Inhibidores de la aromatasa en el cáncer de mama inicial ... ? Â· el cáncer de endometrio y la hemorragia vaginal ... miento de los síntomas intensos de la menopausia durante un período breve, debido al riesgo de aconte-

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<ul><li><p>El cncer de mama es la principal causa de muertepor cncer en las mujeres. En Catalua, una decada 11 mujeres sufre un cncer de mama durantesu vida, y una de cada 33 muere por esta causa.1</p><p>En los ltimos aos, no obstante, la supervivenciaha mejorado.2</p><p>En las mujeres con un cncer de mama operabledespus de la menopausia, el tratamiento hormonaladyuvante iniciado despus de la ciruga reduceel riesgo de recidiva local y la aparicin de cncercontralateral y de metstasis, as como la morta-lidad. Desde hace ms de 20 aos el tamoxifenoha sido el antiestrgeno de eleccin para eltratamiento adyuvante del cncer de mama conpresencia de receptores a los estrgenos y/o alos progestgenos. Un metaanlisis de 55 ensayosclnicos en ms de 52.000 mujeres menopusicascon cncer de mama no metastsico y presenciade receptores hormonales mostr que el trata-miento adyuvante con tamoxifeno (20 mg al da)despus de ciruga durante 5 aos reduce lamortalidad anual en un 31% y la tasa de recurrenciaen un 41%.3 Ms de 5 aos de tratamiento noaumentan la eficacia. El tamoxifeno aumenta elriesgo de cncer de endometrio (0,4 por 100 aos-persona comparado con 0,1 por 100 en lascontroles), de acontecimientos tromboemblicosy de accidente vascular cerebral (de 2,7 a 4,1 por1.000 mujeres en cinco aos), sin que aumente lamortalidad.</p><p>Los inhibidores de la aromatasa (anastrozol,letrozol, exemestano) son otra opcin de trata-miento hormonal adyuvante del cncer de mama.Inhiben la enzima que interviene en la sntesis deestrgenos en la mujer postmenopusica porconversin perifrica de los andrgenos de las</p><p>suprarrenales. La introduccin de estos frmacosha generado expectativas, pero plantea algunasdudas. No se sabe si es preferible el tratamientocon un inhibidor de la aromatasa despus de laciruga, o bien tras unos aos de tratamiento contamoxifeno. Por otra parte, estos frmacos noestn desprovistos de efectos adversos (vase elcuadro). A continuacin resumimos los ensayosclnicos con estos frmacos (vase la tabla 1).</p><p>En el ensayo clnico ATAC, en 9.366 mujerespostmenopusicas con cncer de mama operado,el anastrozol (1 mg al da) alarg la supervivencialibre de enfermedad (en un 17%) y el tiempo hastauna recurrencia (en un 26%) en comparacin contamoxifeno en las pacientes con receptoreshormonales positivos.4 Tambin redujo las mets-tasis a distancia y la incidencia de cncercontralateral, pero la supervivencia global no fuediferente entre los dos grupos. El anastrozol se</p><p>butllet grocVol. 19, n. 2 2006Fundaci Institut Catalde Farmacologia</p><p>bg Inhibidores de la aromatasa en elcncer de mama inicial</p><p>bg 5</p><p>Tratamiento adyuvante inicial</p><p>Tambin en este nmero:Ranelato de estroncio en la osteoporosis pg. 7</p><p>Principales efectos adversosTamoxifeno</p><p> Sofocos Retencin de lquidos Nusea y vmitos Hemorragia vaginal Cncer de endometrio Enfermedad tromboemblica Accidente vascular cerebral (AVC)</p><p>Inhibidores de la aromatasa Nusea, vmitos y diarrea Mialgias y artralgias Fracturas seas Trastornos cardacos Hipercolesterolemia</p></li><li><p>asoci a menos sofocos, metrorragias, cncer deendometrio y acontecimientos tromboemblicos,pero a ms trastornos osteoarticulares, fracturas,hipercolesterolemia, as como a una mayorincidencia no significativa de cardiopata isqumicai una menor, tambin no significativa, de ictus.</p><p>En otro ensayo clnico (BIG 1-98), en 8.010 mujerespostmenopusicas con cncer de mama inicial secompar tamoxifeno con letrozol tras la ciruga.5Despus de un seguimiento de 25,8 meses, lasupervivencia libre de enfermedad calculada a los5 aos fue de 84% con letrozol, y de 81,4% contamoxifeno. Los acontecimientos tromboemblicos,el cncer de endometrio y la hemorragia vaginalfueron ms frecuentes en las tratadas con tamoxi-feno, mientras que las tratadas con letrozolpresentaron ms artralgias y fracturas, trastornoscardacos, e hipercolesterolemia.</p><p>Se esperan los resultados de otro ensayo clnicoen 7.000 mujeres postmenopusicas (TEAM)comparativo entre exemestano y tamoxifeno comotratamiento adyuvante inicial despus de ciruga.6</p><p>Tras 2-3 aos de tratamiento con tamoxifeno(tratamiento adyuvante secuencial inicial), losresultados preliminares del ensayo clnico ITA, de36 meses de duracin, en 448 mujeres postmeno-pusicas con cncer de mama inicial y receptoresestrognicos positivos que haban recibidotratamiento con tamoxifeno durante 2 a 3 aos,sugieren que el anastrozol mejora la supervivencialibre de enfermedad en comparacin con laprosecucin del tratamiento con tamoxifeno.7 Losresultados, no obstante, se basan en un nmeroreducido de pacientes de mal pronstico (todascon ganglios positivos). En un anlisis combinadode dos ensayos abiertos en 3.224 pacientes delas mismas caractersticas, el anastrozol tambin</p><p>mejor la supervivencia libre de enfermedad tras28 meses de seguimiento.8 El tratamiento conanastrozol se asoci a mayor incidencia de fracturasy menor de trombosis que con tamoxifeno.</p><p>En un ensayo clnico en 4.742 mujeres postmeno-pusicas con cncer de mama que haban recibidotratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2a 3 aos (IES), se compar exemestano con lacontinuacin del tratamiento con tamoxifeno.9 Lasupervivencia libre de enfermedad al cabo de 3aos fue de 86,8% con tamoxifeno y de 91,5%con exemestano. Sin embargo, la supervivenciaglobal no fue diferente entre los dos grupos. Lastratadas con exemestano presentaron mstrastornos visuales, artralgias, diarreas y fracturas(aunque estas ltimas sin significacin estadstica).En cambio, los trastornos ginecolgicos, lasmetrorragias, calambres, enfermedad tromboem-blica y la aparicin de un segundo cncer primario(sobre todo de endometrio) fueron ms frecuentescon tamoxifeno.</p><p>Finalmente, tras 5 aos de tratamiento contamoxifeno (tratamiento adyuvante de extensin),en un ensayo clnico (MA.17) se evalu el letrozol(2,5 mg al da) en comparacin con placebo.10</p><p>Participaron 5.187 mujeres menopusicas concncer de mama operado y receptores hormonalespositivos. Aunque la duracin prevista era de 5aos, el ensayo se detuvo tras 2,5 aos. Segnlos resultados extrapolados a 4 aos, la supervi-vencia libre de enfermedad fue de 94,4% en lastratadas con letrozol en comparacin con 89,8%con placebo, sin diferencias en la supervivenciaglobal. Los resultados de un pequeo estudio deextensin tras 5 aos con tamoxifeno sugierenresultados similares con anastrozol.11</p><p>En las mujeres que sufren cncer de mama inicialcon receptores hormonales positivos despus dela menopausia, el tratamiento adyuvante con tamo-</p><p>bg 6</p><p>Inhibidores de la aromatasadespus de tamoxifeno</p><p>Conclusiones</p><p>Tabla 1. Ensayos clnicos con inhibidores de la aromatasa en el tratamiento adyuvante del cncer de mamainicial en mujeres postmenopusicas.</p><p>Despus de ciruga Tras 2-3 aos con tamoxifeno Tras 5 aos con tamoxifeno</p><p>ATACa BIG 1-98a ITAa ABCSG/ARNOa IESa MA.17</p><p>Frmaco anastrozolb</p><p>letrozolb</p><p>anastrozolb anastrozol</p><p>bexemestano</p><p>bletrozol</p><p>c</p><p>Pacientes (n) 9.366 8.010 448 3.224 4.742 5.187Edad (media) 64 61 63 62 64 62Seguimiento (meses) 68 26 36 28 30,6 30RAR</p><p>d(aos) 2,5% (5) 2,6% (5) 5,8% (3) 3,1% (3) 4,7% (3) 4,6% (4)</p><p>NNTe</p><p> 40 38 17 32 21 22</p><p>a ATAC: Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination; BIG 1-98: The Breast International Group; ITA: Italian Tamoxifen Anastrozole; ABCGS/ARNO:Austrian Breast and Colorectal Study Group/Arimidex, Nolvadex; IES: Intergroup Exemestane Study.</p><p>b En comparacin con tamoxifeno.c En comparacin con placebo.d Reduccin absoluta del riesgo. Entre parntesis se indica en cuantos aos de tratamiento (duracin diferente en cada ensayo clnico).e Nmero de pacientes que hay que tratar con el inhibidor de la aromatasa en vez de tamoxifeno (durante 5 aos tras ciruga, o bien durante 3 aos</p><p>tras 2-3 aos con tamoxifeno), para que una paciente se mantenga libre de enfermedad. </p></li><li><p>xifeno durante 5 aos reduce el riesgo de recurren-cia y mejora la supervivencia, a cambio de una tasasignificativa de efectos adversos molestos (sofocos,hemorragias vaginales) y tambin graves.</p><p>Los resultados de algunos ensayos clnicos sugie-ren que unos aos de tratamiento con un inhibidorde la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano)pueden alargar la supervivencia libre de enferme-dad, aunque la mortalidad global no es diferentede la obtenida con tamoxifeno, y que son frecuen-tes las artralgias y mialgias. Sin embargo, es precisoaveriguar si es mejor administrarlos de entrada odespus de unos aos de tratamiento con tamoxi-feno, cul sera la duracin ptima del tratamiento,los efectos adversos a largo plazo, y si alguno deestos frmacos es preferible a los dems.</p><p>Dado que estos frmacos se deben tomar duranteperodos prolongados, para la seleccin y elseguimiento del tratamiento hay que tener presenteel perfil de efectos adversos. El tamoxifeno aumentala incidencia de cncer de endometrio y enferme-dad tromboemblica, mientras que los inhibidoresde la aromatasa pueden producir fracturas,trastornos cardacos e hipercolesterolemia.</p><p>Bibliografa1 Gonzlez JR, Moreno V, Fernndez E, et al. Med Clin (Barc)</p><p>2005;124:411-4.</p><p>2 Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, Orecchia R, Viale G.Lancet 2005;365:1727-41.</p><p>3 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group(EBCTCG). Lancet 2005;365:1.687-717.http://www.icf.uab.es/WebsietesDB/shortcut.asp?refid=73732</p><p>4 ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-2.http://www.icf.uab.es/WebsietesDB/shortcut.asp?refid=72429</p><p>5 The Breast International Group (BIG) 1-98 CollaborativeGroup. N Engl J Med 2005;353:2.747-57.http://www.icf.uab.es/WebsietttesDB/shortcut.asp?refid=75740</p><p>6 Jones SE. Clin Breast Cancer 2006;6(suppl 2):41-4.</p><p>7 Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M, et al. J Clin Oncol2005;23:5.138-47.</p><p>8 Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Lancet 2005;366:455-62.</p><p>9 Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. N Engl J Med2004;350:1.081-92.http://jncicancerspectrum.oxfordjournals.org/cgi/reprint/jnci;97/17/1262.pdf</p><p>10 Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. J Natl Cancer Inst2005;97:1.262-71.http://jncicancerspectrum.oxfordjournals.org/cgi/reprint/jnci;97/17/1262.pdf</p><p>11 Howell A. Lancet 2005;366:431-3.</p><p>bg 7</p><p>En los ltimos diez aos se han comercializado comomnimo cinco nuevos tipos de frmacos para el trata-miento de la osteoporosis. Esta actividad innovadoracontrasta con la escasez de datos epidemiolgicossobre la osteoporosis en nuestro medio. La osteopo-rosis se define como una disminucin de la densidadmineral sea por debajo de 2,6 desviaciones estndardel valor medio, pero hay que tener en cuenta quese trata de uno de los numerosos factores de riesgode fractura no traumtica, como lo son la edad o elantecedente de fractura,1 pero no de una enfermedad.</p><p>Para la prevencin de las fracturas en mujeres conosteoporosis postmenopusica, en primer lugar hayque asegurar una ingesta adecuada de calcio yvitamina D, una actividad fsica regular y evitar eltabaco. Las indicaciones del tratamiento hormonalsustitutivo (THS) han quedado restringidas al trata-miento de los sntomas intensos de la menopausiadurante un perodo breve, debido al riesgo de aconte-cimientos tromboemblicos y cardiovasculares y decncer de mama. El raloxifeno, un modulador delos receptores estrognicos, que no es eficaz paraaliviar los sntomas de la menopausia, reduce elriesgo de fracturas vertebrales, pero no se ha demos-trado que reduzca las de cadera. En mujeres que yahaban sufrido una fractura (prevencin secundaria)y que toman suplementos de calcio y vitamina D,los bifosfonatos (alendronato, etidronato, risedronato)</p><p>pueden reducir el riesgo de una nueva fracturavertebral, y en menor grado, de cadera. La teripa-ratida, un anlogo recombinante de la parathor-mona que se administra por va parenteral, reducela incidencia de fracturas vertebrales radiolgicas,pero slo en prevencin secundaria, y no las de ca-dera. Dado que en estudios en animales se ha asocia-do a un riesgo de osteosarcoma, no se puede descar-tar esta posibilidad con un tratamiento prolongado.</p><p>El ranelato de estroncio (Protelos, Osseor) es unnuevo frmaco comercializado para el tratamientode la osteoporosis en mujeres postmenopusicas.Estimulara la formacin sea y reducira la resorcin.Se administra por va oral. El estroncio ya se habausado en los aos cincuenta en esta indicacin, perofue abandonado por la aparicin de trastornos de lamineralizacin sea que se atribuyeron a las dosiselevadas administradas y a la alimentacin pobre encalcio de las mujeres de aquella poca. Despus, elestroncio-89 ha sido utilizado para el tratamiento deldolor por metstasis seas.2</p><p>Los resultados de dos estudios de bsqueda dedosis en 160 y 353 mujeres despus de la meno-pausia sugieren que la dosis mnima de estroncioeficaz sobre la densidad mineral sea sera de 1</p><p>Eficacia</p><p>bg Ranelato de estroncio en la osteoporosis</p></li><li><p>bg 8</p><p>Director Joan-Ramon Laporte. Redactora jefe Montserrat Bosch.</p><p>Comit de redaccin C Aguilera, A Agust, M Bosch, I Dans, R Llop.</p><p>Comit editorial JM Arnau, D Capell, JM Castel, G Cereza, E Diogne, A Figueras, I Fuentes, L Ibez, JR Laporte,C Pedrs, A Vallano, X Vidal.</p><p>Fundaci Institut Catalde Farmacologia</p><p> Fundaci Institut Catal de Farmacologia. Hospital Vall dHebron,P Vall dHebron 119-129, 08035 Barcelona. Tel. 93 428 30 29.Fax 93 489 41 09. http://www.icf.uab.es. La Fundaci InstitutCatal de Farmacologia es independiente de los laboratoriosfarmacuticos y de las administraciones sanitarias. No tienefinalidades de lucro y promueve un uso ptimo de losmedicamentos.</p><p>Los artculos y notas publicados en Butllet Groc no pueden serutilizados para anuncios, publicidad u otra promocin de ventas,ni pueden ser reproducidos sin autorizacin escrita.</p><p>ISSN 0214-1930 - Depsito legal: B-20.962-88</p><p>Suscripciones. Espaa, 17,50; extranjero 18,75.Las peticiones de suscripcin de estudiantes, que son gratuitas,deben dirigirse a la Fundaci Institut Catal de Farmacologia(adjuntando fotocopia del carnet de estudiante).</p><p>El Butllet Groc es miembro de:</p><p>Hi ha una versi daquest butllet en catal. Si desitgeu rebre informaci demanera regular en catal, comuniqueu-ho a la Fundaci Institut Catal deFarmacologia.</p><p>g al da en prevencin primaria y de 2 g al da enprevencin secundaria.3</p><p>El ensayo SOTI (Spinal Osteoporosis TherapeuticIntervention), en 1.649 mujeres con osteoporosispostmenopusica que haban sufrido por lo menosuna fractura vertebral y que reciban calcio y vitami-na D, mostr que, en comparacin con placebo,el tratamiento con 2 g al da de ranelato de estronciodurante tres aos reduce el riesgo de una nuevafractura vertebral sintomtica de 17,4% a 11,3%.4</p><p>En el ensayo TROPOS (TReatment Of PeripheralOSteoporosis), en 5.091 mujeres con osteoporosistratadas con calcio y vitamina D, la adicin de 2 g alda de ranelato de estroncio durante tres aos seasoci a una reduccin (de 12,9% a 11,2%) del riesgode fracturas no vertebrales en comparacin conplacebo, pero en el lmite de la significacin estadstica(p=0,04).5 En el subgrupo de 1.977 mujeres de 74aos o mayores y con osteoporosis importante, elranelato de estroncio redujo el riesgo de fractura decadera en un 2,1% (de 6,4% a 4,3%), ta...</p></li></ul>

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