Inmunoterapia con Alt a 1 purificado

en población sensibilizada a

Alternaria alternata

Dres. Fernando Pineda y Ricardo Palacios

Los hongos

Eucariotas desprovistos de clorofila

Heterótrofos (saprofitos o parásitos)

unicelulares o mas típicamente filamentosos, de paredes

quitinosas u otros glícidos mas complejos.

Se nutren por adsorción.

Reproducción sexual o asexual.

Degradan la materia orgánica muerta y la reincorporan al

suelo

Características

Recuento esporas

Norte Europa: Cladosporium herbarum y en los países

Mediterráneos: Alternaria alternata

D´amato et al. Allergy 1995: 50: 711-6

Localización geográfica

Variabilidad

Alérgeno mayor de A. alternata

Dímero de 29 kDa

Función desconocida

80% población sensibilizada

a A. alternata reconoce a

Alt a 1

Producto homogéneo y bien definido

Expresado en unidades de masa.

Producto estandarizado.

Ausencia de material indeseable ( estabilidad).

Inmunoterapia frente al alérgeno específico.

Evita sensibilización a otras proteína alergénicas

Alérgenos purificados Características

1. Purificación de Alt a

1 a partir de un extracto

de Alternaria alternata.

3. Inmunoterapia con Alt a 1

2. Estudio de la capacidad

diagnóstica Alt a 1

(Estandarizacion biologica)

Pilares del estudio

12000 17600 23200 28800 34400 40000

Mass (m/z)

2667.8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% Int

ensit

y

Voyager Spec #1=>SM5[BP = 3000.4, 7182]

29151.71

29098.23

29067.57

29296.7514569.42

29383.30

29022.36

28929.57

14680.59

Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_UV2_220nm Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_UV2_220nm@02,BASEM Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_Logbook

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

mAU

0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 min

0.00 5.60

8.30

Estudios

no clínicos

(Toxicidad)

Esporas y

micelio A.

alternata

CBS

103.33

Alt a 1

>95%

pureza

1. Purificación y Caracterización de Alt a 1

25 individuos incluidos ↑ 0,7 KU/L A. alternata Criterios Subcomité diagnóstico EAACI

6

µg/mL

9,3

µg/mL 0,7

µg/mL

95%

2. Diagnóstico.Estandarización biológica

EC evaluar seguridad+++

Doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, con grupos paralelos

(1 año)

Via de administración: Subcutánea

Investigador principal: Dr. Luis Prieto (Hospital Dr. Peset, Valencia)

Aprobado por la AEMPS (EUDRA-CT:2004-004614-16)

3. IT. Ensayo clínico con Alt a 1

Mecanismo inmunológico SIT

Imagen: Larché, M et al. Nature Reviews Immunology, 2006

Jutel M. Eur J Immunol. 2003; 33: 1205 Francis JN. JACI. 2008; 121: 1120

Nouri-Aria KT. J Immunol. 2004; 172: 3252

ADENOSINA

AMP

LIBERACIÓN

MEDIADORES

BRONCOCONSTRICCIÓN

Hipótesis de SIT con Alt a 1

Evaluar la seguridad de la IT con Alt a 1.

Estudiar los efectos de la IT sobre los parámetros

serológicos (IgG4+).

Estudiar los efectos de la IT sobre la respuesta

bronquial y en marcadores de inflamación en aire

exhalado.

Objetivos del ensayo clínico

Niños y adultos no fumadores entre 9-60 años con rinitis alérgica y/o

asma .

Tratados con β2 agonistas durante 3 meses o con dosis diaria de

BDP≤1000 μg o equivalente.

FEV1 al inicio>70% del teórico

No infecciones respiratorias 4 semanas antes del comienzo del

estudio.

Prick test positivo con Alternaria alternata y Alt a 1.

Criterios de Inclusión

Visita 1 2 3 4 5 6 7

Semana -1 -1 0 24 24 48 48

Aleatorización

Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina

Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina

Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina

DBRPCS Screening Tratamiento

Grupo Activo

Grupo Placebo

Diseño del estudio

Tratamiento activo: Alt a 1 liofilizado, con Al(OH)3

Tratamiento placebo: Excipiente, con Al(OH)3

Pauta de administración

Disposición de los pacientes

Parámetros basales de la población en estudio

33 reacciones locales

-17 g. activo

-16 g. placebo

PRURITO, DOLOR/HICHAZÓN

INYECCIÓN

31 reacciones sistémicas

-15 g. activo

-16 g. placebo

RINOCONJUNTIVITIS,

EXACERBACIÓN ASMA Y

RESFRIADO COMÚN

Resultados de seguridad y tolerabilidad

Resultados de hiperrespuesta bronquial

Resultados de función pulmonar y ENO

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

IgG

4 (

µg

/mL)

SIT (n=13) Placebo (n=13)

P <0.0001

P <0.001

P <0.001

Resultados de IgG4 específica

La inmunoterapia con Alt a 1 ha sido bien tolerada y

segura.

La IT con Alt a 1 ha inducido incrementos de valores

séricos de IgG4.

La IT con Alt a 1 no ha producido modificaciones en los

parámetros de reactividad bronquial o marcadores

inflamatorios.

Resultados del Ensayo Clínico

Título: Ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en grupos paralelos, que evalúa la eficacia clínica y seguridad de la inmunoterapia con el alérgeno mayor purificado Alt a 1, en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica con o sin asma leve o moderada, sensibilizados al hongo Alternaria alternata.

Ensayo de Eficacia

Ensayo de Eficacia : Objetivos

Ensayo multicéntrico

SCIT, 2 años

Doble ciego controlado con

placebo:

Placebo

Activo 1 (0,2 µg Alt a 1)

Activo 2 (0,36 µg Alt a 1)

Ensayo de Eficacia: Diseño

Complejo Hospitalario de Navarra (Navarra), Dra. Ana I Tabar (coordinador)

Hospital del Sureste (Arganda del Rey), Dra. Inmaculada Cerecedo

Hospital Materno Infantil de Málaga, Dr. José Luis Corzo

Hospital General de Ciudad Real, Dr. Francisco Feo Brito

Hospital General Universitario de Alicante, Dr. Javier Fernández

Hospital General de Almansa (Albacete), Dra. Ana Ferrer

Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla), Dr. Pedro Guardia

Complejo Hospitalario de Cáceres, Dr. Fco. Javier Hernández Arbeiza

Hospital de la Arrixaca (Murcia), Dr. Vicente Hernando

Hospital Parc Taulí (Sabadell), Dr. Marcel Ibero

Hospital Virgen de las Nieves (Granada), Dra. Ana Mª Martínez-Cañavate

Hospital de Jerez de la Frontera, Dra. Carmen Millán

Hospital Universitario La Fe (Valencia), Dr. Antonio Nieto

Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia), Dr. Luis Prieto

Hospital Campo Arañuelo (Navalmoral), Dra. Ana Rodríguez

Clínica Teknon (Barcelona), Dr. Josep M. Torres

Ensayo de Eficacia:

Centros e Investigadores

¡Gracias por la atención!