inhibítory tam rodiny tyrozín kinázy: syntéza a biologické vyhodnotenie
DESCRIPTION
Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie. _______________________________________________________________________________________ - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické
vyhodnotenie
_______________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Marek Ondruš, 3BX-ORBO, [email protected], 29.10.2013
Obsah: • Vlastnosti / funkcie RTK• TAM rodina• Receptory / Ligandy• Patogenita rodiny TAM• DFG-out / DFG-in konformácia• Inhibítory typu I / II• Syntéza inhibítorov typu II• Vyhodnotenie syntézy inhibítorov• Experimentálna časť BP
RTK
Transdukcia signálu
Regulácia bunkových
funkcií
58 RTK / ľudský genóm
Patogenéza
RastPrežitie
Diferenciácia Pohyblivosť
20 rodín
Nádor
TAM rodina
• Makrofágová likvidácia• Aglutinácia (zhlukovanie doštičiek)• NK - „Natural killer“
MerAxl
Tyro3
Gas6
Proteín S
Abl1
__________________________________________________________________Robertson, S. C.; Tynan, J. A.; Donoghue, D. J. RTK mutations and human syndromes: when good receptors turn bad, TRENDS GENET. 2000, 16, 6, 265-271.
RODINY TYROZÍNKINÁZOVÝCH RECEPTOROV
_______________________________________________________________________Prieto, A. L.; O´Dell, S.; Varnum, B.; Lai, C. Localization and signaling of the receptor protein tyrosine kinase Tyro3 in cortical and hippocampal neurons, NEUROSCIENCE. 2007, 150, 2, 319-334.
Axl
Mer
Tyro3
ALL (akútna lymfoblastická leukémia)
CML (chronická myeloidná leukémia)Nádory: prsníka, mozgu, pľúc, pankreasu, prostaty, pažeráka, obličiek
Melanóm
Patogenita RTK
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
DFG-out / DFG-in konformácia tyrozín kinázy
Inhibítory RTK
Typ II
Typ I - Atakujú aktívnu formu kinázy- Viažu sa hlavne do DFG-in konformácie- 1-3 vodíkové väby so zvyškami AMK závesnej oblasti (naša skúsenosť: celkovo 4-5 vodíkových väzieb na spojenie inhibítor/kináza)- Hydrofóbne interakcie s vreckom (D)
- Atakujú výhradne neaktívnu formu kinázy- Viažu sa a stabilizujú DFG-out konformáciu- „Stacking“ = prekrývajúce interakcie (C)- 2 páry vodíkových väzieb:
• s alosterickým miestom (A)• so závesnou oblasťou (B)
Inhibítory typu I + východisková látka pre inhibítory typu II
____________________________________________________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Série syntetizovaných inhibítorov typu II
____________________________________________________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Výsledky experimentálnych testov
Experimentálna časť bakalárskej práce
NH2C(NH)CN
OMe
NO2
NBoc
Boc
OMeN
NH2
BocBoc5.00 SnCl2
MeOH, 40 °C, 18 h
100 %MO 04-01
1.00 mol ekv
O
NO2
NH2
O
NO2
NBoc
Boc
1.50 DMAP2.50 Boc2O
THF absreflux, 5 h
98 %
1.00 mol ekv
1 2MW: 168.15 368.38
OMe
NH2
NBoc
Boc
DCM5.00 Me3Alreflux, 18 h
S
OMeN N
OOEt
OOO
BocS
OMeN N
O
NHO
OO
H
OMe
NH2
0 %
1.30 mol ekv
MO 03-03
1.00 mol ekv
Pokračovanie nabudúce