INMUNODEFICIENCIAS POR ALTERACIONES DE LAS INMUNOGLOBULINAS

INMUNODEFICIENCIAS POR ALTERACIONES DE LAS INMUNOGLOBULINASFACULTAD DE MEDICINA 0/01/2015[Escribir el nombre de la compaa]0/01/2015

INTRODUCCION

La Inmunodeficiencia es un trastorno caracterizado por los bajos niveles de inmunoglobulinas del suero (anticuerpos) y una mayor susceptibilidad a infecciones. La causa exacta de los niveles bajos de inmunoglobulinas del suero no es conocida. El grado y tipo de deficiencia de inmunoglobulinas del suero y la conducta clnica, vara de paciente a paciente.Las inmunodeficiencias constituyen un grupo muy amplio de enfermedades que afectan a uno o ms componentes del sistema inmune, tanto innato como adaptativo. Su pronstico por tanto es muy variable, siendo a veces muy ominoso. Sin embargo, su estudio ha permitido comprender con gran detalle el funcionamiento del sistema inmune y permitir en ocasiones lograr un tratamiento exitoso. Desde el punto de vista etiopatognico, existen inmunodeficiencias primarias y secundarias. En el primer grupo, el avance en su comprensin ha hecho que su clasificacin vare en forma importante. Actualmente, se han identificado ms de 120 diferentes genes causantes de ms de 150 formas distintas de inmunodeficiencias primarias (IDP). En el caso de las inmunodeficiencias secundarias, existe una gran variedad de factores extrnsecos capaces de alterar el funcionamiento del sistema inmunolgico, tales como infecciones, uso de drogas inmunosupresoras, condiciones ambientales adversas, enfermedades metablicas y otras situaciones de stress para el organismo. Dentro de estas causas secundarias, probablemente la ms conocida es el VIH, pero epidemiolgicamente la mayor causa de ID secundaria a nivel mundial es la desnutricin.

OBJETIVOS:

Definir el trmino sistema inmune y determinar su principal funcin.

Indicar los principales componentes del sistema inmune.

Mencionar los tipos principales de anticuerpos o inmunoglobulinas.

Definir el trmino inmunodeficiencias.

Nombrar la principal clasificacin de las inmunodeficiencias.

Recalcar las principales inmunodeficiencias por alteraciones de las inmunoglobulinas.

I. MARCO TERICO1. SISTEMA INMUNEEl sistema inmune se compone de una variedad de diferentes tipos de clulas y protenas. Cada componente cumple con una tarea especial dirigida a reconocer y/o reaccionar contra material extrao (antgenos). Para algunos componentes, el reconocer el material como extrao al cuerpo es su principal y nica funcin. Mientras otros funcionan principalmente para reaccionar contra el material extrao y otros componentes funcionan tanto para reconocer como para reaccionar contra antgenos extraos. Dado que las funciones del sistema inmune son crticas para la supervivencia, algunas de ellas pueden ser realizadas por ms de un componente del sistema. Esta redundancia acta como un mecanismo de respaldo. Por lo tanto, si un componente del sistema completo falta o no funciona bien, otro componente puede asumir parcialmente por lo menos algunas de sus funciones. El timo es un rgano localizado en la parte superior de la cavidad torcica. Linfocitos inmaduros salen de la mdula sea y buscan su camino al timo en dnde son instruidos para convertirse en linfocitos T maduros. Hgado: El hgado es el principal rgano responsable de sintetizar protenas del sistema complemento. Adems, contiene un gran nmero de clulas fagocticas las cuales ingieren bacterias de la sangre mientras sta pasa por el hgado. Mdula sea: La mdula sea es el lugar en el que todas las clulas del sistema inmune comienzan su desarrollo a partir de clulas madre primitivas. Amgdalas: Las amgdalas son un conjunto de linfocitos en la garganta. Ganglios linfticos: Los ganglios linfticos son un conjunto de linfocitos B y linfocitos T a lo largo del cuerpo. Los ganglios linfticos son uno de los principales sitios de formacin de anticuerpos. Bazo: El bazo es un conjunto de linfocitos T, linfocitos B y monocitos localizado en el torrente sanguneo. Sangre: La sangre es el sistema circulatorio que lleva clulas y protenas del sistema inmune de una parte del cuerpo a otra.Los principales componentes del sistema inmune son: Linfocitos B, Linfocitos T, Fagocitos, Complemento. LINFOCITOS B: Algunas veces llamados clulas B, son clulas especializadas del sistema inmune cuya principal funcin es la de producir anticuerpos (tambin llamados inmunoglobulinas o gammaglobulinas). Los linfocitos B se desarrollan de clulas primitivas (clulas madre) en la mdula sea. Una vez maduros, los linfocitos B pueden ser encontrados en la mdula sea, ganglios linfticos, bazo, algunas partes del intestino, y en menor proporcin en el torrente sanguneo. Cuando los linfocitos B son estimulados por algn material extrao (antgenos), responden madurando en otro tipo de clula llamado clulas plasmticas. Las clulas plasmticas son las clulas maduras que en efecto producen los anticuerpos. LINFOCITOS T: En ocasiones llamados clulas T, son otro tipo de clulas inmunes. No producen molculas de anticuerpos. Las tareas especializadas de los linfocitos T son: atacar directamente antgenos extraos tales como virus, hongos o tejidos transplantados, y actuar como reguladores del sistema inmune. Los linfocitos T se desarrollan a partir de clulas madre en la mdula sea. Desde muy temprano en la vida fetal, las clulas inmaduras emigran al timo, un rgano especializado del sistema inmune en la cavidad torcica. Dentro del timo, los linfocitos inmaduros se desarrollan en linfocitos T . Los linfocitos T varan tambin de acuerdo a sus funciones. Los linfocitos T efectores son los que llevan a cabo la destruccin del microorganismo invasor. Estos protegen al cuerpo de ciertas bacterias y virus que tienen la habilidad de sobrevivir e incluso reproducirse dentro de las clulas del cuerpo. Los linfocitos T efectores responden tambin a tejidos extraos al cuerpo, tales como un rin transplantado. Los linfocitos T ayudantes, asisten a los linfocitos B en producir anticuerpos y asisten a los linfocitos T efectores en su ataque a sustancias extraas. Los linfocitos T supresores, suprimen o apagan a los linfocitos T ayudantes. FAGOCITOS: Son clulas especializadas del sistema inmune cuya principal funcin es la de ingerir y destruir microorganismos. Estas clulas, como algunas otras en el sistema inmune, se desarrollan a partir de clulas madre en la mdula sea. Habiendo madurado, emigran a todos los tejidos del cuerpo, pero son especialmente prominentes en el torrente sanguneo, bazo, hgado, ganglios linfticos y pulmones. COMPLEMENTO: El sistema complemento se compone de 18 protenas del suero, que funcionan de una manera ordenada e integrada para defender contra infecciones y producir inflamacin. Algunas protenas en el sistema complemento se producen en el hgado. Los componentes complementos deben ser convertidos de formas inactivas a formas activas para as poder ejercer sus funciones de proteccin.a. ANTICUERPOS: CONCEPTO, ESTRUCTURA Los anticuerpos, el principal producto de las clulas plasma, buscan su camino al torrente sanguneo, tejidos, secreciones respiratorias, secreciones intestinales, e incluso lgrimas. Los anticuerpos son molculas protenicas del suero altamente especializadas. Para cada antgeno extrao, hay molculas de anticuerpos diseados especficamente para dicho antgeno. Tal cmo una llave y una cerradura. Los nombres qumicos de las protenas de anticuerpos son inmunoglobulina o gammaglobulina. Existen 5 tipos principales de anticuerpos o inmunoglobulinas: Los anticuerpos en la fraccin IgG se forman en grandes cantidades, su duracin es mayor a un mes y viajan a travs del torrente sanguneo a los tejidos con facilidad. La clase IgG es la nica clase de inmunoglobulinas que atraviesa la placenta y lleva la inmunidad de la madre al recin nacido. Representa aproximadamente el 85% de los adultos y tiene una vida media de 23 das Los anticuerpos de la fraccin IgA son producidos cerca de las membranas mucosas y buscan su camino dentro de secreciones tales como lgrimas, saliva, bilis y moco, donde protegen contra infecciones del tracto respiratorio y los intestinos. Representa aproximadamente del 5% al 15% del conjunto de inmunoglobulinas sricas y tiene una vida media de 6 das Ig D: Se conoce por ser el mayor componente de la superficie de muchos linfocitos B en etapas de maduracin. Su presencia sobre las clulas B sirve como marcador de diferenciacin, y puede servir para controlar la activacin y supresin de linfocitos. No se encuentra de manera soluble en el plasma. Es una protena funcional importante, pero su papel no es bien conocido. Representa menos del 1% de inmunoglobulinas. Los anticuerpos de la clase IgM son los primeros anticuerpos formados en respuesta a infecciones. Por lo anterior, son muy importantes para proteger durante los das tempranos de una infeccin. Representa aproximadamente del 5% al 10% del conjunto de inmunoglobulinas y tiene una vida media de 5 das Los anticuerpos de la clase IgE son responsables ante reacciones alrgicas. Representa aproximadamente el 1% del conjunto de inmunoglobulinas y tiene una vida media de 2.5 dasLos anticuerpos o inmunoglobulinas son protenas y tienen estructura globular. Estn formadas por dos tipos de cadenas proteicas (H y L). Hay dos cadenas idnticas largas o pesadas (heavy, H) y dos cadenas idnticas cortas o ligeras (light, L), formando una Y en las inmunoglobulinas ms sencillas. Las cadenas H y L estn unidas entre s por puentes disulfuro. Tanto las cadenas H como las L tienen una regin variable (extremo amino de las cadenas) que es la que se une con el antgeno. Esta regin presenta una secuencia de aminocidos distinta en cada anticuerpo. Hay una regin constante, igual en las inmunoglobulinas del mismo tipo, con la funcin de unirse a fagocitos, linfocitos B, etcA esta regin variable de las cadenas H y L de los anticuerpos que se une a los antgenos se le llama paratopo. La regin del antgeno al que se une es el epitopo.2. INMUNODEFICIENCIASLas inmunodeficiencias constituyen un grupo muy amplio de enfermedades que afectan a uno o ms componentes del sistema inmune, tanto innato como adaptativo. Su pronstico por tanto es muy variable, siendo a veces muy ominoso. Sin embargo, su estudio ha permitido comprender con gran detalle el funcionamiento del sistema inmune y permitir en ocasiones lograr un tratamiento exitoso. Desde el punto de vista etiopatognico, existen inmunodeficiencias primarias y secundarias. En el primer grupo, el avance en su comprensin ha hecho que su clasificacin vare en forma importante. Actualmente, se han identificado ms de 120 diferentes genes causantes de ms de 150 formas distintas de inmunodeficiencias primarias (IDP). En el caso de las inmunodeficiencias secundarias, existe una gran variedad de factores extrnsecos capaces de alterar el funcionamiento del sistema inmunolgico, tales como infecciones, uso de drogas inmunosupresoras, condiciones ambientales adversas, enfermedades metablicas y otras situaciones de stress para el organismo. Dentro de estas causas secundarias, probablemente la ms conocida es el VIH, pero epidemiolgicamente la mayor causa de ID secundaria a nivel mundial es la desnutricin. Dada la importancia del VIH per se, su anlisis constituir materia de una revisin diferente. Inmunodeficiencias primarias El rea de las inmunodeficiencias primarias (IDPs) ha mostrado un gran avance en los ltimos aos, en especial con el desarrollo de diversas tcnicas que han permitido relacionarlas con sus causas genticas. La incidencia de las inmunodeficiencias 1s es muy variable: una de las IDPs ms frecuentes es el dficit selectivo de IgA, con un incidencia estimada de 1/300.En el otro extremo, se estima que la incidencia de la enfermedad granulomatosa crnica es alrededor de 1/200000. En general, la mayor sospecha de la existencia de una IDP surge frente a un paciente con infecciones recurrentes. En el rea peditrica, la mayor causa subyacente frente a un nio que consulta por infecciones recurrentes, es que se trate de un nio sano en que se sobreestima el nmero de infecciones y stas son las normales para su edad y condiciones de vida (varios hermanos, asistencia al Jardn infantil etc.) En segundo lugar, puede existir el factor de atopia como favorecedor de infecciones recurrentes y tampoco debe olvidarse el nmero cada vez ms frecuente de pacientes crnicos con enfermedades de base que favorecen el desarrollo per se de infecciones recurrentes. Las inmunodeficiencias primarias constituyen as la causa menos frecuente de infecciones recurrentes, pero la severidad de algunos de estos cuadros obliga al clnico a descartarlas. Es importante pues, en el contexto de las infecciones recurrentes, recordar que los nios inmunocompetentes pueden presentar: 6 a 8 infecciones respiratorias por ao hasta los 10 aos 6 episodios de otitis por ao en los primeros 2 aos 2 episodios de gastroenteritis en los primeros 2 a 3 aosEn trminos generales, los criterios clnicos de alta sospecha para sospechar una inmunodeficiencia son: infecciones recurrentes infecciones crnicas Infecciones por agentes no habituales respuesta incompleta a tratamiento infecciones severas con vacunas a agentes vivos En relacin a las inmunodeficiencias como causa de infecciones recurrentes, se ha encontrado que algunas de ellas confieren una predisposicin especfica para el desarrollo de una o ms infecciones determinadas. (ej. susceptibilidad a infecciones por Neisseria en pacientes con mutaciones que codifican ciertas fracciones del complemento o infecciones por micobacterias en pacientes con alteraciones del eje IL12- INFgamma ).En el examen fsico tambin existen algunos signos caractersticos de inmunodeficiencia: ataxia y telangiectasias, periodontitis, retraso en la cada del cordn umbilical, trombocitopenia con microplaquetas, hipocalcemia y la presencia de abcesos hepticos. Ellos, si bien no son patognomnicos de algn tipo de IDP, nos obligan a sospecharlas y descartarlas. La clasificacin de las IDPs ha variado en forma importante con los avances antes mencionados. La unin internacional de sociedades inmunolgicas tiene un Comit de inmunodeficiencias que se rene peridicamente (cada 2 aos) desde 1970. La ltima clasificacin fue el ao 2007, agrupndolas en 7 grandes grupos: inmunodeficiencias combinadas de clulas T y B deficiencias predominantes de anticuerpos otros sndromes de inmunodeficiencias bien definidos enfermedades de disregulacin inmune 5 defectos congnitos de fagocitos : nmero, funcin o ambos defectos de inmunidad innata defectos del complemento Dficits humorales Existen algunos datos clnicos que nos hacen sospechar el compromiso humoral de la inmunidad. En general debutan al final del primer ao de vida, puesto que la produccin endgena de anticuerpos se inicia en esa poca. Suelen tener infecciones por bacterias capsuladas, diarreas crnicas por Giardia lamblia o antecedentes de osteomielitis. As, los agentes infecciosos que se asocian ms a un dficit humoral son: bacterias: Hemophilus, estreptococo, estfilococo y meningococo virus: echovirus, adenovirus y enterovirus protozoos : giardia lamblia y criptosporidium Su severidad es muy variable, desde asintomticos como muchos de los pacientes con dficit selectivo de IgA, hasta muy severos como la agamaglobulinemia ligada al X o enfermedad de Bruton. Algunos de los cuadros mas conocidos de este tipo de IDP son: agammaglobulinemia ligada al X inmunodeficiencia con hiper IgM autosmica recesiva dficit de IgA - inmunodeficiencia comn variable dficit de subclases de IgG hipogamaglobulinemia transitoria del lactante dficit de anticuerpos especficos Revisaremos en forma muy somera algunas de estas patologas INMUDEFICIENCIAS SECUNDARIAS Edades extremas de la vida Los prematuros constituyen un grupo de riesgo conocido de estado inmunodeficiente. Ello se debe fundamentalmente a que carecen por un lado de rganos linfoides secundarios maduros, y por otro lado, dada su prematurez, no alcanzan a lograr un nivel adecuado de IgG por traspaso materno antes de las 32 semanas de gestacin. Tambin se han descrito mltiples otros defectos inmunolgicos, como pobre respuesta de memoria a las vacunas, funcin de neutrfilos disminuda, menor produccin de citoquinas y componentes del complemento, etc. En relacin a las edades ms avanzadas, el compromiso inmunolgico se relaciona ms bien con el desarrollo de oligoclonalidad de clulas T y una menor capacidad de producir clulas T naive en respuesta a nuevos antgenos. Malnutricin La desnutricin calrico-proteica es la mayor causa a nivel mundial de inmunodeficiencia. Ella puede estar causada no slo por la ingesta deficiente de alimentos, sino tambin por la caquexia resultante de una enfermedad oncolgica. El defecto inmune mayormente involucrado es la menor produccin de clulas T y tambin una menor funcionalidad. El dficit de micronutrientes contribuye a la alteracin de las barreras mucosa, facilitando la entrada de diversos patgenos. Las condiciones gastrointestinales y renales que llevan a prdida de protenas, producen tambin efectos similares. Enfermedades metablicas La Diabetes mellitus y la uremia (de causa renal o heptica) alteran la inmunidad. En la DM se altera frecuentemente la fagocitosis y la quimiotaxis como tambin la respuesta linfoproliferativa. Los pacientes urmicos presentan un riesgo 6 a 16 veces mas elevado de presentar tuberculosis.Se ha demostrado consistentemente alteracin en la quimiotaxis y en la respuesta microbicida. La respuesta a vacunas no persiste mas all de 6 meses, a pesar de vacunaciones repetidas. Otras causas El trauma, ya sea quirrgico o traumtico altera las barreras epiteliales y provoca destruccin celular, todo lo cual desencadena una respuesta inflamatoria que normalmente lleva a la cicatrizacin. Sin embargo, dependiendo de la intensidad del trauma, puede a veces desarrollarse una respuesta sistmica severa, incluso con falla multiorgnica. El stress, por s mismo, estimula la secrecin de cortisol, que favorece el estado de inmunosupresin. Los pacientes esplenectomizados son un grupo de consideracin especial, pues son muy susceptibles a desarrollar infecciones severas por grmenes capsulados. La mortalidad por sepsis a Str.pneumoniae puede alcanzar entre un 50 a un 70%. Cuando es posible programar la ciruga, estos pacientes debieran recibir vacuna antineumoccica, anti hemophilus y antimeningoccica.3. PRINCIPALES INMUNODEFICIENCIAS POR ALTERACIONES DE LAS INMUNOGLOBULINASA. AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA Xa. DEFINICINEl defecto bsico en la Agmmaglobulinemia ligada al X es la falla de los linfocitosB precursores de madurar en -B y finalmente en clulas plasmticas. Debido a la falta de las clulas que son responsables de producir gammaglobulinas, estos pacientes tienen severas deficiencias en gammaglobulinas. La Agammaglobulinemia ligada al X (XLA) fue descrita por primera vez en 1952 por el Dr. Ogden Bruton. Esta enfermedad, algunas veces llamada Agammaglobulinemia de Bruton o Agammagloblulinemia Congnita, fue una de las primeras enfermedades de inmunodeficiencia en ser identificada. La XLA es una enfermedad de inmunodeficiencia heredada en la que los pacientes no poseen la habilidad de producir anticuerpos, protenas que forman la globulina gamma o la fraccin de inmunoglobulina del plasma sanguneo. Los anticuerpos son una parte integral del mecanismo de defensa del cuerpo contra ciertos microorganismos (e.g. bacterias, virus). Los anticuerpos son importantes en la recuperacin despus de infecciones, y tambin protegen para no adquirir algunas infecciones ms de una vez. Existen anticuerpos diseados especficamente para combinarse con todos y cada uno de los microorganismos - tal como la llave y el cerrojo. Cuando los microorganismos, tales como las bacterias, llegan a una membrana mucosa o entran al cuerpo, las molculas de anticuerpos especficas para dicho microorganismo se adhieren a la superficie del microorganismo. Los anticuerpos unidos a la superficie del microorganismo pueden tener uno o ms efectos que son benficos para la persona. Por ejemplo, algunos microorganismos deben adherirse a clulas del cuerpo antes de poder provocar una infeccin y los anticuerpos previenen que los microorganismos se peguen alas clulas. Los anticuerpos adheridos a la superficie de algunos microorganismos causarn tambin la activacin de otras defensas del cuerpo (tales como un grupo de protenas de la sangre llamadas complemento del suero) que pueden destruir directamente a las bacterias o virus. Finalmente, las bacterias cubiertas por anticuerpos son mucho ms fciles de ser digeridas y destruidas por los glbulos blancos (fagocitos) que aquellas bacterias que no se encuentran cubiertas por anticuerpos. Todas estas acciones previenen que los microorganismos invadan tejidos corporales donde pueden causar infecciones graves. El defecto bsico en XLA es una inhabilidad del paciente de producir anticuerpos.Los anticuerpos son protenas que son producidas por clulas especializadas del cuerpo, lasclulas plasmticas (vase captulo de El Sistema Inmune Normal). El desarrollo de clulas plasmticas se da de una forma ordenada a partir de clulas madre localizadas en la mdula sea. Las clulas madre dan origen a linfocitos inmaduros llamados linfocitos-pro-B. Los linfocitos-pro-B dan origen a los linfocitos-pre-B, quienes a su vez dan origen a los linfocitos B. Al entrar en contacto con una sustancia extraa llamada antgeno (tal como los microorganismos) los linfocitos B maduran en clulas plasmticas que producen y secretan anticuerpos. La mayora de los pacientes con XLA poseen linfocitos B precursores, pero muy pocos de estos se desarrollan para convertirse en Linfocitos B. Por lo tanto, el efecto sobresaliente en XLA es la imposibilidad de los linfocitos B precursores de convertirse en clulas-B maduras. Los pacientes con XLA presentan mutaciones en un gen que es necesario para el desarrollo normal de los linfocitos B. Este gen, descubierto en 1993, es llamado BTK, o Cinasa de Tirosina de Bruton, en honor al descubridor del trastorno, el Coronel Ogden Bruton, M.D. Tal como lo sugiere el nombre del trastorno, el gen BTK se localiza en el cromosoma X.La mayora de los pacientes con XLA poseen linfocitos B precursores, pero muy pocos de estos se desarrollan para convertirse en Linfocitos B. Por lo tanto, el defecto sobresaliente en XLA es la imposibilidad de los linfocitos B precursores de convertirse en clulas-B maduras. Los pacientes con XLA presentan mutaciones en un gen que es necesario para el desarrollo normal de los linfocitos B. Este gen, descubierto en 1993, es llamado BTK, o Cinasa de Tirosina de Bruton, en honor al descubridor del trastorno, el Coronel Ogden Bruton, M.D. Tal como lo sugiere el nombre del trastorno, el gen BTK se localiza en el cromosoma X.b. CUADRO CLNICOLos pacientes con Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA) son propensos a desarrollar infecciones dado que carecen de anticuerpos. Las infecciones frecuentemente ocurren en o cerca de la superficie de las membranas mucosas, tales como el odo medio, los senos paranasales y los pulmones, pero en algunos casos pueden tambin involucrar al torrente sanguneo u rganos internos. Por lo tanto los pacientes con XLA pueden presentar infecciones que involucran los senos paranasales (sinusitis) los ojos (conjuntivitis), los odos (otitis), la nariz (rinitis), los bronquios (bronquitis) o los pulmones (neumona). Pueden tambin presentar infecciones recurrentes del tracto gastrointestinal que pueden causar diarrea (gastroenteritis). En los pacientes sin anticuerpos, cualquiera de estas infecciones tambin puede penetrar la superficie mucosa, invadir el torrente sanguneo y extenderse a otros rganos dentro del cuerpo, tales como los huesos, ligamentos o cerebro. Las infecciones en pacientes con XLA son usualmente causadas por microorganismos que en personas normales son destruidos o desactivados muy eficientemente por anticuerpos. Las bacterias ms comunes que causan infeccin son los neumococos,estreptococos, estafilococos y Hemophilus influenzae. Algunos tipos especficos de virus pueden tambin provocar infecciones en estos pacientes.c. DIAGNOSTICOCuando se sospecha que un paciente tiene Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA), el diagnstico se establece por varias pruebas. En la XLA todas las inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA) se encuentran marcadamente reducidas o ausentes en la sangre. Es difcil establecer los valores exactos de los niveles normales de inmunoglobulinas porque estos varan dependiendo de la edad de los nios. Dado que los bebs normales producen solo pequeas cantidades de inmunoglobulinas en los primeros meses de vida, es importante recordar que puede ser difcil distinguir a un beb de pocos meses (menos de 6 meses de edad) con XLA de un beb normal examinando nicamente los niveles de inmunoglobulina en la sangre. En algunos casos, se pueden aplicar pruebas para ver en el paciente qu buen efecto tienen las inmunoglobulinas como anticuerpos. Por ejemplo, se puede examinar la sangre del paciente para determinar si ha respondido con anticuerpos especficos a las vacunas usuales de la infancia (por ejemplo, ttanos y/o difteria), o se pudiera inmunizar al nio con estas vacunas muertas y despus ser examinado. El rasgo de laboratorio ms caracterstico del XLA es la ausencia de linfocitos B en la sangre. La sangre puede ser examinada en muchos laboratorios para determinar si el paciente tiene linfocitos B. Esta es la prueba ms fiable, ya que no est influenciada por la edad, vacunas previas, o el IgG que el beb recibi de la madre a travs de la placenta. Para terminar, ahora es posible examinar errores o mutaciones en el gen BTKd. HERENCIALa Agammaglobulinemia ligada al X (XLA) es una enfermedad gentica y como tal puede ser heredada o transmitida en una familia. Es heredada como un rasgo recesivo ligado al X. Una explicacin completa de cmo los rasgos recesivos ligados al X son heredados va ms all del alcance de este captulo (vase captulo de Herencia). Es importante entender el tipo de herencia para que las familias puedan entender el porqu un nio esta afectado, el riesgo de que nios subsecuentes puedan ser afectados, y las implicaciones para otros miembros de la familia. Ahora que ha sido identificado el gen preciso que causa XLA, es posible examinar a miembros del sexo femenino de la familia (hermanas) del paciente con XLA, y otros parientes del sexo femenino tales como las tas maternas del nio, para determinar si son portadores de la enfermedad. Los portadores del XLA no presentan sntomas, pero tienen una probabilidad del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos. En algunos casos, es tambin posible determinar si un feto de un portador de sexo femenino nacer con XLA. Por ahora, estas pruebas genticas son practicadas por muy pocos laboratorios.e. TRATAMIENTOEn el presente, no existe una cura para los pacientes con Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA). El gen defectuoso no puede ser reparado o repuesto, ni se puede inducir la maduracin de los linfocitos B precursores en linfocitos B y clulas plasmticas. Sin embargo, a los pacientes con XLA se les pueden dar algunos de los anticuerpos que les hacen falta. Los anticuerpos son suministrados en forma de gammaglobulinas (o inmunoglobulinas) y pueden ser administrados directamente en el torrente sanguneo de forma intravenosa (vase captulo Terapia Mdica Especfica). Las preparaciones de gammaglobulina contienen anticuerpos que sustituyen a los anticuerpos que los pacientes con XLA no pueden producir por ellos mismos. Contienen anticuerpos para una gran variedad de microorganismos. La gammaglobulina es particularmente efectiva en prevenir que las infecciones se extiendan al torrente sanguneo y a los rganos y tejidos corporales profundos. Las infecciones crnicas o recurrentes de las membranas mucosas, tal como la sinusitis, ocurren en algunos pacientes con XLA an con el uso de gammaglobulina. En estos pacientes, puede ser necesario obtener muestras de secreciones infectadas tal como el esputo, heces, y en algunas ocasiones el propio tejido infectado. Estas muestras son cultivadas en el laboratorio para poder identificar exactamente que microorganismo es responsable de causar la infeccin. Los resultados del cultivo dictarn los lineamientos de la terapia, la cual puede incluir antibiticos. Finalmente los pacientes con XLA no deben recibir vacunas con virus vivos, tales como la de la polio o la de sarampin, parotiditis y rubola (MMR por sus siglas en ingls). Aunque es poco comn, es posible que las vacunas vivas (especialmente la vacuna oral de polio) en pacientes con agammaglobulinemia puedan transmitir la enfermedad que deben prevenir.f. EXPECTATIVAS:La mayora de pacientes con Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA) que reciben gammaglobulina de modo regular podrn vivir una vida relativamente normal. No necesitan ser aislados o limitados en sus actividades. Las infecciones pueden requerir atencin extra de vez en cuando, pero los nios con XLA pueden participar en todas las actividades escolares y extracurriculares, y los adultos pueden tener familia y carreras productivas. Se debe no solo esperar de ellos, sino animarlos a tener un estilo de vida plenamente activoB. SNDROME DE HIPER-IGM (HIGM)El Sndrome de Hiper-IgM (HIGM) es una inmunodeficiencia primaria poco frecuente, caracterizada por infecciones recurrentes y niveles plasmticos normales o elevados de IgM y niveles disminuidos o ausentes de IgG, IgA e IgE. En 1993, varios grupos demostraron que la causa etiolgica de este sndrome son mutaciones en el gen que codifica el ligando de CD40 (CD40L o CD154 o TNFSF5). Esta molcula se expresa en la superficie de linfocitos T (LT) CD4+ activados y en menor proporcin en los LT CD8+, mastocitos, basfilos y plaquetas. Se une a la molcula CD40 (Figura 1) expresada constitutivamente en la superficie de los linfocitos B (LB), macrfagos, clulas dendrticas y clulas epiteliales, generando una cascada de eventos intracelulares que activan el factor nuclear kB (NFkB), que en el caso del LB son fundamentales para su proliferacin, cambio de isotipo de cadena pesada de inmunoglobulinas y formacin de centros germinales en el linfonodo. Recientemente, se ha descrito que defectos en el CD40 o en otras molculas relacionadas con la va de activacin del LB tambin prodAl HIGM por dficit de CD40L se le denomina HIGM1, se hereda tpicamente como un rasgo gentico ligado al cromosoma X y representa el 65% de los pacientes con HIGM1. El 15% presenta una forma autosmica recesiva del sndrome relacionada con mutaciones en el gen que codifica para una citidn deaminasa (activating induced cytidine deaminase, AID)parte de la cascada de activacin del LB e implicada en el cambio de isotipo, hipermutacin somtica y formacin de centros germinales. Menos de 5% presenta mutaciones en el gen que codifica para la molcula CD403 imprescindible en el desarrollo, crecimiento y diferenciacin de los LB. Estos sndromes se denominan actualmente HIGM2 y HIGM3, respectivamente. Se han descrito otras dos formas recesivas de la enfermedad. La primera, denominada HIGM4, cuyos mecanismos moleculares son an desconocidos y la segunda, llamada HIGM5, producida por mutaciones en el gen de una glicosilasa (uracil DNA glycosylase, UNG) que participa junto con AID en el cambio de isotipo e hipermutacin somtica de anticuerpos. Por otro lado, el 10% de los pacientes con HIGM presenta mutaciones en el modulador esencial de la molcula NFkB conocida como NEMO1, que produce una displasia ectodrmica hipodrtica asociada a HIGM6. Todos estos sndromes presentan caractersticas clnicas muy similares y slo a travs de estudios moleculares y genticos se puede realizar un diagnstico diferencial.

El CD40L es una glicoprotena que acta como factor de crecimiento, induccin y activacin de los LT. Se expresa en membrana como homotrmero y est compuesta por 261 aminocidos. Consta de una regin citoplasmtica corta, una transmembrana y una gran porcin extracelular. Pertenece a la familia de los receptores del TNF y se codifica en el cromosoma Xq26.3 en 5 exones. Se han descrito mutaciones en toda la molcula CD40L sin correlacin genotipo-fenotipo aparente8. En la porcin ms extracelular se encuentra la zona con homologa TNF que interacciona con el receptor. Esta zona es codificada por parte del exn 4 y todo el exn 5, y concentra la proporcin ms alta de mutaciones (65%).ucen el mismo sndrome.C. HIPOGAMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DEL LACTANTEDurante los ltimos meses de la gestacin, la IgG materna pasa a travs de la placenta presente en la sangre del recin nacido hasta los 6-8 meses de vida, periodo en el que lactante inicia su propia produccin de IgG. Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida existe una hipogammaglobulinemia fisiolgica, con valores de IgG bajos e IgA. En algunos nios, este dficit fisiolgico se prolonga hasta los 3 o 4 aos, en cuyo caso se dice que padecen una hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. Un dficit de anticuerpos autolimitado en los dos sexos, que comienza a la edad de 3 a 6 meses y persiste habitualmente durante 6 a 18 meses.A veces hay un aumento asociado de la frecuencia de infeccin. Este trastorno se produce por un retraso en el inicio de la sntesis de IG a pesar de un nmero normal de clulas B. Las clulas B cooperadoras pueden estar reducidas. Los lactantes prematuros tienen un riesgo especial por las bajas concentraciones de IgG transplacentaria en el nacimiento. El trastorno no es familiarA pesar de la bajas concentraciones de IgG (total