gt zu sein, da die Hemmung von STAT3 mittels dominant negativer Mutanten das Wachstum der Fibroblasten hemmt und den Zelltod fördert [18].

Die Hemmung entzündlicher Zytokine stellt daher einen wichtigen Ansatz zur Be-handlung der RA dar. Für einige Zytoki-ne, wie TNF-α, sind entsprechende Ansät-ze bereits länger Realität, für andere, wie IL-6, werden sie gegenwärtig verwirklicht. Zukünftige Entwicklungen zielen auf die Entwicklung von spezifischen Inhibitoren für die beteiligten Signalwege.

Rolle von Adhäsionsmolekülen

Neben Zytokinen scheinen Adhäsions-moleküle bei der Aktivierung synovialer Fibroblasten bei RA eine wichtige Rol-le zu spielen. Dabei handelt es sich um Oberflächenproteine, welche die Inter-aktion synovialer Fibroblasten mit der EZM, aber auch den Kontakt unterein-

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Leitthema

ander und mit anderen, benachbarten Zellen vermitteln.

Unter den Adhäsionsmolekülen sind Integrine von besonderer Bedeutung, da sie am Kontakt synovialer Fibroblas-ten mit der EZM des Knorpels maßgeb-lich beteiligt sind. Die Anheftung an den Knorpel stellt dabei eine wichtige Voraus-setzung und damit den initialen Schritt für die Gelenkzerstörung durch die RA-Fi-broblasten dar. Bei den Integrinen handelt es sich um transmembrane, heterodimere Proteine, die aus je einer α- und einer β-Untereinheit bestehen. Mehr als 16 α- und 8 β-Untereinheiten werden zu mindestens 24 Integrinen kombiniert. RA-Fibroblas-ten exprimieren eine Reihe von Integri-nen, unter ihnen v. a. β1-Integrine wie α1-β1-Integrin [19], α3-β1-Integrin [19], α4-β1-Integrin [20], α5-β1-Integrin [19] und α6-β1-Integrin [21]. α1-β1- und α2-β1-Integrine binden Kollagen Typ II, welches das do-minante Kollagen im hyalinen Knorpel darstellt. Andere Mitglieder der β1-Inte-grinfamilie, wie α4-β1- und α5-β1-Integrine vermitteln die Bindung von Zellen an wei-tere Knorpelbestandteile wie Fibronektin und dessen Fragmente.

In mehreren Arbeiten wurde gezeigt, dass die Expression von β1-Integrinen mit der Bindung von RA-Fibroblasten an die EZM korreliert [22] und dass Antikörper gegen β1-Integrine die Bindung an Knor-pel zumindest zum Teil zu hemmen ver-mögen. Dabei ist die Hemmung der Knor-pelbindung durch Anti-β1-Integrin-Anti-körper bei RA-Fibroblasten signifikant stärker als bei normalen Zellen.

Einige Integrine fungieren auch als Fi-bronektinrezeptoren, welche möglicher-weise eine Ursache für die feste Bindung von RA-Fibroblasten an Knorpelstruktu-ren darstellen. In diesem Zusammenhang wird es von Interesse sein, wie der Verlust von Knorpelproteinen im Verlauf der Er-krankung die Adhäsion von RA-Fibro-blasten beeinflusst.

Signalwege der Adhäsionsmoleküle

Integrine sind jedoch nicht nur für die physische Bindung der Fibroblasten an den Knorpel verantwortlich, sondern stellen zentrale Bestandteile aktivierender Signalwege dar. Daher kann die Adhäsi-on von RA-Fibroblasten an den Knorpel

Zusammenfassung · Abstract

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A. Korb · M. Peters · I. Meinecke · T. Pap

Intrazelluläre Signalwege synovialer Fibroblasten bei rheumatoider Arthritis

ZusammenfassungNoch immer ist die Ätiologie der rheumato-iden Arthritis unbekannt. Die chronische Au-toimmunerkrankung manifestiert sich in cha-rakteristischen Gelenkdestruktionen. Unter-suchungen der vergangenen Jahre belegen, dass synovialen Fibroblasten eine zentrale Rolle bei Auslösung und Voranschreiten die-ser Gelenkveränderungen zukommt. Die Sti-mulierung der synovialen Fibroblasten über komplexe, miteinander vernetzte intrazellu-läre Signalwege führt zu einer stabilen Zell-aktivierung, welche auch ohne kontinuier-liche Stimulierung durch Entzündungszellen und ihre Mediatoren aufrechterhalten wird. Die pathologische Anheftung an den Gelenk-

knorpel, die gesteigerte Sekretion matrixzer-störender Enzyme sowie die Veränderungen der Apoptose, dem programmierten Zelltod, stellen die Hauptmerkmale synovialer Fibro-blasten von Patienten mit rheumatoider Ar-thritis dar und resultieren in der progressiven Zerstörung artikulärer Strukturen. Dieser Arti-kel fasst aktuelle Erkenntnisse zur Aktivierung intrazellulärer Signalwege in Fibroblasten zu-sammen und zeigt damit mögliche Angriffs-punkte für neue Therapieansätze.

SchlüsselwörterRheumatoide Arthritis · Fibroblasten · Synovialis · Signalwege

Intracellular signaling pathways of synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis

AbstractRheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoim-mune disease of still unknown etiology that results in characteristic destructive chang-es of the joints. Research of the past years has demonstrated that synovial fibroblasts play a central role in the initiation and perpetuation of these destructive changes. Stimulation of the synovial fibroblasts through complex and interacting intracellular signaling pathways results in a stable activation that is maintain even without continuous stimulation by in-flammatory cells and their mediators. The pathological attachment to articular carti-lage, increased secretion of matrix degrading enzymes and alterations in programmed cell death are main characteristics of synovial fi-broblasts from patients with RA and result in

the progressive destruction of articular struc-tures. The permanent activation of a num-ber of intracellular signaling pathways consti-tutes the underlying responsible mechanism for the activation of synovial fibroblasts in RA. These signaling pathways do not only show a high degree of complexity, but are also inter-connected in multiple ways. This article sum-marizes recent findings on the activation of intracellular signaling pathways in fibroblasts and points to potential targets for novel ther-apeutic strategies.

KeywordsRheumatoid arthritis · Fibroblasts · Synovialis · Signaling pathways

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nicht als passiver Prozess angesehen wer-den. Die Bedeutung der Integrinsignale für das Wachstum zeigt sich in einer Reihe von Zellen. So konnte für RA-Fibroblas-ten gezeigt werden, dass ihre Proliferation nach Stimulation mit dem Wachstums-faktor PDGF („platelet-derived growth factor“) von Ko-Signalen über Integrine abhängig ist [23].

Integrine tragen auch zur Aktivie-rung Ras-abhängiger Signalwege bei, die dann über verschiedene MAP-Kinasen wie ERK, JNK weitergeleitet werden kön-nen. Auf diese Weise modulieren Integri-ne auch die Aktivierung der erwähnten MAP-Kinasen bei Stimulation mit Wachs-tumsfaktoren. Die Aktivierung von β1-In-tegrinen kann zudem zu einer Indukti-on von MMP führen. Dabei sind sowohl fibrilläre Kollagene (über Bindung an α1-β1- bzw. α2-β1-Integrine [24]), als auch an-dere Knorpelbestandteile wie Fibronek-tin (über α5-β1- und möglicherweise α4-β1-Integrine) zur Induktion von MMP in der Lage. Wang et al. konnten nachweisen, dass die Invasivität synovialer Fibroblas-ten durch Antikörper gegen β1-Integrine gehemmt werden kann [25].

Verschiedene Untersuchungen legen in diesem Zusammenhang nahe, dass die konstitutive Aktivierung des Ras-Raf-MAPK-Signalwegs einen wichtigen Bei-trag zur stabilen Aktivierung synovialer Fibroblasten bei RA leistet [26]. Bei Ras handelt es sich um ein kleines GTP-bin-dendes Protein, das neben Integrinen ins-besondere über Wachstumsfaktoren akti-viert wird. Viele Aspekte des Ras-Signal-wegs sind gut untersucht [27]. In Bezug auf seine Funktion in RA-Fibroblasten konnte gezeigt werden, dass eine Hem-mung der Ras-abhängigen Signalübertra-gung mittels dominant negativer Mutan-ten zu einer verminderten Aktivierung verschiedener MAP-Kinasen und in der Folge zu einer Hemmung der Knorpel-zerstörung durch MMP führt [26]. Diese Ergebnisse werden durch tierexperimen-telle Arbeiten gestützt, die nach Gentrans-fer von dominant negativen Ras-Mutan-ten eine deutliche Reduktion der Gelenk-zerstörung fanden [28].

Regulation des programmierten Zelltods

Neben der Anheftung an den Gelenkknor-pel und einer erhöhen Produktion matrix-zerstörender Enzyme sind Veränderungen in der Empfindlichkeit gegenüber dem programmierten Zelltod, der Apoptose, ein wichtiges Charakteristikum synovialer Fibroblasten bei rheumatoider Arthritis. Dazu gehört insbesondere die Unfähigkeit dieser Zellen, die Apoptose zu vollenden bzw. auf Stimuli, die sie auslösen, adäquat zu reagieren [29]. Die Resistenz von RA-Fibroblasten gegen den programmierten Zelltod trägt nicht nur zu einer Verlänge-rung deren Lebensdauer und so zur syn-ovialen Hyperplasie bei. Vielmehr gibt es verschiedene Signalwege, die sowohl die Resistenz gegen Apoptose als auch die ag-gressiv-invasiven Eigenschaften der Zel-len direkt steuern [3]. Die Ursachen für die Veränderungen in der Suszeptibili-tät von RA-Fibroblasten gegenüber dem programmierten Zelltod sind nicht voll-ständig bekannt, doch scheinen eine Rei-he von Mechanismen involviert.

So tragen verschiedene Zytokine dazu bei, dass RA-Fibroblasten vor allem ge-gen rezeptorvermittelte Apoptose unemp-findlich werden. Hier ist vor allem TNF-α von Bedeutung, das zwar in einigen Zel-len Apoptose induzieren kann, in RA- Fibroblasten jedoch über eine Aktivierung des Akt/NFκB-Signalwegs zu einer Hem-mung der rezeptorvermittelten Apopto-se führt [30]. Interessanterweise konnten Drynda et al. zeigen, dass der Gewebein-hibitor von Metalloproteinasen (TIMP-3) in der Lage ist, den anti-apoptotischen Ef-fekt von TNF-α umzukehren, indem eine Überexpression von TIMP-3 mittels Gen-transfer zu einer verstärkten Apoptose von RA-Fibroblasten nach TNF-α-Stimu-lation führt [31]. Die genauen Mechanis-men dafür sind noch nicht vollständig be-kannt.

Auch andere Zytokine wie IL-15 tra-gen offensichtlich dazu bei, dass RA-Fi-broblasten gegen Apoptose geschützt sind [10]. Weiterhin sind in der Synovial-flüssigkeit von Rheumapatienten erhöhte Spiegel an löslichem Fas (sFas) gefunden worden [32]. Dieser fungiert als ein „De-coy-Rezeptor“ und ist in der Lage, FasL zu

binden und so die FasL-induzierte Apop-tose von RA-Fibroblasten zu verhindern.

> RA-Fibroblasten sind gegen Apoptose geschützt

Allerdings zeigen verschiedene Untersu-chungen, dass RA-Fibroblasten als Teil ihrer stabilen Aktivierung selbst verschie-dene zellinterne Moleküle überexprimie-ren, die mit dem Fas-Rezeptorkomplex assoziiert sind und die Auslösung des programmierten Zelltods über Fas hem-men. Das betrifft u. a. den Caspase-8-Ge-genspieler FLIP („FLICE inhibitory prote-in“; [33, 34]). FLIP ist ein direkter Hemmer der Caspase 8, erhöhte FLIP-Spiegel ver-hindern die Assoziation der Caspase 8 mit der Fas-assoziierten Todesdomäne FADD („Fas-associated death domain“) und un-terbrechen damit die zur Apoptose füh-rende Signalkaskade. Zudem gibt es Hin-weise auf Veränderungen in mitochondri-alen, d. h. intrinsischen Signalwegen, die zur Apoptose führen. Insbesondere konn-te gezeigt werden, dass Bcl-2 und Mcl-1, mitochondrienassoziierte anti-apopto-tische Moleküle in RA-Fibroblasten ver-mehrt exprimiert werden und zu den Ver-änderungen im programmierten Zelltod beitragen [10, 35, 36].

Verminderung pro-apoptotischer Faktoren

Jüngste Untersuchungen zeigen, dass nicht nur die erhöhte Expression direkt anti-apoptotischer Moleküle an der Re-sistenz synovialer Fibroblasten gegen den programmierten Zelltod beteiligt ist. Viel-mehr scheint auch die „Verknappung“ von pro-apoptotischen Faktoren wie des Ad-aptormoleküls DAXX („death-associa-ted protein“) an diesem Prozess beteiligt zu sein. Meinecke et al. konnten zeigen, dass diese „Verknappung“ nicht über ei-ne verminderte Produktion erfolgt, son-dern über die posttranslationale Modifi-kation von Zellkernproteinen, die zur An-lage großer Depots an DAXX führen.

Hierbei ist das kleine ubiquitinartige Molekül SUMO-1 („small ubiqutin-like modifier“) von Bedeutung. SUMO-1 ge-hört zu einer Familie von Molekülen, die über einen mehrstufigen enzymatischen Prozess verschiedene Proteine posttrans-

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lational modifizieren können und da-durch die Eigenschaften der betroffenen Proteine und damit die Möglichkeiten ih-rer Interaktion mit anderen Molekülen grundlegend verändern. Dieser, auch SUMOylierung genannte Prozess ist ein fundamentaler Mechanismus, über den die Aktivität von Proteinen verändert werden kann. Prominente Beispiele für Moleküle, deren Aktivität über SUMO-ylierung reguliert wird, sind Tumorsup-pressoren wie p53, der Transkriptionsre-gulator IκBα (Inhibitor von NFκB) und auch Zellkernproteine wie PML (promy-elozytisches Leukämieprotein).

Bereits vor einiger Zeit wurde von Franz et al. gezeigt, dass SUMO-1 in syn-ovialen Fibroblasten von RA-Patienten im Vergleich zu solchen von Patienten mit Osteoarthritis deutlich erhöht ist und dass die erhöhte Expression von SUMO-1 in RA-Fibroblasten mit einer verminder-ten Empfindlichkeit der Zellen gegenüber der Fas-induzierten Apoptose verbunden ist [37]. Interessanterweise wirkt SUMO-1 dabei nicht direkt auf die Fas-vermit-telte Apoptose, sondern vorwiegend über die posttranslationale Modifikation des Zellkernproteins PML [38]. Wird PML SUMOyliert, kommt es zur Bildung von großen Proteinkomplexen im Zellkern, in die auch das pro-apoptotische Molekül DAXX eingelagert wird. Dadurch verliert DAXX die Fähigkeit, als Adaptormole-kül an der Fas-assoziierten Todesdomäne FADD zu wirken. Die erhöhten Spiegel an SUMO-1 in RA-Fibroblasten führen so zu einer vermehrten Bindung von DAXX im Zellkern, wodurch die Empfindlichkeit synovialer Fibroblasten gegen den pro-grammierten Zelltod sinkt.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Veränderung des posttranslationalen SUMOylierungsmusters ein neuer Ansatz sein könnte, die stabile Aktivierung syno-vialer Fibroblasten bei RA zu verändern.

Fazit für die Praxis

Die Stimulierung synovialer Fibroblas-ten spielt eine entscheidende Rolle in der chronischen Autoimmunreaktion bei rheumatoider Arthritis. Über intrazellu-läre Signalwege kommt es zu einer kon-tinuierlichen Aktivierung der Fibroblas-ten, die letztlich zu den progredienten 

Gelenkveränderungen führt. Die ge-naue Charakterisierung dieser Signal-wege könnte zu neuen therapeutischen Möglichkeiten führen. Die spezifische Hemmung inflammatorischer Zytokine wie TNF-α oder Interleukine ist somit ein möglicher therapeutischer Weg bei der rheumatoiden Arthritis, der für TNF-α be-reits mit Erfolg beschritten wird. Inte-grine vermitteln die Anheftung an den Knorpel als initialen Schritt der Gelenk-zerstörung durch die Fibroblasten. Zu-dem stellen Integrine zentrale Bestand-teile aktivierender Signalwege dar. Hier könnten Antikörper gegen Integrine the-rapeutisch wirksam sein und die Invasi-vität synovialer Fibroblasten hemmen. Aktivierte Fibroblasten zeigen eine Re-sistenz gegenüber dem programmier-ten Zelltod, der Apoptose. Auch hier ist TNF-α über eine Hemmung der rezep-torvermittelten Apoptose beteiligt. Er-höhte Spiegel an SUMO-1 führen eben-falls zu einer sinkenden Empfindlichkeit synovialer Fibroblasten gegen den pro-grammierten Zelltod. In der Veränderung der SUMOylierung ist damit ein weiterer neuer therapeutischer Ansatz möglich.

KorrespondenzadresseUniv.-Prof. Dr. T. PapBereich molekulare Medizin des Muskuloskelet-talen Systems, Universitätsklinikum MünsterDomagkstraße 3, 48129 Münsterthomas.pap@uni-muenster.de

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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315Zeitschrift für Rheumatologie 4 · 2007  | 

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August 2007

Bad Bramstedt 24.-25.08.20075. Sommer Akademie Klinische RheumatologieVaskulitis 2007: Rheuma trifft NiereAuskunft: Frau Marie Theres Opitz, Rheumaklinik Bad Bramstedt GmbH, Oskar-Alexander-Str. 26, 24576 Bad Bramstedt, Fon: 04192/90-2191, Fax: 04192/90-2389, opitz@r-on-klinik.de

Amsterdam 28.08.-01.09.2007EACPT 20078th Conference of the European Association for Clinical Pharmacology and TherapeuticsThemen: Rheumatology, drug discovery onco-logy, analgetics, neuropsychopharmacology, pharmacovigilanceAuskunft: Congress & Meeting Services Holland, P.O. Box 18, 5298 ZG Liempde, Niederlande, Fon: +31 (0)411/611-199, Fax: +31 (0)411/633-805, eacpt@congresservice.nl

Berlin 29.08.2007Joint Meeting: Rheumatologie und HautAuskunft: Rheumatologische Fortbildungsakademie, Luisenstr. 41, 10117 Berlin, Fon: 030/2404-8477, Fax: 030/2404-8479, info@rhak.de, www.rheumaakademie.de

September 2007

Berlin 10.-12.09.2007Deutscher ÄrztekongressThemen: Klinische Pharmakotherapie, Rheumatologie, Neurologie, Onkologie uva.Auskunft: MedCongress GmbH, Fon: 0711/720-7120, www.deutscher-aerztekongress.de

Hamburg 19.-22.09.200735. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh)21. Jahrestagung der Assoziation für Orthopädische Rheumatologie (ARO)Themen: Vaskulitiden und Kollagenosen, RA, Seltene Arthropathien, Arthrose, Knorpelrekonstruktion, Experimentelle Rheumatologie, Rheumatologie und PathologieAuskunft: Frau Nina Zähringer, Intercongress GmbH, Karlsruher Str. 3, 79108 Freiburg, Fon: 0761/69699-24, Fax: 0761/69699-11, nina.zaehringer@intercongress.de, www.dgrh-kongress2007.de

Wels 28.09.20073. Oberösterreichischer RheumatagÄrztliche Fortbildung und PublikumstagAuskunft: Ärztezentrale Med.Info, Helferstorferstrasse 4, 1014 Wien, Österreich, Fon: +43 (0)1/ 53116-15, Fax: +43 (0)1/53116-61, azmedinfo@media.co.at

Warsaw 29.09.-02.10.2007ICRS Weltkongress der Knorpelforschung und - ReparaturICRS 2007Auskunft: Herr Stephan Seiler, ICRS, Seestrasse 53, 8702 Zollikon, Schweiz, Fon: +41(0)44/390-1840, sseiler@cartilage.org, www.Cartilage.org

Oktober 2007

Berlin 10.10.2007Joint Meeting: Wenn der Rücken schmerztAuskunft: Rheumatologische Fortbildungsakademie, Luisenstr. 41, 10117 Berlin, Fon: 030/2404-8477, Fax: 030/2404-8479, info@rhak.de, www.rheumaakademie.de

Esslingen 19.-20.10.200744. Kongress der Südwestdeutschen Gesellschaft für Innere MedizinThemen: Onkologie, Hämatologie, Gastroenterologie, Endokrinologie, Rheumatologie, Nephrologie, Kardiologie, Praxisorientierte Seminare, Arzt-Patienten-SeminareAuskunft: MedCongress GmbH, Chemnitzer Straße 21, 70597 Stuttgart, Fon: 0711/720712-0, Fax: 0711/720712-29, www.medicacongress.de

Tübingen 20.10.200712. Jahrestagung des Rheumazentrums WürttembergModerne Therapiekonzepte in der RheumatologieAuskunft: Herr Dr. Ilhan Günaydin, Rheumaambulanz, Med. Klinik und Poliklinik II, Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen, Fon: 07071/298-4095, ilhan.guenaydin@med.uni-tuebingen.de, www.medizin.uni-tuebingen.de

Berlin 24.-27.10.2007Deutscher Kongress für Orthopädie und UnfallchirurgieAuskunft: Frau Carola Schröder, Intercongress GmbH, Wilhelmstr. 7, 65185 Wiesbaden, Fon: 0611/97716-0, Fax: 0611/97716-16, info@intercongress.de, www.intercongress.de, www.orthopaedie-unfallchirurgie.de

Klagenfurt 27.10.20075. Kärntner RheumatagThemen: Rheuma - mehr als eine GelenkserkrankungAuskunft: Ärztezentrale Med.Info, Helferstorferstrasse 4, 1014 Wien, Österreich, Fon: +43 (0)1/53116-33, Fax: +43 (0)1/53116-61, azmedinfo@media.co.at

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