interdyscyplinarny charakter badań równoważności...

Instytut Farmaceutyczny

Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej

produktów leczniczych

Piotr Rudzki

Zakład Farmakologii, Instytut Farmaceutyczny w Warszawie

Kongres Świata Przemysłu FarmaceutycznegoŁódź, 25 VI 2009 r.

25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej...


2/33


Prace badawczo-wdrożeniowe oraz produkcja wybranych substancji aktywnych (API) i leków gotowychWysoko wykwalifikowana kadra Jakość: GMP, GLPPonad 55-letnie doświadczenieWdrożenia, patenty, publikacje naukoweSzczegółowe informacje: www.ifarm.waw.pl



3/33


Oferta badawczo-wdrożeniowa:Badania patentoweSynteza chemicznaTechnologia wytwarzania substancji leczniczychTechnologia postaci leków Analityka substancji farmaceutycznej i formy lekuBadania dostępności i równoważności biologicznejPrzygotowanie i ocena dokumentacji rejestracyjnej



4/33

Plan prezentacji

Podstawowe definicjeDostępność biologicznaRównoważność biologiczna

Interdyscyplinarny charakter badańPodsumowanie



5/33

Badanie równoważności biologicznej

Odzwierciedlenie jakości produktu leczniczego w warunkach in vivo

Podstawowe badanie kliniczne wymagane w procesie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego generycznegoOkreślone zmiany w technologii wytwarzania produktu leczniczego

ang. Bioequivalence, BE



6/33

Produkt leczniczy generyczny

Odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający:taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnychtaką samą postać farmaceutyczną którego biorównoważność została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności

Prawo Farmaceutyczne, Dz.U. 2008 nr 45 poz. 271



7/33

Dostępność biologiczna

Dostępność biologiczna jest wypadkową własności substancji czynnej i postaci farmaceutycznejDostępność biologiczna bezwzględna (i.v.)Dostępność biologiczna względna

Różne drogi podaniaPorównanie produktów leczniczych o tej samej lub zbliżonej postaci farmaceutycznej, np. badanie równoważności biologicznej



8/33

Dostępność biologiczna

Dostępność biologiczna jest charakteryzowana za pomocą szybkości i stopnia wchłaniania substancji leczniczej z postaci leku do krążenia ogólnego



9/33

Równoważność biologiczna

Pierwszorzędowe parametry farmakokinetyczne:

Stężenie maksymalne: Cmax

Pole powierzchni pod krzywą: AUCt

Pole powierzchni pod krzywą ekstrapolowane do nieskończoności: AUC∞

Kryterium akceptacji:90% Przedział ufności dla stosunku T/RW zakresie 80-125%



10/33

Sekwencja równoważności

Równoważność farmaceutycznadostępność farmaceutyczna

Równoważność biologicznabadania farmakokinetycznelub (rzadziej) badania farmakodynamiczne

Równoważność terapeutyczna(substytucja terapeutyczna)



11/33

Interdyscyplinarny charakter badania BE

Farmakodynamika / FarmakokinetykaBadania kliniczneBiochemia Chemia analitycznaMetrologia chemicznaStatystykaZarządzanie jakościąPrawo



12/33

Farmakodynamika

Jak lek wpływa na organizm?

Działanie terapeutyczneDziałania niepożądanePacjent, a zdrowy ochotnikDobór odpowiedniej grupy badanej



13/33

Farmakokinetyka

Jak organizm wpływa na lek?

WchłanianieMetabolizmDystrybucjaWydalanie



14/33

Farmakokinetyka - ADME



15/33

Farmakokinetyczny punkt końcowy

Obiektywny wynik pomiaruo charakterze liczbowymUkład krzyżowyAspekty etyczne (stan wysycenia) Mniejsza zmienność niż zmienność parametrów farmakodynamicznychMniejsza liczba uczestników badaniaMniejszy koszt badania



16/33

Badania kliniczne

Wykonywane zgodnie z zasadami GCPZdrowi ochotnicyKryteria włączenia i wykluczeniaProcedury postępowaniaStandaryzacja badania



17/33

Biochemia

Wpływ metabolizmu na plan badania:

Wybór substancji badanej (analitu)Lek Metabolit

Rozkład analitów ex vivoWarunki przechowywaniaInhibicja enzymów



18/33

Chemia analityczna

Złożona matryca biologicznaKrew, osocze, surowica, moczProdukty odżywcze i produkty przemiany materii

Niskie stężeniaμg/ml, ng/ml, pg/ml

Szeroki zakres stężeń3 rzędy wielkości

Duża liczba próbekNawet 2 000 próbek w badaniu



19/33

Zakres stężeń

μg/ml = 10-6 g/ml = 0,000001 g/mlKropla wody w 50 litrach

ng/ml = 10-9 g/ml = 0,000000001 g/mlKropla wody w 250 beczkach o pojemności 200 litrów każda

pg/ml = 10-12 g/ml = 0,000000000001 g/mlKropla wody w 20 basenach olimpijskich

http://en.wikipedia.org/wiki/Parts-per_notation



20/33

Przygotowanie próbki do analizy

Wytrącanie białek (PP)Ekstrakcja ciecz-ciecz (LLE)Ekstrakcja do fazy stałej (SPE)Kombinacje powyższych technik



21/33

Rozdział od związków endogennych

Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC)Elektroforeza kapilarna (EC)Chromatografia gazowa (GC)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14min

100e3

200e3

300e3

400e3

500e3

Int.GMCJB-10JB-9



22/33

Detekcja w HPLC

UV-VisFluorymetrycznaElektrochemicznaSpektrometria mas (LC/MS)

200 225 250 275 300 325 350 375 m/z0.0e6

1.0e6

Int .308

346330262 371210 313255228 387354282 295



23/33

Zalety LC/MS

Oznaczanie ramiprylu:1985: metoda radioimmunologiczna

Granica oznaczalności: 0,5 ng/ml

2000: ekstrakcja ciecz-ciecz, spektrofluorymetrGranica oznaczalności: 20,0 ng/ml

2001: ekstrakcja ciecz-ciecz, voltamperometriaGranica oznaczalności: 160,0 ng/ml

2006: ekstrakcja do fazy stałej + derywatyzacja, GC-MS

Granica oznaczalności: 0,4 ng/ml

2006: wytrącanie białek, LC/MS/MSGranica oznaczalności: 0,1 ng/ml



24/33

Metrologia chemiczna

Walidacja metod bioanalitycznych

Spójność pomiarowa

Niepewność pomiaru



25/33

Statystyka

Plan badaniaLiczba ochotników

Walidacja metod bioanalitycznych

Analiza statystyczna parametrów farmakokinetycznych

Testy parametryczneTesty nieparametryczne

-15%

0%

15%

0 2,5 5 7,5 10

Stężenie GMC [μg/mL]



26/33

Zarządzanie jakością

GMP – Dobra Praktyka WytwarzaniaWytworzenie serii do badań klinicznych

GCP – Dobra Praktyka KlinicznaCzęść kliniczna

GLP – Dobra Praktyka LaboratoryjnaCzęść bioanalityczna



27/33

Prawo

Prawo farmaceutyczne (GMP, GCP, GLP)ICH, EMEA, FDA

EMEA: Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, 2001, CPMP/EWP/QWP/1401/98EMEA: Draft guideline on the investigation of bioequivalence, 2008, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1EMEA: Need for a (CHMP) guideline on the validation of bioanalytical methods, 2008, CHMP/EWP/531305/08FDA: Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation, 2001



28/33

Podsumowanie

Projekt badaniaNiepełne i niepewne dane literaturowe

Forma lekuBrak korelacji in vitro / in vivoOcena formy leku o bardzo szybkim uwalnianiu

Część klinicznaDobór uczestników i warunków badania

Część analitycznaNiepewność pomiaru

Porównawczy charakter badania



29/33

Podsumowanie

Sukces badania równoważności biologicznej wymaga:

Wiedzy z zakresu wielu dyscyplin naukiPracy zespołowejWielopoziomowej komunikacji



30/33

Klucz do sukcesu: Komunikacja



31/33

Laboratorium Biodostępności Leków

Badania farmakokinetyczne, badania równoważności i dostępności biologicznej

Jakość (GLP od 2003 r.)DoświadczenieNowoczesna aparatura

Współpraca z ośrodkami klinicznymi (GCP)



32/33

Laboratorium Biodostępności Leków

Projekt badania Opracowanie lub adaptacja metody bioanalitycznejWalidacja metody Wykonanie oznaczeń w materiale biologicznym Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznychStatystyczna analiza wynikówDokumentacji badania w formacie CTD



33/33

VII MKNOL

Miejsce spotkania i dyskusji przedstawicieli przemysłu oraz środowiska naukowegoAtrakcyjna lokalizacja: Zakopane Szczegółowe informacje: www.ifarm.waw.pl

interdyscyplinarny charakter badań równoważności...

Documents