INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE

NAJDRASTINIJI PRIMERI DIREKTNIH INTERAKCIJA : hipertenzivna kriza kad se uzimaju inhibitori MAO i hrana koja sadri tiramin (sir, jogurt, kvasac, pivo, vino, banane) uzbu enost i crvenilo kada se uzimaju alkohol i sulfonamidi povean sedativni efekat sedativa i hipnotika kada se uzimaju sa alkoholom iz nitrita hrane i amino grupa iz lekova mogu da nastanu kancerogeni nitrozamini kofein pojaava stimulativno dejstvo analeptika, a smanjuje sedativni efekat trankilizera.

Ispitivanja interakcija lekova i hrane problemi: Eksperimenti se izvode na zdravim dobrovoljcima posle nutricione pripreme od oko tri nedelje. Svi agresivni lekovi na ovaj nain ne mogu da budu ispitani U mnogim zemljama zabranjeni su eksperimenti na bolesnim dobrovoljcima - nemamo pravog uvida u promene u metabolikom ponaanju usled bolesti.

u interpretaciji rezultata treba biti obazriv

Osnovni nivoi interakcija leka i hrane:1. digestivni trakt - hemijska i fizika interakcija 2. presistemski metabolizam - uticaj na metabolizam u jetri 3. sistemska cirkulacija - kompeticija za nosae 4. renalna eliminacija - kompeticija za tubularnu reapsorpciju

INTERAKCIJE NA NIVOU DIGESTIVNOG TRAKTA A. usta i drelo - interakcije nemaju znaaja B. eludac - priroda hrane, koliina vode, temperatura,osmotski pritisak i pH obroka uticaj na rastvorljivost lekova i stepen gastrinog punjenja Gazirana pia i kiseli sokovi mogu da dovedu do rastvaranja leka u elucu smanjena BI. Due zadravanje penicilina u elucu poveava mogunost otvaranja beta-laktamskog prstena i gubitak dejstva. Neki lekovi (npr. fenitoin) mogu da uspore gastrino punjenje, a time i prolaz hrane.

C. Creva a) uticaj na sekreciju uiMasna hrana i neki lekovi mogu da utiu na sekreciju ui. Zahvaljujui svom povrinski aktivnom potencijalu une soli poveavaju rastvorljivost liposolubilnih lekova. BI liposolubilnih lekova se poveava kada se uzimaju sa masnim obrokom. Apsorpcija grizeofulvina je 70-120% vea kada se uzima sa masnim obrokom. Neki lekovi (karbamazepam) poveavaju sekreciju ui

b) fizike i hemijske interakcije: gra enje nerastvornih soli i kompleksa, precipitacija, neutralizacija, osmotski efekat...: proteini, Fe, Mg i Ca iz mleka i mlenih proizvoda kompleksiraju tetracikline i hinolone. tanini (aj, kafa) vezuju gvo e iz nekih lekova, neutralizuju alkaloide i precipitiraju fenotiazine, amitriptilin i imipramin. pektini i alginati kompleksiraju se sa gvo em, kobaltom, manganom i cinkom iz nekih lekova. mucin gradi helate sa streptomicinom, antiholinegricima i antihipertenzivima. vlakna vezuju peniciline i tricikline antidepresive (npr. amitriptilin) i smanjuju njihovu apsorpciju. polioli zbog osmotskog efekta imaju laksativno dejstvo.

Uticaj hrane kao obroka na apsorpciju nekih lekovaSmanjena apsorpcija Veina: Eritromicina Penicilina Tetraciklina Rifampicin Antipirin Aspirin Fenacetin Izonijazid Levedopa Propantelin Solatol Teofilin Astemizol Fenobarbital Divalporeks Produena apsorpcija Neki: Cefalosporini Eritromicini Mnogi: Sulfonamidi Furosemid Acetaminofen Alkofenak Cimetidin Digoksin Indoprofen Valproinska kiselina Valproat Na Pirosikam Poveana apsorpcija Neki: Eritromicini Grizeofulvin Nitrofurantoin Diazepam Dikumarol Hidralazin Hidrohlortiazid Litijum Propranolol Metoprolol Fenitoin Riboflavin Spironolakton Karbamazepin Lorazepam

Uticaj lekova na digestivnu apsorpcijuLek Holestiramin Holestipol Bigvanidini Kolhicin Neomicin PAS Efekti na apsorpciju ugljenih hidrata inhibiraju apsorpciju glukoze smanjuje aktivnost disaharidaza Efekti na apsorpciju masti prekida izluivanje unih kiselina smanjuje aps. holesterola smanjuju apsorpciju masti smanjuje apsorpciju masti smanjuje apsorpciju masti Efekti na apsorpciju vitamina i dr. . inhibiraju apsorpciju B12 i folne kiseline smanjuje apsorpciju B12, Na+, K+ -

Penicilin G i V poveava aps. glukoze Akarboza inhibira glukozidazu, sukrazu, maltazu Tetraciklini

smanjuje aps. triglicerida

inhibira apsorpciju Na+ i vode smanjuju aps. Ca, Fe, Zn, Mg i vit.K i C

Antibiotici unitavaju crevnu floru to dovodi do: dijareje i smanjene apsorpcije. deficita vitamina K - moe da rezultira hemoragijom uzimanje probiotika prevenira antibioticima izazvanu dijareju

c) uticaj na intradigestivni metabolizam Hipertenzivna kriza kada se uzimaju inhibitori MAO i hrana koja sadri tiramin. Tiramin je monoamino jedinjenje koje u namirnicama nastaje dekarboksilacijom aminokiseline tirozina tokom fermentacije ili truljenja.

Enzim monoamino-oksidaza katalizuje oksidativnu deaminaciju monoamina: R-CH2-NH2 + O2 + H2O R-CHO + NH3 + H2O2 MAO-A - CNS, GIT, jetra MAO-B - CNS Zbog inhibicije ovog enzima inhibitorima MAO, ne dolazi do deaminacije tiramina u crevima, on se apsorbuje i ispoljava indirektno simpatomimetiko dejstvo tako to zamenjuje monoamine iz nervnih zavretaka vazokonstrikcija, ubrzavanje rada srca, glavobolja i poveanje krvnog pritiska

Postoji mogunost da tiramin deluje i direktno kao neurotransmiter na ta ukazuje otkrie G-protein receptora sa visokim afinitetom za tiramin (TA1) 6-10 mg tiramina - blaga reakcija 10-25 mg tiramina - jaka reakcija. u prvih 10 godina od uvo enja IMAO u terapiju, preko 100 ljudi umrlo je od posledica hipertenzivne krize. Preko 200 namirnica sadre tiramin u manjoj ili veoj koliini.

namirnice koje treba izbegavati sir banane alkoholna pia: pivo, vino, viski soja i proizvodi konzervisana, dimljena ili usoljena riba i kavijar neki plodovi mora salame i kobasice en-en ekstrakti proteina i proteinski suplementi meso i jetra koji nisu svei supe kvasac

namirnice koje treba koristiti paljivo mleni proizvodi avokado spana soja sos jezgrasto voe maline kofein okolada

namirnice za koje nema dovoljno podataka cvekla Koka-kola kafa krastavci kuvano jaje suve smokve slatki kukuruz peurke dresing za salatu suvo gro e ananas puevi sok od paradajza meso divljai

Novije generacije IMAO: reverzibilni inhibitori MAO (moklobemid i brofaromin) selektivni inhibitori MAO-B (rasagilin i selegilin). Emsam - flaster za transdermalnu upotrebu sa selegilinom - izbegavanje interakcije sa tiraminom u digestivnom traktu.

UTICAJ HRANE, NAINA ISHRANE I LEKOVA NA PRESISTEMSKI METABOLIZAM U jetri veina lekova se transformie u metabolite reakcijama oksidacije, redukcije i konjugacije. Bioiskoristljivost lekova se uglavnom poveava kada se unose sa hranom, jer hrana poveava priticanje krvi u jetru, pa se lekovi i njhovi metaboliti krae zadravaju U stanju gladi ne menja se bitno metabolizam lekova Poluivoti nekih lekova (antipirin, teofilin) su vei kada su osobe na visoko ugljenohidratnoj - niskoproteinskoj dijeti (npr. vegetarijanci). Kod ovih osoba potrebne su manje srednje dnevne doze lekova koji se metaboliu hepatinom oksidacijom

Aktivnost enzimskih sistema jetre zavisi od genetskog potencijala, pola, starosti, fiziolokog stanja organizma, naina ishrane, da li se lek uzima sa hranom ili na prazan stomak. induktor CYP450: Rifampicin inhibitori CYP450: Klaritromicin i Eritromicini Suplementacija vitaminima B grupe pojaava efekat triciklinih antidepresiva i fluoksetina.

ETANOL utie na farmakoloki efekat mnogih lekova Akutno unoenje uglavnom inhibira biotransformaciju lekova koji se metaboliu u jetri sistemom monooksigenaza. Naroito su nepovoljne kombinacije alkohola i sledeih lekova: barbiturata, tegretola, hloralhidrata, disulfirama, insulina, meprobamata, metotreksata, morfina i narkotinih analgetika, antibiotika, sulfonamida, miorelaksanasa, nitrata i nitrita, sedativa i hipnotika, triciklinih antidepresiva i dr.

Letalna doza za barbiturate je skoro 50% manja u prisustvu etanola. Kod hroninog unoenja zbog indukcije mikrozomalnih enzima jetre poveava se metabolizam pentobarbitala, meprobamata, aminopirina, tolbutamida, doksiciklina, varfarina i teofilina, ali su prisutne velike interindividualne razlike. oteenje jetre moe da rezultira smanjenjem metabolizma nekih lekova due se zadravaju i mogu dodatno da otete jetru (tetraciklini, neki penicilini ).

Disulfiramska reakcija Disulfiram i neki antibiotici (cefalosporini, metronidazol, hloramfenikol, sulfonamidi), u kombinaciji sa alkoholom dovode do ispoljavanja toksinih efekata. Simptomi:napadi toplote, glavobolja, znojenje, povraanje i tahikardija Antibiotici iste grupe nemaju svi podjednaku sklonost ka izazivanju ove reakcije npr. neki cefalosporini (cefaleksin, cefoksitin, cefpirom) ne izazivaju disulfiramsku reakciju. Preporuka: u toku antibiotske terapije kao i tri do sedam dana posle terapije ne konzumirati alkoholna pia

AGENSI IZ SPOLJANJE SREDINE Agensi iz spoljanje sredine koji se unose hranom, vodom ili vazduhom mogu sa stimuliu ili inhibiraju metabolizam lekova. Stimulatori metabolizma lekova: halogenovani ugljovodonini pesticidi, policiklini aromatini ugljovodonici, herbicidi, neki aditivi hrane i dr. Inhibitori metabolizma lekova: organofosforni insekticidi, neki teki metali, ugljen monoksid i alifatina hlorna jedinjenja.

PAU (duvanski dim i dimljena hrana) su dobro poznati induktori CYP 450 enzima. Poluivot diazepama i oksazepama je krai kod puaa nego kod nepuaa Indoli (brokoli, kupus, karfiol) indukuju hepatine enzime i ubrzavaju metabolizam nekih lekova npr. oksazepama. bioflavonoidi i furanokumarini iz soka grejpfruta inhibiraju enzim CYP 3A4 smanjenje metabolizma nekih lekova npr. diazepama i karbamazepina.

Uticaj lekova na metabolizam vitamina Barbiturati i fenitoin poveavaju metabolizam folne kiseline i vitamina D i K. Poveanje metabolizma vitamina D kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji ovim lekovima dovodi do osteomalacije. Hlorpromazin i triciklini antidepresivi spreavaju konverziju vitamina B2 u koenzim FMN. Izonijazid spreava konverziju piridoksina u svoj aktivni oblik to moe da dovede do deficitarnosti vitamina B6 i neuropatije.

3. INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE NA NIVOU SISTEMSKE CIRKULACIJE Jedino mali, u vodi rastvorni molekuli, kao to su glukoza, uabain, nikotinska kiselina, izonijazid i sl. cirkuliu slobodno, dok svi drugi formiraju reverzibilne komplekse sa proteinima koji omoguavaju njihov transport. Najznaajniji nosai su plazma albumini, a i lipoproteini imaju mnogo manju ulogu.

Kompeticija za nosae (plazma proteini) Plazma proteini su akceptori lekova koji preko prolaznog efekta skladitenja obezbe uju farmakoloko dejstvo leka njegovim otputanjem u tkivima. Lek-protein kompleks je neaktivan i farmakokinetiki gledano vezivanje leka za protein rezultira smanjenim volumenom distribucije i produenim poluivotom leka Na lek-protein vezivanje hrana moe da utie preko dva mehanizma:

1. Preko plazma-protein koncentracije 2. Preko plazma-masne kiseline koncentracije

Uticaj proteinskih koncentracija Pri nedovoljnom unoenju proteina znatno je smanjen nivo plazma-albumina deficitarnost u mestima za vezivanje leka. vea koncentracija leka je u aktivnom (nevezanom) obliku njegov farmakoloki efekat je pojaan, ali je eliminacija ubrzana. U nerazvijenim zemljama gde deo stanovnitva gladuje o tome treba voditi rauna pri doziranju lekova.

Uticaj koncentracija slobodnih masnih kiselina SMK se tako e vezuju za plazma-albumine kompeticija sa lekovima. Mastan obrok nakon 12 sati vie nego duplo poveava koncentraciju SMK u krvi gladovanje od 40 sati tako e poveava nivo SMK, jer se one oslobadaju iz depoa (masno tkivo). Ukoliko je terapeutska doza leka vrlo bliska toksinoj, (npr. fenitoin, hloramfenikol), male varijacije u procentu vezivanja za protein mogu da izazovu posledice.

4. INTERAKCIJE NA NIVOU RENALNE EKSKRECIJEKompeticija za tubularnu reapsorpciju u bubrezima: Visok unos natrijuma poveava izluivanja litijuma Kofein poveava izluivanje litijuma Vitamin C poveava eliminaciju tetraciklina i triciklinih antidepresiva. Amikacin poveava renalnu eliminaciju K, Ca i Mg. Neki penicilini (Ampicilin) poveavaju izluivanje K. Hinolonski antibiotici smanjuju eliminaciju kofeina i teofilina Diuretici poveavaju ekskreciju Na+, K+, Cl-, Mg2+ i Ca2+.

Triciklini antidepresivi, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, hlorpromazin i karbamazepin dovode do hiponatrijemije kao posledice sindroma nepravilne sekrecije antidiuretinog hormona (SIADH).

UTICAJ HRANE NA BIOISKORISTLJIVOST LEKA Bioiskoristljivost leka oznaava koliko je od unete doze dolo u sistemsku cirkulaciju i odatle moe da se raspodeli i da deluje u tkivima. Efekat hrane na BI lekova esto nije baziran na farmakolokoj slinosti dejstva lekova, ve na njihovim fizikohemijskim svojstvima. Hrana moe da ima razliite efekte na isti lek dat u razliitim formulacijama.

Uticaj hrane (doruak od 1840 kJ) na bioiskoristljivost lekaLek Dikumarol Hidrohlortiazid Metoksipsoralen Nitrofurantoin Fenitoin Hidralazin Labetalol Metoprolol Propranolol Ampicilin Atenolol Izonijazid Penicilin V Rifampicin Tetraciklini Acetilsalicilna kiselina Metronidazol Nitrazepam Oksazepam Propiltiouracil Salicilati Varfarin Efekat hrane Poveana bioiskoristljivost Poveana bioiskoristljivost Smanjena bioiskoristljivost Verovatan uzrok Poveana apsorpcija

Smanjen presistemski metabolizam Smanjena apsorpcija

Bez promena

Uticaj hrane na BI leka je kliniki znaajan samo ukoliko promena u BI promeni stabilan nivo leka izvan terapeutskog intervala, a to se deava u sluajevima: 1. kada je uticaj hrane vrlo jak - npr. uticaj bioaktivnih komponenti iz soka grejpfruta na inhibiciju metabolizma diazepama i karbamazepina, ili kompleksiranje tetraciklina i hinolona sa proteinima i kalcijumom iz mleka 2. kada je terapeutski efekat leka vrlo uzan npr. kod fenitoina, dikumarola ili hloramfenikola.

EFEKTI LEKOVA NA UNOS HRANE I NUTRICIONI STATUS

Triciklini antidepresivi (amitriptilin) dovode do suenja usta i kiselog ili metalnog ukusa. Neki antidepresivi (npr. fluoksetin) mogu da prouzrokuju anoreksiju i gubitak teine. Veina antipsihotinih lekova (npr. tioridazol) i triciklini antidepresivi pojaavaju apetit i mogu da dovedu do gojaznosti. Antipsihotici, antidepresivi i antihistaminici usporavaju peristaltiku creva i dovode do konstipacije. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (acetilsalicilna kiselina, ibuprofen i naprosin) iritiraju mukozu eluca i mogu da dovedu do munine, refluksa, povraanja i ulceracije.

Hormonski preparati (estrogeni, gestageni) dovode do oseaja munine i poveanja telesne teine. Antihipertenziv kaptopril dovodi do poremeaja percepcije ukusa. Antibiotik klaritromicin se sekretuje u salivu dajui joj gorak ukus. Klindamicin i linkomicin izazivaju muninu, povraanje i neprijatan metalni ukus u ustima. Aminoglikozidni antibiotici (streptomicin, gentamicin, amikacin) i eritromicini izazivaju muninu, povraanje, glavobolja. Hinolonski antibiotici (ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin) prouzrokuju muninu, povraanje, dijareju i abdominalne bolove. Antibiotici unitavaju crevnu floru i mogu da dovedu do nastanka kandidijaze Osobe preosetljive na pojedine sastojke hrane mogu da ih unose lekovima

LEKOVI U MLEKU Filter za lekove koji su doli u sistemsku cirkulaciju predstavlja niz strukturnih barijera: kapilarni zid, intersticijelna tenost, bazalna lamina i plazma membrana. Koncentracija koju lek dostie u mleku zavisi od: doze leka procenta leka vezanog u plazmi pH Mt rastvorljivosti u mastima t1/2

Preporuke za dojilje:1) Sve lekove koji nisu neophodni treba izbegavati. 2) Ako je uzimanje leka neophodno doze treba stogo kontrolisati i pratiti pojavu moguih simptoma na detetu. 3) Da se smanji izloenost deteta leku, lekove treba uzimati posle dojenja, a interval izmedu dojenja produiti. 4) Ukoliko beba treba da se hrani ubrzo po uzimanju potencijalno tetnog leka od strane majke preporuuje se hranjenje iz boice.