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Innovazioni farmacologiche nella depressione Giuseppe Lanza U.O.C Neurologia IC I.R.C.C.S. “Oasi Maria SS.” Troina (EN)

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Innovazioni farmacologiche

nella depressione

Giuseppe LanzaU.O.C Neurologia IC

I.R.C.C.S. “Oasi Maria SS.”Troina (EN)

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Depression is a common psychiatric comorbidity of most neurological disorders (20-

50%), especially among patients with stroke, Multiple Sclerosis, epilepsy, Parkinson's

disease and dementia.

Depression is an independent predictor of poor quality of life, and has a negative

impact on the response to treatment, course and recovery of neurological deficits.

Depression may predate the development of some neurodegenerative disorders, and

depressive illness itself may be a risk factor for dementia.

Treatment of depression should be part of the management of neurologic disorders.

Trials of treatment and new drugs are urgently needed.

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“Screening for depression in the outpatient clinic”

“I neurologi ambulatoriali dovrebbero avvalersi di strumenti di screening per identificare eventuale presenza o co-morbidità di depressione nei loro pazienti.”

Kanner AM. Epilepsy Behav 2005

LIMITI:- la maggior parte delle scale cliniche per la depressione ha valore di screening;- molte scale risentono della componente somatica e/o vegetativa della depressione;- un adeguato follow-up non è sempre possibile;- bassa compliance alla terapia, con alto rischio di discontinuation e di “antidepressant roulette”.

La diagnosi definitiva richiede sempre una valutazione specialistica clinico-strumentale multidisciplinare.

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Noradrenalina Serotonina

Norepinephrine reuptakeinhibitor (NARI)

Selective serotoninreuptake inhibitor (SSRI )

Tricyclic antidepressant (TCA)

Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)

Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant(NaSSA)

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

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Conclusions: “antidepressants are effective for the treatment of depression in patients

with neurological disorders but the evidence for the efficacy of antidepressants in

improving quality of life, and functional and cognitive outcomes is inconclusive.”

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Cardiovascolari

Ipertensione arteriosaAritmie (↑ QT)

Tachicardia

Urogenitali

Disfunzione erettileDisturbi eiaculazione

AnorgasmiaPriapismo

Sistema Nervoso Centrale

Sedazione, sonnolenzaCompromissione cognitiva

Insonnia, sonnolenza, irritabilitàCefalea, tremore

Inappetenza/iperfagia

Gastrointestinali

Nausea, vomitoStipsi, diarrea

Dispepsia

Sistema Nervoso Autonomo

Secchezza delle fauciRitenzione urinaria

SudorazioneIpotensione ortostatica

POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI DI TUTTI I FARMACI ANTIDEPRESSIVI

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Serotonin modulator and stimulator (SMS)

• SMS, or more simply “serotonin modulator”, is a multimodal drug specific to

the serotonin neurotransmitter system. SMSs simultaneously modulate one or

more serotonin receptors and inhibit the reuptake of serotonin.

• Antidepressant vortioxetine acts as a serotonin reuptake inhibitor (SRI), partial

agonist of the 5-HT1A receptor, and antagonist of the 5-HT3 and 5-HT7

receptors.

• SMS can also technically be applied to vilazodone, which acts as an SRI and 5-

HT1A receptor partial agonist.

• SMSs were developed because there are many different subtypes of serotonin

receptors (at least 15 in total), although not all of these receptors appear to be

involved in the antidepressant effects of SRIs. Antagonism of 5-HT3 – a

receptor that is involved in the regulation of nausea, vomiting, and the

gastrointestinal tract – could counteract the undesirable increase in activation of

this receptor mediated by SRIs.

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1)RCP Vortioxetina2) European Medicines Agency (EMA) Assessment Report

(EPAR). Brintellix (vortioxetine). Assessment report for an initialmarketing

authorisation application. 24th October 2013. 3) Melander H et al. Eur

Neuropsychopharmacol 2008; 18:623-627

• L’efficacia e la sicurezza di vortioxetina

sono state studiate in un programma

clinico che ha incluso più di 6.700

pazienti, dei quali più di 3.700 trattati

con vortioxetina in studi a breve termine

(≤12 settimane) (Depressione Maggiore)

(1,2 )

• Considerando anche gli studi condotti dopo la registrazione: 9.900 pazienti (3 )

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Vortioxetina: efficacia nel trattamento della depressione in acuto (11 studi e

ntot circa 5.600 pazienti)

Variazione rispetto al basale del punteggio della scala MADRS a 6/8 settimana (FAS, MMRM)

11 .European Medicines Agency (EMA) Assessment Report

(EPAR). Brintellix (vortioxetine). Assessment report for an initialm

arketing authorisation application. 24th October 2013.

In sintesi:1-12

• La metanalisi di 11 studi a breve termine

conferma l’efficacia di vortioxetina a 5,

10 e 20 mg/die, con effetto dose-

dipendente e su un ampio spettro di

sintomi depressivi.

In sintesi1-12

• Una differenza di almeno 2 punti

rispetto a placebo nella variazione vs

basale della scala MADRS viene

considerata clinicamente rilevante

RCP: La dose iniziale per gli adulti è 10 mg/die.

In base alla risposta individuale la dose può essere incrementata fino

ad un massimo di 20 mg/die o ridotta ad un minimo di 5 mg /die.

La minima dose efficace di 5 mg /die

per i pazienti di età ≥ 65 anni. Cautela quando si trattano pazienti

anziani con dosi > 10mg/die

1. Alvarez et al. 2012; 2. Baldwin et al. 2012;

3. Henigsberg et al. 2012; 4. Boulenger et al. 2013;

5. Mahableshwarkar et al. 2015; 6. Jacobsen et al. 2015;

7. Jain et al. 2013; 8. Mahableshwarkar et al. 2013;

9. Mahableshwarkar et al. 2015; 10. Katona et al. 2012;

11. Vortioxetine EPAR; 12. McIntyre et al. 2014;

Effetto peggiore →

rispetto a placebo← Effetto migliore

rispetto a placebo

n vortioxetina: 2.700

n placebo: 2.812

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Disegno dello studio

Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo

452 pazienti età >= 65 anni con MDD suddivisi in tre gruppi di trattamento:

• Vortioxetina 5 mg/die

• Duloxetina 60 mg/die (gruppo di controllo attivo)

• Placebo

Durata del trattamento: 8 settimane

Obiettivo dello studio: verificare l’efficacia e la tollerabilità di una dose fissa di

Vortioxetina 5 mg/die in pazienti anziani con MMD

Katona et al. International Clinical Psychopharmacology 2012; 27(4): 215-223

RCP 2016: La dose minima efficace di 5mg/die di vortioxetina deve essere sempre utilizzata come

dose iniziale per i pazienti di età >=65 anni. Cautela quando si trattano pazienti di età superiore

ai 65 anni con dosi superiori ai 10 mg/die rispetto ai quali i dati sono limitati

Vortioxetina: efficacia nel trattamento della

depressione nel paziente anziano

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Risultati: analisi esplorativa predefinita sulle funzioni cognitive

Effect size standardizzato vs. placebo

Standardized effect sizes of Lu AA21004 5 mg/day and duloxetine

60 mg/day compared with placebo on the Digit Symbol Substitution

Test (DSST) and the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT).

*P<0.05; **P<0.01 versus placebo.Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:215–223

Keefe et al. Poster presented at ECNP 2013

Funzioni

esecutive

Velocità

Psicomotoria/

rapidità di processamento

Attenzione

Memoria

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Risultati: analisi esplorativa predefinita sulle funzioni cognitive

Path analysis - DSST

Keefe et al. Poster presented at ECNP 2013

Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:215–223

Vortioxetina 5 mg/die

ha un effetto diretto dell’83% su DSST

(vs 26% duloxetina 60 mg/die)

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Analisi statistiche dimostrano che l’effetto di vortioxetina sulle funzioni cognitive è indipendente dall’effetto antidepressivo

Protocol-specified path analysis

The ‘direct effect’ claim is a medical statement supported by published data

CI=confidence interval;

MADRS=Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale

• Analisi post-hoc hanno inoltre

evidenziato benefici significativi sulle

performance cognitive di vortioxetina vs

placebo in pazienti che erano:

– non-responders per il punteggio della

scala MADRS

– non-remitters

(MADRS punteggio totale>10)Effetto

indiretto 36%

Effetto diretto 64%

(95% CI: 47–82%; p=0.0007)

MADRS

Composite

z-scoreVortioxetina

10 mg

Effetto

indiretto 52%

Effetto diretto 48%

(95% CI: 23–73%; p=0.0246)

Vortioxetina

20 mgComposite

z-score

L’effetto positivo di

vortioxetina sulle funzioni

cognitive è indipendente dal

miglioramento alla MADRS

Questi risultati confermano i

risultati dello studio di Katona

et al.2012

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Risultati: variazione del punteggio della scala MADRS vs basale

**p<0.01, ***p<0.001 vs agomelatine; aendpoint (LOCF, FAS, ANCOVA)

Primary endpoint was change from baseline to Week 8 in MADRS total score analysed by MMRM using a non-inferiority test

(non-inferiority margin of 2,2 MADRS points), followed by a superiority test ; FAS=full analysis set; LOCF=last observation

carried forward; MMRM=mixed model for repeated measures; OC=observed cases

Vortioxetina: efficacia nel trattamento della depressione in

pazienti che non avevano risposto a terapia precedente

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Vortioxetina: l’efficacia in acuto è mantenuta

nel tempo

Risultati: Punteggio medio MADRS ad ogni visita (FAS, OC; endpoint

LOCF)

In the extension study, all patients received 5 mg/day during the first week; 57% of the patients subsequently increased their dose to 10 mg/day.

Baldwin et al. Curr Med Res Opin 2012;28(10):1717–1724

Remissione (MADRS≤10): 42%

Remissione (MADRS≤10): 83%

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Vortioxetina è efficace nel prevenire le ricadute; 50% di rischio in meno di ricadere per

pazienti che continuano l’assunzione di vortioxetina vs. placebo (13% vs 26%, p=0.0013)

Endpoint primario: tempo alla ricaduta entro le prime 24 settimane del periodo in doppio

cieco (punteggio MADRS ≥22 o risposta terapeutica insufficiente a giudizio del clinico).

Vortioxetina: efficacia nella prevenzione delle

ricadute

Risultati

Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):1408–1416

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Levomilnacipran (1S, 2R-milnacipran) is a potent and

selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)

with greater potency for inhibition of norepinephrine relative

to serotonin reuptake.

It was approved for the treatment of major depressive disorder (MDD) by the

US Food and Drug Administration (FDA) on 2013.

Levomilnacipran is an active enantiomer of the racemic drug milnacipran,

which is approved by the US FDA for the management of fibromyalgia and in

other countries for the treatment of MDD.

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THE DAY AFTER TOMORROW…

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5HT3Rs located on the serotonergic and

other neurotransmitter interneuronal

projections control their release and

affect mood and emotional behavior.

Apart from modulating the neurotransmitter

functions, 5HT3R antagonists have

protective effects in the pathogenic events

including hypothalamic–pituitary–adrenal-

axis hyperactivity, brain oxidative stress and

impaired neuronal plasticity.

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Microbiota–

gut–brain

axis for brain

functioning

and behavior

in health and

disease

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MDD is associated

with changes in gut

permeability and

microbiota

composition. In this

respect,

antidepressant drugs

present antimicrobial

effects that could also

be related to the

effectiveness of these

drugs for MDD

treatment. Conversely,

some antimicrobials pr

esent antidepressant

effects.

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1) ALKS 5461

Mechanism: Mu partial agonist/kappa antagonist

Status: Phase III clinical trials

2) Amitifadine (DOV-21,947 or EB-1010)

Mechanism: SNDRI

Status: Phase III clinical trials

3) AV-101 (4-Cl-KYN)

Mechanism: NMDA receptor antagonist

Status: Phase II clinical trials

4) AVP-786

Mechanism: NMDA/sigma-1 receptor antagonist

Status: Phase II clinical trials

5) AZD6423

Mechanism: NMDA receptor antagonist

Status: Phase I clinical trials

6) Basimglurant (RG7090)

Mechanism: mGluR5 antagonist

Status: Phase II clinical trials

7) Botox (onabotulinumtoxinA)

Mechanism: Facial nerve inhibitor

Status: Phase II clinical trials

8) CERC-301

Mechanism: NR2B antagonist

Status: Phase II clinical trials

9) DSP-1053

Mechanism: SSRI / 5-HT1A partial agonist

Status: Phase I clinical trials

10) Esketamine (Intranasal Ketamine)

Mechanism: NMDA receptor antagonist

Status: Phase II clinical trials

11) JNJ-42847922

Mechanism: OX2 receptor antagonist

Status: Phase I clinical trials

12) Ansofaxine HCl (LY03005)

Mechanism: SNDRI

Status: Phase I clinical trials

13) LY2940094

Mechanism: NOC-1 antagonist

Status: Phase II clinical trials

14) Mifepristone (RU-486)

Mechanism: Antiprogestogen /

antiglucocorticoid

Status: Phase III clinical trials

15) MIN-117

Mechanism: SDRI / 5-HT1A receptor antagonist

Status: Phase II clinical trials

16) NRX-1074

Mechanism: NMDA receptor partial agonist

Status: Phase II clinical trials

17) NSI-189

Mechanism: Neurogenesis

Status: Phase I clinical trials

18) Rapastinel (GLYX-13)

Mechanism: NMDA receptor modulator

Status: Phase II clinical trials (complete)

19) Strada (MSI-195 or Ademetionine)

Mechanism: Methylation

Status: Phase II clinical trials

20) Tedatioxetine (Lu AA24530)

Mechanism: SNDRI

Status: Phase II clinical trials

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Nel 2008 la Food and

Drug Administration

statunitense ha

approvato la

Stimolazione Magnetica

Transcranica ripetitiva

(rTMS) nel trattamento

della depressione

maggiore farmaco-

resistente. Attualmente,

anche in Italia la tecnica

è utilizzata in alcuni

centri con questa

indicazione.

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“The neurophysiological imbalance was restored the patients treated with

active rTMS. The reported clinical benefits in the test group might be related to

the plastic remodeling of synaptic connection induced by rTMS treatment.”

“High-frequency rTMS over the left DLPFC may have long-term

antidepressant effect in drug-resistant MDD.”

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“Both TMS and tDCS may have potential as interventions for the treatment of symptoms

associated with dementia and PD. These results are promising; however, available data were

limited, and major challenges exist in order to maximise the efficacy and clinical utility”

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GRAZIE