INSULINOMA EN UNA HEMBRA ADULTADE PASTOR ALEMÁN.

A. Andaluz, R. Ruíz de Gopegui, Y. Espada,F. García

RESUMEN.

Se describe un caso de hipoglucemia persistente enuna hembra adulta de Pastor alemán. La historiaclínica, exploración directa, bioquímica sérica,ecografía e histopatología permiten establecer undiagnóstico de insulinoma. Se procede a la resoluciónquirúrgica de la neoplasia sin complicacionespostquirúrgicas y con una evolución favorable durantelos primeros seis meses aunque el pronóstico esreservado.

Palabras clave:. Hipoglucemia. Insulinoma. Perro.

INTRODUCCIÓN.

Los insulinomas son tumores funcionales de lascélulas ~ del páncreas endocrino. Estos se carac-terizan por una producción excesiva de insulina.Suelen aparecer en perros adultos de 4 a 15 añosde edad. No obstante, la máxima incidenciacorresponde a edades comprendidas entre los 9 y10 anos-- 3. Así mismo se ha descrito una predis-posición racial en el Pastor alemán, GoldenRetriever, Setter Irlandés, Fax Terrier y Boxer-'.No hay diferencias de incidencia entre machos yhembras/- 3, 8.

Los insulinomas caninos son tumores malignosy suelen metastatizar a hígado, bazo y nódulos lin-fáticos reqionalesè 3. Las metástasis pulmonaresno son frecuentes, de modo que las radiografíasde tórax no están indicadas para el diagnóstico nipara poder establecer un pronóstico fiable>.En el diagnóstico de estas neoplasias, el signolaboratorial más indicativo es la detección delestado de hipoglucemia de ayuno persistente/: 3.

Esta hipoglucemia, definida como una concentra-ción sérica de glucosa inferior a 60 mg/dl", se,debe a la hiperinsulinemia, derivada de la produc-

Departamento de Patología y ProducciónAnimales.Facultad de Veterinaria.UniversitatAutónoma de Barcelona.08193 Bellaterra.Telf.: 93 581 10 90email: rafael.ruiz@uab.es

ABSTRACT.

A clinical case of persistent hypoglycemia wasdescribed in an adult intact female German Shepherddogo Diagnosis of insulinoma was based on clinicalhistory, physical exam, ultrasonography, serumbiochemistry and histopathology. Surgical therapywas performed without postsurgical complications.Evolution six months after surgery was alsoappropriate. However, prognosis is guarded.

Rey words: Hypoglycemia. Insulinoma. Dog.

Clan excesiva por las células ~ neoplásicas. Lahipoglucemia es la responsable, en gran medida,de la sintomatología que manifiestan los perroscon insulinoma, debido a la dependencia que tie-nen algunos tejidos de ella. Los principales sínto-mas son neurológicos y en segundo lugar tambiénpodemos observar síntomas renales, hepáticos ycardíacos1, 2, 3.

No obstante debemos tener en cuenta que elinsulinoma no es la única causa de hipoglucemias.En perros de edad adulta la hipoglucemia puedeestar producida por distintos procesos entre losque destacan: (Tabla I)- Errores laboratóriales (hipoglucemia espúrea).- Insulinoma.- Hipoglucemia paraneoplásica (neoplasia extra-pancreática en la que se estarían produciendootros factores hipoglucemiantes como el factor decrecimiento afín a la insulina [IGF] I y lI).- Insuficiencia hepática.- Hipoadrenocorticismo.- Procesos intestinales o pancreáticos que cur-sen con malabsorción.De todas estas causas, el insulinoma y la hipo-glucemia paraneoplásica son las más frecuentes,

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Insulinoma en una hembra adulta de Pastor alemán. A. Andaluz et al. Clínica Veterinaria de Pequeños Animales (Avepa) Vol. 20, n? 1, 2000.

Tabla I. Diagnóstico diferencial de hipoglucemia.

Cachorros:• Hipoglucemia neonatal• Hipoglucemia juvenil transitoria• Anomalias portosistémicas• Enfermedades del almacenamiento de glucógeno

Adultos:• Hipoglucemia del perro de caza (de esfuerzo)• Insulinoma• Hipoglucemia paraneoplásica• Insuficiencia hepática• Caquexia

Todos:• Septicemia• Hipoadrenocorticismo• Enanismo hipoíisano• Hipoglucemia espúrea• Medicamentos:

InsulinaEtilenglicolEtanolSalicilatosSulfonilureas

Tabla Il. Resultados del hemograma.

Muestra ReferenciaEritrocitos 6,6 x 106/1.11 5,5-8,5 106/1.11Hemoglobina 13,7 g/di 12-18 g/dIValor hematocrito 40% 37-55 %VCM 60,6 fl 60-77 nCCMH 34,2 g/di 32-36 g/diHCM 19,3 pg 19,5-24,5 pgLeucocitos 9.900/1.11 6.000-17.000/1.11Linfocitos 891/111 720-5.100/111Monocitos 792/111 180-1. 700/111Cayados 297/111 < 510/111Segmentados 6.831/111 3.600-13.090/111Eosinófilos 1.089/111 120-1.700/111Basófilos - < 170/111Plaquetas 220.000/111 200.000-500.000/111

una vez descartado el error laboratorial. Parapoder distinguir entre estos dos procesos, esnecesario determinar si la hipoglucemia está pro-ducida por una hiperinsulinemia o bien por unaproducción excesiva de IGF I o IGF n. Esta dife-renciación se puede realizar mediante la determi-nación de insulina sérica calculando la proporcióninsulina:glucosa corregida. En condiciones nor-males el valor de esta proporción debe ser inferiora 30 microunidades de insulina por mg de gluco-sa2, 3. Cuando este valor es superior indica que lacantidad de insulina en relación a la cantidad deglucosa sérica es más alta de lo normal; se estáproduciendo más insulina de la que el organismonecesita y el páncreas no está respondiendo a laretroalimentación negativa que en condicionesnormales se produce al disminuir la glucosa séri-ca. Estos hechos sugieren la existencia de un insu-linoma.

Tabla III. Resultados de la bioquímica sérica.

Muestra ReferenciaGlucosa 45 mg/di 60-115 mg/diColesterol 186 mg/di 140-290 mg/diProteínas totales 7,6 g/di 6,5-8 g/dICalcio 11 mg/di 8,9-13,3 mg/diFósforo 2,4 mg/dI 2,5-5 mg/diFosfatasa alcalina 54 U/I 35-150 U/ICK 165 U/I 30-200 U/ISodio 151 mEq/l 141-160 mEq/lPotasio 4,2 mEq/l 4-5,4 mEq/1Cloruro 96 mEq/l 96-122 mEq/l

Por el contrario, si el valor de la proporción estádentro de la normalidad se puede realizar unadeterminación de IGF I para confirmar o descar-tar la presencia de una neoplasia extrapancreáti-ca. Por el momento sólo es posible determinar elvalor de IGF-I y no de IGF-n.Finalmente, para confirmar el- diagnóstico ysiempre que sea posible es aconsejable realizar elestudio histopatológico de la masa".

CASO CLÍNICO.El paciente del caso clínico que nos ocupa, esuna perra de raza Pastor alemán de 9 años deedad con una historia clínica anterior de leishma-niosis desde los cuatro años de edad. En elmomento de su visita al Hospital Clínico Veteri-nario de la UAB había sido tratada con N-metil-glucosamina y se le seguía administrando alopuri-noI. Los propietarios advierten que desde hace unaño la perra ha adelgazado considerablemente,aunque su apetito parece haberse incrementado.En el examen físico se observa una pérdida depeso de un 20%, depresión, debilidad y ataxia. Serealiza un hemograma y una bioquímica sérica. Elúnico valor alterado es la concentración de gluco-sa que resultó ser inferior al rango de normalidad.(Tablas n y III)Para la confirmación de esta posible hipogluce-mia se decide hospitalizar a la perra y se realizancinco determinaciones de glucosa seriadas cada 2horas. En todas las determinaciones realizadas elnivel de glucosa sérica se mantiene entre 38 y 45mg/di (muy por debajo de los 60 mg/di) por loque pudimos confirmar la hipoglucemia de ayunopersistente.Con los resultados obtenidos se estableció undiagnóstico diferencial de insulinoma o hipogluce-mia paraneoplásica (ocasionada por una neopla-

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Fig. 1. Ecografía de la masa en corte transversal. Masa redondeada (2,3 x 2,2cm) hipoecogénica en la rama izquierda del páncreas.

Fig. 3. Aspecto macroscópico de la porción del páncreas afectado por la neo-plasia una vez se ha extraído quirúrgicamente.

sia extrapancreática). Para diferenciar entre estosdos procesos y poder llegar a un diagnóstico defi-nitivo se optó por la realización de una ecografíaabdominal, determinación de la proporción I:Gcorregida y por la realización de una laparotomíaexploratoria para poder de esta forma localizar,extirpar y realizar el estudio histopatológico de lamasa.En la ecografía abdominal no se observaron alte-raciones ecográficas en bazo, riñones ni hígado.Se observó el tracto gastrointestinal con gas y unamasa hipoecogénica con un tamaño en corte lon-gitudinal de 4,1 x 2,2 cm y de 2,3 x 2,2 en cortetransversal en la rama izquierda del páncreas,compatible con una neoplasia pancreática. (Fig. 1)La proporción I:G corregida dio un valor de158,75, compatible con un diagnóstico de insuli-noma.En la laparotomía exploratoria, para mantenerla normoglucemia, se instauró una fluidoterapiacon dextrosa al 5% y glucosalino isotónico reali-zando controles de glucemia cada 30-60 minutos.Una vez estabilizada la perra fue anestesiadasiguiendo un protocolo habitual consistente en la

Fig. 2. Localización de la masa neoplásica en el páncreas.

Fig. 4. Citologia realizada mediante impronta de la masa neoplásica. Diff-QuiklOOOx.

premedicación con diacepam y buprenorfina,inducción con tiopental y halotano para el man-tenimiento.La laparotomía exploratoria se realizó de formaconvencional. Se localizó el nódulo en la ramaizquierda del páncreas, tal y como se había deter-minado en la ecografía (Fig. 2). No se detectaronotros nódulos ni en el páncreas ni en el resto deórganos abdominales. Así mismo los gangliosregionales presentaban un aspecto normal. Laexéresis del nódulo se realizó mediante una pan-createctomía parcial (Fig. 3).Durante el postoperatorio se mantuvo a la perraen ayuno completo (NPO) durante 72 horas paraprevenir una pancreatits postquirúrgica. Duranteeste tiempo se instauró una fluidoterapia y anti-bioterapia vía sistémica y se realizaron controlesde la glucemia para comprobar que evolucionabacorrectamente. La paciente fue dada de alta al ter-cer día de la cirugía presentando una evoluciónfavorable. La fluidoterapia y la medicación IV sesustituyó por medicación oral (amoxicilina y cime-tidina) y una dieta rica en fibra (w/d).La citología de la impronta y el estudio histopa-

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tológico de la masa confirmaron la presencia deinsulinoma. (Fig. 4)A los diez días de la cirugía se retiraron los pun-tos de la sutura cutánea. En este momento, elpropietario informó de la evolución favorable desu perra.En la última revisión realizada, un mes despuésde la cirugía, la perra había continuado mejoran-do. El control de la glucemia evaluado mediante ladeterminación de la fructosamina aportó un valordentro del rango de la normalidad (201 mrnol/l).

DISCUSIÓN.La hipoglucemia de ayuno persistente, acompa-ñado de hiperinsulinemia, con una proporciónelevada de insulina:glucosa sugieren la presenciade insulinoma.Para evaluar la presencia y extensión de tumorde células p del páncreas se han utilizado diversosmedios de diagnóstico por imagen. Si bien laradiología torácica y abdominal no es útil paraeste fin, sí lo es para descartar otras causas dehiperinsulinismo. La ecografía facilita la detecciónde tumor pancreático, pero tiene poca sensibili-dad para detectar lesiones muy pequeñas o infil-trativas difusas. La presencia de gas abundante,perros de tórax profundo y el jadeo, dificultantodavía más la exploración ecoqráfica''.Otra alternativa diagnóstica se basa en la grancantidad de receptores con alta afinidad a lasomatostatina que tienen algunos tumores endo-crinos pancreáticos. La escintigrafía con recepto-res de somatostatina utilizando 111-pentetreotidoindico permite evidenciar la acumulación elevadade radiofármaco en la neoplasia pancreática>.La resolución quirúrgica, siempre que sea posi-ble, es la terapia de elección/: 3, 8. Se ha compro-bado que el tiempo de supervivencia es superioren perros a los que se ha practicado una pancrea-tectomía parcial que en los tratados 'sólo médica-mente". No obstante hay que tener en cuenta quedespués de la cirugía pueden aparecer complica-ciones, ya sean por la propia técnica quirúrgica obien por factores relacionados con el procesoneoplásico/: 3, 4, 8. Para realizar una pancreatecto-mía sin la aparición de complicaciones postqui-rúrgicas, como pancreatitis por ej., es de vitalimportancia manipular el páncreas con sumo cui-dado. También es importante recordar la disposi-ción anatómica de todas aquellas estructuras quepuedan estar relacionadas con el páncreas. En

concreto, hay que tener especial cuidado con lavascularización". La rama izquierda del páncreasestá irrigada principalmente por la arteria espléni-ca mientras que la rama derecha del páncreas porla arteria gastroduodenal. Estas dos arterias irri-gan también al bazo y al duodeno respectivamen-te, durante la cirugía sólo deben ligarse las ramasque se dirigen al páncreas. Si se ligan otras ramasde forma equivocada se puede producir la necro-sis de órganos adyacentes con el riesgo que ellocomporta".Entre las complicaciones más frecuentes sedeben destacar: la aparición de pancreatitis, lapersistencia del estado de hipoglucemia y, porúltimo, la detección de hiperqlucernla''- 4, 8.

La aparición de pancreatitis a consecuencia dela cirugía se debe a una manipulación excesiva obrusca del páncreas durante la intervención. Por. ello recordar una manipulación suave durante lacirugía, y como cuidados postquirúrgicos ayunodurante 72 horas y fluidoterapia apropiada.Cuando después de la cirugía persiste el estadode hipoglucemia debe considerarse la eliminaciónincompleta del nódulo primario, o bien la existen-cia de metástasis en otros órganos que no hansido detectadas en la ecografía, ni en la laparoto-mía exploratoria.Por último, la detección de una hiperglucemiapostquirúrgica se debe a la supresión continuadaque las células b no neoplásicas del páncreas hanexperimentado durante el periodo en que el ani-mal ha permanecido en hipoglucemia. Las célulasp normales, al contrario de las tumorales, han res-pondido a la retroalimentación negativa que seproduce sobre ellas al disminuir la glucemia. Alextirpar por completo la neoplasia se elimina,aunque sólo temporalmente, la fuente de insulina.Esta situación suele ser transitoria, ya que pocodespués de la cirugía las células responden a lanormalización de la glucemia. Sólo en algunoscasos, el animal desarrolla una diabetes mellitus yrequiere la administración de insulina.Cuando la cirugía no es posible o cuando des-pués de ésta persiste la sintomatología se debeinstaurar una terapia mèdíca-- 3, 8. Esta terapia nose aconseja cuando el paciente mantiene su nivelde glucemia normal". La hipoglucemia se comba-te usando tres tipos de estrategias: dieta, antiinsu-línicos y quimioterápicos". En primer lugar, seestablece una dieta rica en proteínas de elevadovalor biológico, rica en azúcares complejos y bajaen azúcares simples. Debe administrarse enpequeñas cantidades, repartidas en 4-6 tomas al

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día, con el fin de aportar una fuente continua deglucosa y paliar la producción excesiva de insuli-na. Cuando la dieta no es suficiente para podermantener la normoglucemia se pueden adminis-trar drogas antiinsuIínicas como los glucocorticoi-des. Los corticoides tienen un efecto antagonistaa la insulina ya que estimulan la glucogenolisis ypromueven la gluconeogénesis hepática. La dosispuede variar entre los 0,5-6 mg/kg q24horas deprednisona vía oral en función de la persistenciade los sintomas '. Los glucocorticoides puedenadministrarse solos o junto con una benzodiatiazi-da, la diazoxida que tiene una acción hipergluce-miante. Este producto permite disminuir la dosisde glucocorticoides evitando así la aparición desus efectos secundarios. No obstante este fárma-co también puede producir por sí mismo efectossecundarios importantes (bradicardia, diabetesmellitus, vómito y diarrea)". Finalmente cuando

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todas estas actuaciones no han sido suficientespara poder mantener al paciente en un estado denormoglucemia se deben emplear fármacos anti-neoplásicos. Estas sustancias no se consideran deelección dada su nefrotoxicidad. Los antineoplási-cos disponibles para el tratamiento del insulinomason el alloxan y la estreptozocinaè 3, 8.

En los últimos años, se está probando la eficaciade un análogo de la somatostatina (octreotido) enel diagnóstico y tratamiento de tumores pancreá-ticos endocrinos, aunque las dosis terapéuticas noestán todavía bien establecídas'v 7.

El pronóstico para los pacientes que sufren estetipo de proceso neoplásico es reservado estable-ciéndose una supervivencia de 12-15 meses enaquellos animales que han sido tratados con unaterapia quírúrqíca '- 3, 8. La recurrencia, indepen-dientemente de que se hayan detectado metásta-sis durante la cirugía es muy elevada '.

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