Inhibidores de la síntesis de la pared celular.El peptidoglicano, un componente vital de la pared celular, es un compuesto único de las bacterias y por tanto proporciona un objetivo óptimo para la acción de antibióticos. La síntesis de los precursores del peptidoglicano comienza en el citoplasma; después las subunidades de la pared se transportan a través de la membrana citoplasmática y finalmente se insertan en la molécula de peptidoglicano que crece. Por tanto aparecen varios estadios diferentes como posibles objetivos para la inhibición (siguiente esquema). Los antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared celular tienen una estructura química muy variada. Los grupos importantes son los betalactámicos y los glucopéptidos; la bacitracina y la cicloserina tienen muchas menos aplicaciones clínicas.

Betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas).Los betalactámicos contienen un anillo betalactámico e inhiben la síntesis de la pared celular al unirse a las proteínas ligadoras de penicilina (PLP).

Los betalactámicos comprenden una familia muy grande de grupos diferentes de compuestos que contienen el anillo betalactámico. Los diferentes grupos dentro de la familia se distinguen por la estructura del anillo unido al anillo betalactámico (en las penicilinas es un anillo de cinco elementos y en las cefalosporinas de seis elementos) y por la cadena lateral unida a estos anillos.

Las PLP son carboxipeptidasas y transpeptidasas responsables de las fases iniciales del entrecruzamiento de la estructura de la pared celular bacteriana. La inhibición de una o más de estas enzimas esenciales da lugar a la acumulación de unidades precursoras de la pared celular, lo que activa el sistema autolítico de la célula y su lisis.

Penicilinas.Las penicilinas se derivan de hongos del genero Penicillium (p. ej. Penicillium notatum) y se obtienen por extracción de cultivos sumergidos, desarrollados en medios especiales. En la actualidad la penicilina natural mas ampliamente usada es la penicilina G. El acido 6-aminopenicilánico ha sido aislado en gran escala de los caldos de fermentación de penicillium, lo cual hizo posible sintetizar una variedad casi ilimitada de compuestos penicilinoides copulando el grupo amino libre de acido penicilánico con grupos carboxilo libres de diferentes radicales.Todas las penicilinas participan de la misma estructura básica. Un anillo de tiazolidina que esta unido a un anillo beta-lactámico el cual lleva el grupo amino libre. Las penicilinas clínicamente importantes se clasifican en 3 grupos principales. (1)Las de máxima actividad contra bacterias grampositivas, inactivadas por betalactamasas (p. ej. penicilina G, penicilina V, benzatinpenicilina); (2) de actividad un poco menor contra bacterias grampositivas, pero resistentes a las betalactamasas (p. ej. meticilina, nafcilina, oxacilina, dicloxacilina); (3) las de actividad de amplio espectro tanto contra las bacterias grampositivas como gramnegativas, pero resistentes a las betalactamasas (p. ej. meticilina, nafcilina, oxacilina, dicloxacilina). Todas las penicilinas tiene el mismo modo de acción: inhibición de síntesis de pared celular bacteriana bloqueando el enlace cruzado terminal de los glucopéptidos lineales (“transpeptidación”) en el complejo peptidoglicano. La mayoría de las penicilinas son mucho mas activas contra las bacterias grampositivas que contra las gramnegativas, probablemente debido a diferencias en la composición de la pared celular, pero la ampicilina y la carbenicilina tienen una actividad semejante contra ambos tipos de bacterias.

Las siguientes estructuras se obtienen sustituyendo el R del acido 6-aminopenicilánico produciendo así nuevas penicilinas:

Penicilina G (bencilpenicilina) Penicilina V (fenoximetilpenicilina)

Meticilina (dimetoxifenilpenicilina) Ampicilina (α-aminobencilpenicilina)

Cefalosporinas.En 1945 se aisló un moho del genero Cephalosporium que produce varios antibióticos denominados cefalosporinas; estos antibióticos se parecen a las penicilinas pero resisten la acción de las betalactamasas y son activos tanto contra bacterias grampositivas como gramnegativas. El núcleo de las cefalosporinas, el acido 7-aminocefalosporánico, guarda un gran parecido con el núcleo de la penicilina, el acido 6-aminopenicilánico.

Aunque la actividad antibiótica intrínseca de las cefalosporinas naturales es baja, la modificación de su núcleo por la adición de varios grupos R ha dado origen a varios compuestos de gran actividad terapéutica y baja toxicidad. Las cefalosporinas tienen un peso molecular de alrededor de 420g/mol; son muy solubles en agua y relativamente estables. La cefalotina, la cefazolina y la cefaloridina se deben inyectar parenteralmente, ya que no se absorben bien en el aparto digestivo. Las cefalosporinas se distribuyen ampliamente en los tejidos y pueden penetrar al SNC. No obstante, las cefalosporinas no deben ser usadas en meningitis. La cefalexina o la cefaloglicina son absorbidas suficientemente bien en el intestino para ser secretadas en cantidades importantes en la orina. Las infecciones del aparto urinario pueden tratarse con estas drogas pero rara vez son adecuadas para el tratamiento de las infecciones generales. Las cefalosporinas son activas en concentraciones de 10µg/ml o menos contra organismos grampositivos, incluyendo a los estafilococos productores de

betalactamasa, y con muchas otras bacterias gramnegativas. En forma característica, enterobacter es resistente, en tanto que las cepas Klebsiella son suceptibles. La actividad antiestafilocócica de las cefalosporinas, es comparable a la de las penicilinas resistentes a la betalactamasa. Muchos enterococos, herella, serratia, Pseudomonas, Proteus, y algunas cepas coliformes son resistentes a 10µg/ml, pero pueden ser inhibidas por las concentraciones que se alcanzan en la orina (300-500µg/ml). Las cefalosporinas son bactericidas porque interfieren en la síntesis de la pared celular (como las penicilinas) y son moderadamente resistentes a la betalactamasa que ataca al anillo betalactámico de las penicilinas. Algunas bacterias pueden producir una betalactamasa especial para las cefalosporinas (cefalosporinasa).

Acido-7-aminocefalosporánico

Al igual que con el ácido 6-aminopenicilánico (penicilina), también podemos obtener nuevas cefalosporinas sustituyendo el R del ácido-7-aminocefalosporánico.

Las cefalosporinas se clasifican de la siguiente manera:

Cefaosporinas

1a GeneracionCefalexinaCefadroxiloCefradinaCefazolinaCefalotina

2a GeneracionCefuroximaCefoxitinaCefaclor

Cefatrizina

3a GeneracionCefotaximeCeftazidimeCeftriaxona

CefoperazonaCefixima

Cefpodoxima

Bacitracina.La bacitracina es un polipéptido obtenido de una cepa de Bacillus subtilis. Es estable y se absorbe mal en el intestino y en las heridas. Su uso mas apropiado es la aplicación tópica en la piel, heridas, quemaduras o membranas mucosas.

La bacitracina es principalmente bactericida para las bacterias grampositivas, incluidos los organismos penicilinorresistentes. Para uso tópico se usan en concentraciones de 500 a 2000 unidades/ml. En combinación con la polimixina B o con la neomicina, la bacitracina es útil para suprimir la flora bacteriana de las lesiones superficiales. No encuentra campo en la terapéutica sistémica.

La bacitracina es toxica para el riñón, causando proteinuria, hematuria, y retención de nitrógeno. Por esta razón la administración general es indeseable.

Cicloserina.La cicloserina (D-4-amino-3-isoxazolidona, peso molecular: 102g/mol) es un antibiótico activo contra muchos tipos de microorganismos, incluyendo coliformes, Proteus y bacilos tuberculosos. Actua inhibiendo la incorporación de D-alanina en el mucopéptido de las paredes celulares bacterianas, bloqueando la alanin racemasa. Ocasionalmente se usa en infecciones de las vías urinarias (15-20mg/kg/día vía oral) pero con frecuencia causa efectos neurotóxicos colaterales o choque.

La mayor parte de los betalactámicos deben administrarse por vía parenteral.Aunque la mayor parte de los betalactámicos tiene que administrarse por vía intramuscular o intravenosa, hay algunos agentes activos por vía oral. La mayor parte consiguen concentraciones útiles desde el punto de vista clínico en el liquido cefalorraquídeo (LCR) cuando las meninges están inflamadas (como en la meningitis) y aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En general, no son eficaces frente a los microorganismos intracelulares.

Algunas cefalosporinas, sobre todo cefotaxima, se metabolizan a compuestos con menor actividad microbiológica. Todos los betalactámicos se excretan en la orina y este proceso es muy rápido para algunos de ellos como la bencilpenicilina (penicilina G); De aquí la necesidad de administrar dosis frecuentes. La probenecida se puede administrar de forma simultánea para reducir la velocidad de excreción y mantener concentraciones sanguíneas y tisulares superiores durante un periodo mas largo.

Los diferentes betalactámicos tienen diferentes utilidades clínicas, pero no son activos frente a especies que carezcan de pared celular.Existen más de 40 antibióticos betalactámicos diferentes actualmente registrados para uso clínico. Algunos, como la penicilina, son activos sobre todo frente a microorganismos grampositivos, mientras que otros se han desarrollado por su actividad frente a bacilos gramnegativos como las enterobacterias. Solo los betalactámicos más recientes son activos frente a microorganismos que son más resistentes de forma innata como Pseudomona aeruginosa.

Es importante recordar que los betalactámicos no son activos frente a especies que carecen de pared celular (como Mycoplasma) o frente a aquellos con paredes muy poco penetrables como las micobaterias o agentes patógenos intracelulares como Brucella, Legionella, y Chlamydia.

La resistencia de los betalactámicos puede deberse a uno o mas de tres posibles mecanismos.Alteración de la zona diana.Los estafilococos resistentes a la meticilina sintetizan una PLP adicional, que tiene una afinidad mucho menor por los betalactámicos que la PLP normal y por tanto es capaz de continuar la síntesis de la pared celular cuando las otras PLP se inhiben. Aunque el gen que codifica la PLP esta presente en el cromosoma de todas las células de una población resistente, solo se transfiere a una proporción de células, lo que da lugar al fenómeno de “resistencia heterogénea”. Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes también a todos los otros betalactámicos. La mayor parte de las cepas también producen betalactamasa.Las cepas resistentes a penicilina de Streptococcus pneumoniae sufren múltiples cambios (debido a mutaciones) en su PLP, lo que reduce intensamente la capacidad de la penicilina de unirse a la PLP y afecta de forma variable a la unión de otros betalactámicos.

Alteración del acceso al objetivo.Este mecanismo se encuentra en las células gramnegativas a las que los betalactámicos llegan a sus PLP diana mediante difusión a través de canales de proteínas (porinas) en la membrana externa. Las mutaciones en los genes de porina reducen la permeabilidad de la membrana externa y por ello producen resistencia. Las cepas resistentes por este mecanismo pueden mostrar resistencia cruzada con antibióticos no relacionados que utilizan las mismas porinas.

Producción de betalactamasa.Las betalactamasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del anillo lactámico dando lugar a productos inactivos desde el punto de vista microbiológico. Los genes que codifican estas enzimas se distribuyen ampliamente en el reino bacteriano y se encuentran en el cromosoma o en los plásmidos.Las betalactamasas de las bacterias grampositivas se liberan al ambiente extracelular y la resistencia se manifestara solo cuando este presente una población de células. No obstante, las betalactamasas de las células gramnegativas permanecen dentro del periplasma.Existen muchas enzimas betalactamasas diferentes con la misma función pero que difieren en sus secuencias de aminoácidos y en su afinidad por diferentes sustratos betalactámicos. Algunos betalactámicos (p.ej. cloxacilina, ceftazidima, imipenem) son hidrolizados por muy pocas enzimas (estables frente a betalactamasas), mientras que otros (p.ej. ampicilina) son mucho más lábiles. Los inhibidores de la betalactamasa como el acido clavulámico son moléculas que contienen un anillo betalactámico y actúan como “inhibidores suicidas”, uniéndose a betalactamasas y evitando que destruyan a los betalactámicos. Por si mismas tienen poca actividad bactericida.

Bibliografía.-Jawetz, Ernest. Manual de Microbiología Médica. 6 ed. México. Ed. El manual moderno. 1975. Pág: 17, 76, 77,135-141, 143,148.- Mims, Cedric. Microbiologia Medica. 2 ed. España. Ed. Harcourt. 1998. Pág: 414- 418.

Referencias.http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www.agrovetmarket.com/Library/Others/betalactamicos2_3.png&imgrefurl=http://www.agrovetmarket.com/TechnicalArticlesUI.aspx%3F.language%3D1%26.article%3D20&usg=__W2BHwjBXW-4w9o8IwM4bOftryD8=&h=373&w=370&sz=94&hl=es&start=1&um=1&itbs=1&tbnid=65Ioue6bct5ebM:&tbnh=122&tbnw=121&prev=/images%3Fq%3Ds%25C3%25ADntesis%2Bde%2Bpeptidoglicano%2Bbetalactamicos%26um%3D1%26hl%3Des%26tbs%3Disch:1