OSASUNTEKNOLOGIEN

EBALUAZIOA

EVALUACIÓN DETECNOLOGÍAS

SANITARIAS

OSASUN SAILADEPARTAMENTO DE SANIDAD

DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACIONAL

DE PORTADORES

DE CROMOSOMA X FRÁGIL

Y OTROS TRASTORNOS

HEREDITARIOS EN TÉCNICAS

DE FECUNDACIÓN ARTIFICIAL

Diciembre 2004

INFORME DE EVALUACIÓN

D-05-01

DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACIONAL DE PORTADORES DE CROMOSOMA X FRÁGIL

Y OTROS TRASTORNOS HEREDITARIOS EN TÉCNICAS DE FECUNDACIÓN ARTIFICIAL

Diciembre 2004

López de Argumedo González de Durana, M.Cantero González, D.Tejada Mínguez, M.I.Aguirre Escobal, A.Alkorta Idiaquez, I.Gutiérrez Iglesias, A.

DEPARTAMENTO DE SANIDADOSASUN SAILA

Eusko Jaurlaritzaren Argitalpen Zerbitzu Nagusia

Servicio Central de Publicaciones del Gobierno Vasco

Vitoria-Gasteiz, 2005

INFORME DE EVALUACIÓN

D-05-01

Edición: 1.a, septiembre 2005

Tirada: 300 ejemplares

© Administración de la Comunidad Autónoma del País VascoDepartamento de Sanidad

Internet: www.euskadi.net/sanidad/osteba

Edita: Eusko Jaurlaritzaren Argitalpen Zerbitzu NagusiaServicio Central de Publicaciones del Gobierno VascoDonostia-San Sebastián, 1 - 01010 Vitoria-Gasteiz

Fotocomposición: Rali, S.A.Particular de Costa, 8-10, 7.a - 48010 Bilbao

Impresión: Estudios Gráficos ZURE, S.A.Carretera Lutxana-Asua, 24-A - Erandio Goikoa (Bizkaia)

ISBN: 84-457-2363-4

D.L.: BI-2175-05

Diagnóstico preimplantacional de portadores de cromosoma X frágil y otros trastornos hereditariosen técnicas de fecundación artificial : diciembre 2004 / López de Argumedo González de Durana, M.… [et al.]. – 1ª ed. – Vitoria-Gasteiz : Eusko Jaurlaritzaren Argitalpen Zerbitzu Nagusia = ServicioCentral de Publicaciones del Gobierno Vasco, 2005ISBN 84-457-2363-4

p. ; cm. – (Osteba. Informe de evaluación, D-05-01)1. Reproducción humana asistida. 2. Enfermedades hereditarias-Diagnóstico. I. López de ArgumedoGonzález de Durana, M. II. Euskadi. Departamento de Sanidad. III. Serie. 618.177-089.888.11616-056.7-07

Este documento debe ser citado como:

López de Argumedo, M.; Cantero, D.; Tejada, M.I.; Aguirre, A.; Alkorta, I.;Gutiérrez, A.: Diagnóstico preimplantacional de portadores de cromo-soma X frágil y otros trastornos hereditarios en técnicas de fecundaciónartificial. Proyecto FIS. Vitoria-Gasteiz. Departamento de Sanidad.Gobierno Vasco, 2005. Informe no: Osteba D-05-01.

Financiación: Instituto de Salud Carlos III. Subdirección General de Investigación Sanitaria. Fondo deInvestigación Sanitaria. Ministerio de Sanidad y Consumo. N.o Expediente 02/10075

Investigadora principal

Marta López de Argumedo González de Durana. Doctora en Medicina. Especialista en Medici-na Preventiva y Salud Pública. Servicio de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Departamento deSanidad. Gobierno Vasco.

Miembros del equipo de investigación

Ana Aguirre Escobal. Doctora en Genética. Profesora Titular del Departamento de Genética y An-tropología Física y Fisiología Animal de la Universidad del País Vasco.

Itziar Alkorta Idiaquez. Profesora Titular de Derecho Civil UPV/EHU.

David Cantero González. Licenciado en Medicina. Servicio de Medicina Preventiva. Hospital deCruces (Bizkaia).

M.a Asun Gutiérrez Iglesias. Licenciada en Economía. Servicio de Evaluación de Tecnologías Sa-nitarias. Departamento de Sanidad. Gobierno Vasco.

Miguel López Valverde. Doctor en Medicina. Profesor Titular de la Universidad del País Vasco. Jefede Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital de Basurto (Bizkaia).

Flavia Salcedo Fernández. Licenciada en Medicina y Cirugía. Master en Epidemiología. InstitutoAragonés de Ciencias de la Salud. Gobierno de Aragón.

M.a Isabel Tejada Mínguez. Doctora en Biología Humana. Genetista Clínico. Responsable del la-boratorio de Genética Molecular del Hospital de Cruces (Bizkaia). Presidenta de la Asociación Es-pañola de Genética Humana.

Revisores externos

Josep Egozque i Cuixart. Doctor en Medicina y Cirugía. Catedrático de Biología Celular. Universi-tat Autònoma de Barcelona. Investigador, Jefe del Laboratorio de Citogenética, Institut de Bio-tecnologia i Biomedicina, Universitat Autònoma de Barcelona. Responsable del Grupo de Inves-tigaciones en Embriones Preimplantacionales Humanos, Universitat Autònoma de Barcelona.Profesor del Master Bioética y Derecho, Universitat de Barcelona.

Roberto Matorras Weinig. Doctor en Medicina. Catedrático de Obstetricia y Ginecología de laUniversidad del País Vasco. Jefe de la Unidad de Reproducción Humana del Hospital de Cruces(Bizkaia). Presidente de la Sociedad Española de Fertilidad.

Rosario Mendoza Hourtouat. Bióloga. Laboratorio de Fertilización In Vitro. Hospital de Cruces(Bizkaia).

AGRADECIMIENTOS

Al Centro de Reproducción Humana Asistida de la Fundación Jiménez Diaz (Madrid), a la Unidad de Re-producción Humana del Hospital de Cruces (Bizkaia) y al Laboratorio de Genética de Basurto (Bizkaia)por su colaboración en el estudio piloto realizado para la corrección de la encuesta, así como a los cen-tros que han colaborado contestando a la encuesta.

A la Dra. Carmen Rubio del Centro IVI de Valencia por su colaboración en el análisis de los aspectos eco-nómicos relacionados con el DGP.

A todos los centros de reproducción asistida y laboratorios de genética que constestaron a la encuesta.

ÍNDICE

RESÚMENES ESTRUCTURADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

MÉTODOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL: DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA . . . . . . . . . . . . . . . . 39

– Concepto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41– Riesgo reproductivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42– DGP. Procedimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

– Análisis de la efectividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61– Análisis de la seguridad de la técnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66– Resultados sobre nivel de implantación y uso en España . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67– Análisis de los aspectos económicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71– Análisis de los aspectos organizativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75– Análisis de los aspectos éticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78– Análisis de los aspectos legislativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

DIFICULTADES Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

RECOMENDACIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

Anexo 1: Estrategia de búsqueda en Medline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123Anexo 2: Resultados de la búsqueda bibliográfica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125Anexo 3: Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127Anexo 4: Tablas de evidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131Anexo 5: Ley 35/1988 relativa a las Técnicas de Reproducción Humana Asistida reformada

por la Ley 45/2003 (LTRA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135Anexo 6: Formatos de encuestas enviadas a los centros de reproducción humana asistida

y laboratorios de genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137Anexo 7: Valoración económica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

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RESÚMENES ESTRUCTURADOS

RESUMEN ESTRUCTURADO

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de X frágil es la causa más común de retraso mental hereditario. Es una enfermedad ligada alcromosoma X, dominante, con penetrancia incompleta. Molecularmente se caracteriza por una expansiónanormal de un triplete CGG localizado en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation). La función del genFMR1 es la de codificar una proteína (FMRP) cuya falta es la responsable de los síntomas del síndrome.

Este síndrome es por tanto más frecuente y más grave en los varones. La prevalencia es de aproximada-mente entre 1:4000 en varones y 1:8000 en mujeres.

A pesar de que se están experimentando diferentes tratamientos, en el campo de la terapia genética o dela ingeniería genética, en la actualidad el síndrome X frágil no se cura. El reconocimiento de las limitacio-nes del tratamiento actual del X frágil y de otras enfermedades genéticas, unido a la previsibilidad de laspautas de transmisión de los genes de una generación a la siguiente, ha concentrado la atención en la pre-vención como medio más fiable y eficaz para abordar el problema de las enfermedades hereditarias.

En este marco de prevención de las enfermedades de transmisión hereditaria el diagnóstico genéticopreimplantacional (DGP) es una de las opciones, que dentro de las técnicas de reproducción asistida, tie-nen las personas portadoras de enfermedades hereditaria para evitar la transmisión de estas patologí-as a su descendencia.

El diagnóstico genético preimplantacional consiste en el análisis genético de un embrión obtenido porfecundación in vitro (FIV) y la posterior transferencia de aquellos embriones sanos y viables.

Título: DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACIONAL DE PORTADORES DE CROMOSOMA X

FRÁGIL Y OTROS TRASTORNOS HEREDITARIOS EN TÉCNICAS DE FECUNDACIÓN

ARTIFICIAL

Autores: López de Argumedo, M.; Cantero, D.; Tejada, M.I.; Aguirre, A.; Alkorta, I.; Gutié-

rrez, M.A.

Tecnología: Diagnóstico genético preimplantacional

Palabras clave MESH: “preimplantational diagnosis”“Fragile X syndrome”“Genetic Processes”

Otras palabras Clave: “effectiveness”“safety”

Fecha: Diciembre 2004

Páginas: 145

Referencias: 84

Lenguaje: español

ISBN: 84-457-2363-4

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OBJETIVOS

1. Valorar la seguridad, efectividad y precisión diagnóstica de las distintas técnicas de diagnóstico ge-nético preimplantacional, empleadas en reproducción asistida, para prevenir el síndrome del X frágily otras enfermedades genéticas en la descendencia de personas portadoras de estos tipos de pato-logías.

2. Conocer el nivel de implantación y el uso de estas técnicas en España.

3. Realizar una evaluación económica sobre la implantación del DGP.

4. Analizar las posibles repercusiones éticas y sobre la organización del sistema sanitario que el uso deesta técnica puede generar y estudiar la normativa española relativa a dichas técnicas.

MÉTODOS

PARA EL OBJETIVO 1: Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica.

PARA EL OBJETIVO 2: Se han realizado las siguientes fases: a. Definición de la población a estudio. b. Di-seño de un formato de encuesta. c. Identificación de los centros a encuestar. d. Realización de estudiopiloto. e. Envío de la encuesta. f. Recogida de datos. g. Análisis de los datos.

PARA EL OBJETIVO 3: Se han realizado las siguientes etapas: a. Cálculo de la demanda potencial de DGPpara síndrome de x frágil. b. Búsqueda sistemática de la literatura científica. c. Análisis de minimizaciónde costes.

PARA EL OBJETIVO 4: Las etapas desarrolladas son las siguientes: a. Consulta con expertos. b. Realizaciónde búsqueda sistemática de la literatura sobre aspectos éticos y elaboración de documento de revisiónbibliográfica. c. Análisis de la normativa vigente en España mediante el estudio de la normativa estataly autonómica, así como de los tratados internacionales y de las normas comunitarias de obligado cum-plimiento.

Análisis económico: NO Opinión de Expertos: SÍ

CONCLUSIONES

– Sobre la efectividad de la técnica:

– El 13% de los embriones transferidos terminaron en una gestación clínica. Hasta la fecha de publica-ción de los datos se habían detectado un total de 6 errores diagnósticos, siendo la tasa de erroresdiagnósticos global de 2,65%. El objetivo final de que nazca un niño libre de enfermedad solo estaríaal alcance del 15% de las parejas que inician el DGP, por cada ciclo iniciado.

– Sobre la seguridad de la técnica:

– Se produjeron complicaciones en el 33% de las 157 gestaciones registradas tras realizar un DGP. Sinembargo, estas complicaciones están asociadas especialmente con el alto número de embarazos conmás de un feto consecuencia de las técnicas de fecundación in vitro.

– Sobre el nivel de implantación y uso en España:

– Según los resultados de la encuesta realizada, 13 centros de Reproducción Humana Asistida ofertanel DGP, pero sólo 5 realizan el proceso completo, es decir FIV más diagnóstico genético, lo que supo-

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ne que la gran mayoría de centros relacionados con esta técnica, envían las muestras a un laboratorioexterior al centro para que se realice el diagnóstico genético.

– Sobre los aspectos organizativos:

– Es fundamental que las parejas reciban toda la información necesaria y tengan la mayor calidad en losservicios que se les presten. La situación actual en el Estado Español, en la que falta tanto una titula-ción académica oficial para profesionales relacionados con la Genética que avale una adecuada for-mación, como una normativa que acredite a los centros dedicados a la genética clínica.

– Sobre el análisis económico de la técnica:

– El coste total que supondría la implantación de una unidad de DGP (incluido el Diagnóstico Prenatal)con la técnica PCR se estima en 6.284€ y con la técnica FISH en 5.931€.

– En el caso de obtener como resultado final un embarazo a término mediante parto normal, el costetotal se incrementaría en un 23,4% con la técnica PCR y en un 24,7% con la técnica FISH.

– Durante el año 2004, el desembolso inicial más los gastos de mantenimiento necesarios para la apli-cación de la técnica de PCR se estima en 151.905€ y con el FISH en 130.264€.

– Sobre los aspectos éticos relacionados con la técnica:

– La manipulación del embrión que sucede durante el DGP, la selección eugenésica de embriones a im-plantar y el almacenamiento y/o eliminación de los embriones sobrantes plantean problemas mora-les importantes a una parte de la población, problemas que las sociedades van resolviendo en fun-ción de su acervo cultural y social.

– Entre las complicaciones éticas más novedosas destacan la posibilidad de seleccionar embrionesafectados con alguna dolencia no-grave (sordera, acondroplasia, etc.) eliminando a los sanos, la se-lección de embriones en base a su género, o la selección de embriones genéticamente compatiblescon algún familiar afectado por una patología, genética o adquirida, para su utilización como do-nante.

– Sobre los aspectos legislativos:

– 1. La práctica del DGP está autorizada en España en función de lo previsto en el artículo 1.3 de la Ley35/1988 de Técnicas de Reproducción Asistida Humana (LTRA) (reformada recientemente por laLey 45/2003).

2. El régimen de autorización de la actividad médica y biológica contemplado por la LTRA y sus re-glamentos de desarrollo no prevé la concesión de licencias para la práctica del diagnóstico preim-plantacional. Urge adoptar una regulación que contemple la práctica del consejo genético, de laslicencias a los centros y de la acreditación del personal autorizado para practicar el DGP.

3. La reforma de la LTRA propiciada por la Ley 45/2003 limitó a tres el número de ovocitos fecunda-bles. Esta medida dificultaba enormemente la práctica del DGP, por lo que la Comisión Nacional deReproducción Humana Asistida aconsejó que esta técnica fuese contemplada como excepción alnúmero de óvulos fecundables.

4. Así, el RD 1720/2004 de 23 de julio, ha incluido los casos con indicación de diagnóstico genéticopreimplantacional entre las tipologías fisiopatológicas que permiten la superación de estos límitesgenerales en el número de ovocitos fecundables establecidos por la normativa previa para la fe-cundación de ovocitos en procesos de reproducción asistida.

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RECOMENDACIONES

Con el objeto de garantizar la información necesaria y calidad de la atención a las parejas, se debería se-guir un protocolo organizativo, que podría constar de los siguientes pasos:

– Una consulta de Consejo Genético.– Una consulta con el Equipo de Reproducción Asistida.

Dado que los equipos y/o Centros de Reproducción Asistida están ya acreditados por el Ministerio deSanidad, es necesario para la implantación del DGP:

– Acreditar las consultas de Consejo Genético– Acreditar los laboratorios de Genética en los que se realicen los test genéticos.– Regular las titulaciones de los especialistas en Genética o Consejeros Genéticos así como las forma-

ciones en Reproducción Humana y Biología de la Reproducción/ Embriología Humana.

En los centros que se realice el DGP se debería implantar un sistema de control de calidad y de regula-ción de buena práctica, para lo que, entre otras cosas, se deberá crear un registro de casos y seguimien-to de los mismos. Esta información formaría parte del registro de Indicadores de Actividad recogido enlos Decretos de desarrollo de la Ley 35/1988, aún pendientes de ser desarrollados.

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LABURPEN EGITURATUA

SARRERA

X ahularen Sindromea da atzerapen mental hereditarioaren kausa ohikoena. X kromosoma dominanteeta osatu gabeko barneratzea duenarekin loturiko gaixotasuna da. Molekularki, FMR1 (Fragile X MentalRetardation) genean kokaturiko CGG hirukote anormal baten hedapena du bere karakteristika bereiz-garria. FMR1 genearen funtzioa proteina bat (FMRP) kodifikatzea da, eta proteina horrexen falta da hainzuzen sindromearen sintomen erantzulea.

Sindrome hau, beraz, ohikoagoa eta larriagoa da gizonezkoengan. Prebalentzia gutxi gorabehera hauda: 1/4.000 gizonezkoetan eta 1/8.000 emakumeetan.

Terapia genetikoaren edo ingeniaritza genetikoaren arloan hainbat tratamendu esperimentatzen dihar-duten arren, esan beharra dago oraingoz X ahularen sindromea ez dela sendatzen. X ahularen eta bes-te gaixotasun genetiko batzuen gaur egungo tratamenduaren mugak batetik, eta, bestetik, geneak be-launaldi batetik hurrengora igortzen diren ereduaren aurreikusgarritasunak, arretarik handienaprebentzioan jartzera eraman ditu adituak, horixe baita biderik fidagarri eta eraginkorrena gaixotasunhereditarioen arazoari aurre egiteko.

Kutsapen hereditarioko gaixotasunen prebentzioko marko honetan, inplantazio aurreko diagnostikogenetikoa (IDG) da aukera baliagarrienetako bat laguntza bidezko ugalketa tekniken barruan, gaixota-sun hereditarioen eroale diren pertsonek beren ondorengoei patologia hauek kutsatzea saihesteko.

Inplantazio aurreko diagnostiko genetikoa in vitro ernalkuntzaren bidez lorturiko enbrioi baten analisigenetikoan datza, eta enbrioi osasuntsu eta bideragarrien ondorengo transferentzia.

Izenburua: X KROMOSOMA AHULAREN EROALEEN ETA BESTE ASALDU HEREDITARIO

BATZUK DITUZTENEN INPLANTAZIO AURREKO DIAGNOSTIKOA ERNALKUN-

TZA ARTIFIZIALEKO TEKNIKETAN.

Egileak: López de Argumedo, M.; Cantero, D.; Tejada, M.I.; Aguirre, A.; Alkorta, I.; Gu-

tiérrez, M.A.

Teknologia: Inplantazio aurreko diagnostiko genetikoa

MESH gako hitzak: “preimplantational diagnosis”“Fragile X syndrome”“Genetic Processes”

Beste gako hitz batzuk: “effectiveness”“safety”

Data: 2004ko abendua

Orrialdeak: 145

Erreferentziak: 84

Hizkuntza: gaztelania

ISBN: 84-457-2363-4

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HELBURUAK

1. Inplantazio aurreko diagnostiko tekniken segurtasun, eraginkortasun eta zehaztasun diagnostikoa-ren balorazioa egitea, laguntza bidezko ugalketaren markoan, X ahularen sindromea eta beste zen-bait gaixotasun genetiko prebenitzeko, patologia hauen eroale diren pertsonen ondorengoetan.

2. Inplantazioen maila eta teknika hauetaz Espainiar Estatuan egiten den erabilpena ezagutzea.

3. IDGaren ezarpenaren ebaluazio ekonomikoa egitea.

4. Teknika honen erabilpenak izan ditzakeen ondorioak analizatzea, bai etikari dagozkionak eta bai osa-sun sistemaren antolamenduari dagozkionak, eta teknika hauei buruzko espainiar araudia aztertzea.

METODOAK

HELBURURAKO: Literatura zientifikoaren azterketa sistematiko bat egin zen.

HELBURURAKO: Honako fase hauek burutu dira: a. Aztertzen den populazioaren definizioa. b. Inkestaformatu baten diseinua. c. Inkestatuko ziren zentroen identifikazioa. d. Azterketa pilotu bat egitea. e. In-kesta bidaltzea. f. Datuak biltzea. g. Datuen analisia.

HELBURURAKO: Honako etapa hauek gauzatu dira: a. ahularen sindromerako IDG egiteko eskabide po-tentzialaren kalkulua. b. Literatura zientifikoaren bilaketa sistematikoa. c. Kostuen minimizazioaren ana-lisia.

HELBURURAKO: Garatu diren etapak honako hauek dira: a. Adituekin kontsultatzea. b. Alderdi etikoeiburuzko literaturaren bilaketa sistematikoa egitea eta azterketa bibliografikoko dokumentuaren ela-borazioa. c. Espainian indarrean dagoen araudiaren analisia, araudi estatala eta autonomikoa azter-tuz, bai orobat nazioarteko itunei eta derrigor betebeharrekoak diren Europako Elkarteko arauei da-gokienez.

Analisi ekonomikoa: EZ Adituen Irizpidea: BAI

KONKLUSIOAK

– Teknikaren eraginkortasunari buruz:

– Transferituriko enbrioien %13 gestazio klinikoan amaitu zuten. Datu hauen publikazioko eguneraarte, guztira sei oker diagnostiko detektatu ziren, oker diagnostikoen tasa %2,25ekoa izan delarik. Gai-xotasunik gabeko haur bat jaiotzeko azken helburua IDGa hasten duten bikoteen %15en irismeneanbakarrik egongo litzateke, hasten den ziklo bakoitzeko.

– Teknikaren segurtasunari buruz:

– Konplikazioak sortu ziren IDGa egin ondoren erregistraturiko 157 ernaldietako %33 kasutan. Halerekonplikazio hauek, batez ere, in vitro ernalkuntzako tekniken ondorio gisa, fetu bat baino gehiagokohaurdunaldien kopuru altuarekin erlazionatuak izan ziren.

– Espainiako inplantazio eta erabilpenen mailari buruz:

– Eginiko inkestaren emaitzen arabera, Gizakiaren Lagundutako Ernalkuntzako 13 zentrok eskaintzendute IDGa, baina horietako 5ek bakarrik egiten dute prozesu osoa, hau da, “In vitro”ko Ernalkuntzagehi diagnostiko genetikoa; horrek esan nahi du teknika honekin erlazionaturiko zentro gehienekkanpoko laborategi batera bidaltzen dituztela laginak, diagnostiko genetikoa egiteko.

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– Antolamendu alderdiei buruz:

– Funtsezkoa da bikoteek behar den informazio guztia jasotzea eta ematen zaizkien zerbitzuak kalita-terik handienekoak izatea. Espainiar Estatuko gaur egungo egoera kontuan hartuta esan behar da,alde batetik, Genetikarekin erlazionaturiko profesionalentzako prestakuntza egoki bat bermatzenduen titulazio akademiko ofizialik ez dagoela, eta bestetik, Genetika klinikoan diharduten zentroakkreditatuko dituen araudirik ere ez dela existitzen.

– Teknikaren analisi ekonomikoari buruz:

– IDGko unitate baten inplantazioaren guztizko kostua (Jaio aurreko diagnostikoa barne) 6.284€ esti-matzen da PCR teknika erabiliz, eta 5.931€ FISH teknika erabiliz.

– Azken emaitza gisa erditze normal batez amaitzen den haurdunaldi bat lortzen den kasuan, guztizkokostua %24 gehituko litzateke PCR teknika erabiliz, eta %24,7 FISH teknika erabiliz.

– 2004 urtean, PCR teknikaren aplikaziorako beharrezkoak izan diren hasieralp gastua gehi mantenugastuak 151.905€ izan direla estimatzen da, eta FISH teknikari dagokionez, 130.264€.

– Teknikarekin erlazionaturiko alderdi etikoei buruz:

– IDGa egiten den bitartean gauzatzen den enbrioiaren manipulazioak, ezarriko diren enbrioien hauta-ketak eta sobratzen diren enbrioien metaketak eta/edo deuseztapenak kezka moral larriak popula-zioaren zati batean, gizarteek beren ondare kultural eta sozialaren funtzioan ebazten dituzten arazo-ak alegia.

– Konplikazio etiko berrienen artean aipatzekoak dira, besteak beste, akats ez-larriren bat duten en-brioiak hautatzeko posibilitatea (gorreria, akondroplasia, etab.) enbrioi sanoak baztertuz; enbrioiaksexuaren arabera hautatzeko posibilitatea; edo patologiaren bat, genetikoa zein hartutakoa, jasatenduen senideren batekin genetikoki bateragarriak diren enbrioiak hautatzea, emaile gisa erabiliak iza-teko.

– Lege alderdiei buruz:

– 1. IDGaren praktika onartua dago Espainian Laguntza Bidezko Giza Ugalketako Tekniken 35/1988 Le-geak (oraindik orain birmoldatua 45/2003 Legearen bidez) bere 1.3 artikuluan aurreikusten due-naren funtzioan.

– 2. ELTLan eta beronen garapen araudietan aztertzen den jarduera mediko eta biologikorako baimenaraubidean ez da aurreikusten inplantazio aurreko diagnostikoaren praktikarako baimenik ema-tea. Ezinbestekoa da araudi bat onartzea kontseilu genetikoaren praktika, zentroentzako baime-nak eta IDG praktikatzeko pertsonal baimenduaren kreditazioa aztertuko dituena.

– 3. ELTLaren erreformak, 45/2003 Legearen bidez gauzatu zenak, obozito ernalgarrien kopurua hiruramugatu zuen. Neurri honek izugarrizko eragozpena suposatzen zuen IDGaren praktikarako, etahorregatik CNRHAak aholkatu zuen teknika hau obulu ernalgarrien kopuruaren salbuespen gisahartua izan zedila.

– 4. Hala, uztailaren 23ko 1720/2004 EDak barne hartu egin ditu inplantazio aurreko diagnostiko ge-netikoa indikatua daukaten tipologia fisiopatologikoen artean; horrela ahalbidetu egiten da au-rreko araudiak laguntza bidezko ugalketa prozesuetan obozitoen ernalkuntzarako ezarri zituenobozito ernalgarrien kopuruan finkaturiko mugak gainditzea.

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GOMENDIOAK

Bikoteentzako beharrezko eta kalitatezko informazioa bermatzeko helburuaz, jarduera protokolo batezarri behar litzateke, honako urrats hauek izan litzakeena:

– Kontseilu Genetikoaren kontsulta bat.– Kontsulta bat Laguntza bidezko Ugalketa Taldearekin.

Laguntza bidezko Ugalketa Taldeak eta/edo Zentroak Osasun Ministerioaren aldetik kreditatuak daude-nez, IDGaren ezarpenerako beharrezko izango da:

– Kontseilu Genetikoaren kontsultak kreditatzea– Test genetikoak gauzatzen diren Genetikako laborategiak kreditatzea– Genetikako espezialisten edo Aholkulari Genetikoen titulazioak arautzea, eta orobat Giza Ugalketako,

Ugalketa Biologiako eta Giza Enbriologiako prestakuntzari dagokionez.

IDGa egiten den zentroetan, kalitate kontroleko eta praktika ona bermatzeko sistema bat ezarri behar li-tzateke, eta horretarako, besteak beste, kasuen eta berauen segimenduaren erregistro bat sortu behar-ko da. Informazio hau Jarduera Adierazleen erregistroaren atal bat izango litzateke, 35/1988 Legearengarapeneko Dekretuetan jasotzen den arabera, zeinak oraindik garatu gabe dauden.

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STRUCTURED ABSTRACT

INTRODUCTION

The fragile X syndrome is the most common cause of hereditary mental retardation. It is an illness linkedto the chromosome X dominant, with incomplete penetrance. Molecularly, it is characterised by anabnormal expansion of the CGG triplet located in the FMR1 gene (Fragile X Mental Retardation). Thefunction of the FMR1 gene is to codify a protein (FMRP), the lack of which is responsible for thesymptoms of this syndrome.

This syndrome is therefore more frequent and more serious in males. Its prevalence is approximatelybetween 1:4000 in men and 1:8000 in women.

In spite of the fact that experiments are underway with different treatments, in the field of genetictherapy or genetic engineering, there is no cure at present for the fragile X syndrome. Recognitionof the limitations of the current treatment of fragile X and other genetic diseases, together with thefact that it is likely that the genes are transmitted from one generation to the next, has focusedattention on prevention as the most reliable and effective means of tackling the problem ofhereditary diseases.

Within the context of the prevention of hereditarily transmitted diseases, preimplantational geneticdiagnosis (PGD) is one of the assisted reproduction techniques available to carriers of hereditarydiseases to prevent the transmission of these pathologies to their descendants.

Preimplantational genetic diagnosis consists of a genetic analysis of an embryo obtained by means ofin vitro fertilisation and subsequent transfer of healthy and viable embryos.

Title: PREIMPLANTATIONAL DIAGNOSIS OF FRAGILE CHROMOSOME X CARRIERS AND

OTHER HEREDITARY DISORDERS IN ARTIFICIAL FERTILISATION TECHNIQUES

Authors: López de Argumedo, M.; Cantero, D.; Tejada, M.I.; Aguirre, A.; Alkorta, I.; Gutié-

rrez, M.A.

Technology: Preimplantational genetic diagnosis

MESH keywords: “Preimplantational diagnosis”“Fragile X syndrome”“Genetic Processes”

Other keywords: “effectiveness”“safety”

Date: December 2004

Pages: 145

References: 84

Language: Spanish

ISBN: 84-457-2363-4

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OBJECTIVES

1. Assess the safety, effectiveness and diagnostic accuracy of a number of different preimplantationaldiagnostic techniques, used in assisted reproduction, in order to prevent the transmission of thefragile X syndrome and other genetic diseases to the descendants of carriers of this kind of pathology.

2. Determine the level of implantation and the use of these techniques in Spain.

3. Carry out an economic appraisal of the implementation of PGD.

4. Analyse the possible ethical repercussions and the effect that this technique may have on theorganisation of the health system and examine current Spanish legislation relating to thesetechniques.

METHODS

FOR OBJECTIVE 1: A systematic review was made of the scientific literature.

FOR OBJECTIVE 2: This work has been divided into the following stages: a. Definition of the populationunder study. b. Design of a questionnaire. c. Identification of the centres to be included in the survey. d.Pilot survey. e. Sending the questionnaire. f. Data gathering. g. Analysis of data.

FOR OBJECTIVE 3: This work has been divided into the following stages: a. Calculation of the potentialdemand for PGD for fragile syndrome X. b. Systematic search of the scientific literature. c. Analysis of theminimisation of costs.

FOR OBJECTIVE 4: The following stages have been developed: a. Consultation with experts. b. Systematicsearch of literature on the ethical aspects and the preparation of a bibliographical review document. c.Analysis of current regulations in Spain through an examination of state and autonomous communityregulations, as well as international agreements and compulsory Community regulations.

Economic analysis: NO Expert opinion: YES

CONCLUSIONS

– On the effectiveness of the technique:

– 13% of transferred embryos ended in a clinical gestation. Until the time of publication of this data, atotal of 6 diagnostic errors had been the detected, with an overall diagnostic error rate of 2.65%. Thefinal objective of producing a child free of disease would only be possible for 15% of couples whoinitiate the PGD, for each cycle initiated.

– Concerning the safety of the technique:

– Complications occurred in 33 percent of the 157 gestations registered after completing a PGD.Nevertheless, these complications are associated especially with the high number of pregnancieswith more than one foetus as a consequence of in vitro fertilisation techniques.

– Concerning the level of implementation and use in Spain:

– According to the results of the survey, 13 assisted human reproduction centres offer PGD, but only fivecarry out the complete process, i.e., IVF plus genetic diagnosis, which means that the large majorityof centres associated with this technique send samples to an outside laboratory in order to performthe genetic diagnosis.

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– Concerning organisational aspects:

– It is essential that couples receive all the necessary information and that the services made availableto them are of the highest quality.

– The current situation in the Spanish State in which there is a lack of both an official academicqualification to endorse the adequate training of professionals working in the field of genetics, and aset of regulations to certify centres engaged in clinical genetics.

– Concerning the economic analysis of the technique:

– The total cost involved in the installation of a PGD unit (including the PND) is estimated at 6,284€ inthe case of the PCR technique and 5,931€ in the case of the FISH technique.

– If the final result is a full-term pregnancy ending in a birth, the total cost would increase by 23.4% withthe PCR technique and by 24.7% with the FISH technique.

– During the year 2004, the initial outlay plus the necessary maintenance costs for applying the PCRtechnique is estimated at 151,905€ and 130,264€ in the case of the FISH technique.

– Concerning the ethical aspects associated with this technique:

— The manipulation of the embryo which occurs during PGD, the eugenic selection of embryos to beimplanted and the storage and/or elimination of surplus embryos pose important moral problemsfor a section of the population, problems which societies are resolving in accordance with theircultural and social heritage.

– Among the newest ethical complications is the possibility of selecting embryos affected with a no-grave ailment (deafness, achondroplasy, etc.) eliminating the healthy ones, the selection of embryoson the basis of gender, or the selection of embryos genetically compatible with a relative affected bya genetic or acquired pathology, for their use as a donor.

– Concerning the legal aspects:

– 1. The practice of PGD is authorised in Spain in accordance with the provisions contained in article1.3 of Law 35/1988 on Human Assisted Reproduction Techniques (modified recently by Law5/2003).

– 2. The authorisation system of the medical and biological activity contained in the Law on HumanAssisted Reproduction Techniques and the regulations for its development, do not provide for thegranting of permits for the practice of the preimplantational diagnosis. Regulations to include thepractice of genetic counselling, of licences for centres and the accreditation of authorisedpersonnel to practice PGD should be a adopted urgently.

– 3. The modification of the LTRA favoured by Law 45/2003 restricted the number fertilisable oocytesto three. This measure made the practice of PGD extremely difficult, for which reason the NationalAssisted Human Reproduction Committee recommended that this technique should beconsidered as an exception to the number of fertilisable ovules.

– 4. Thus, Royal Decree 1720 of July 23 2004 included cases with indications of preimplantationalgenetic diagnosis among the physiopathological typologies that allow these general limits to beexceeded in the number of fertilisable ooctyes established by previous regulations for thefertilisation of ooctyes in assisted reproduction processes.

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RECOMMENDATIONS

In order to guarantee the necessary information and quality of care offered to couples, an organisationalprotocol should be followed, which might consist of the following steps:

– One Genetic Counselling consultation.– One consultation with the Assisted Reproduction Team.

In view of the fact that Assisted Reproduction Centres and/or teams are authorised by the Ministry ofHealth, in order to implement PGD it is necessary to:

– Authorise Genetic Counselling consultations.– Authorise the Genetic laboratories in which the genetic tests are carried out.– Regulate the qualifications of specialists in Genetics or Genetic Counselling as well as the training in

Human Reproduction and the Biology of Reproduction/Human Embryology.

In those centres where PGD is performed, a system should be implemented to control quality and toregulate good practices, for which, among other things, a registry of cases should be created to ensurethat these are monitored. This information would form part of the registry of Activity Indicatorscontained in the Decrees that develop Law 35/1988, which are still pending development.

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INTRODUCCIÓN

El actual reconocimiento de las limitaciones te-rapéuticas para el tratamiento de las enfermeda-des genéticas, unido a la capacidad de prever latransmisión de los genes implicados en patolo-gías heredables de una generación a la siguien-te, ha tenido como consecuencia la considera-ción de la prevención como un medio fiable yeficaz de abordar el problema de las enfermeda-des hereditarias. Actualmente, el enfoque pre-ventivo de este tipo de enfermedades tienecomo pilares básicos: los exámenes genéticoscolectivos para la detección de portadores asin-tomáticos (cribado poblacional), los exámenesfamiliares a partir de un caso afectado previo, elconsejo genético y el diagnóstico prenatal.

El diagnóstico prenatal tiene como objetivo co-nocer las características genéticas del feto y dis-poner de este modo de la información necesariapara decidir la interrupción o la continuación dela gestación. Esto es recomendable para parejascon moderado o bajo riesgo de recurrencia deuna determinada anomalía. Sin embargo, en pa-rejas en las que el riesgo de transmisión de unaenfermedad genética es elevado o muy elevadoo cuando el historial reproductivo de una parejarevela múltiples abortos espontáneos o provo-cados, o, incluso, el nacimiento de un niño afec-tado, estas estrategias de prevención se antojaninsuficientes para conseguir una descendencialibre de enfermedad.

En particular, el Síndrome de X Frágil, enferme-dad ligada al cromosoma X, dominante con pe-netrancia incompleta, es la causa más común deretraso mental hereditario. Molecularmente, secaracteriza por la expansión de un triplete denucleótidos CGG, localizado en el gen FMR1(Fragile X Mental Retardation) cuya función es co-dificar la proteína FMRP, cuya deficiencia es lacausa de este síndrome.

Cuando la mutación es completa (más de 200 re-peticiones del triplete CGG), todos los varones yaproximadamente un 59% de las mujeres queportan la mutación, presentan retraso mental.Esta penetrancia incompleta en las mujeres esdebida, al menos parcialmente, a que la muta-ción en el cromosoma X puede ser compensadaen parte por el otro cromosoma X presente enlas mujeres. Es por esto que el síndrome es más

frecuente y severo en los varones, siendo la pre-valencia de aproximadamente 1 de cada 4.000varones y de 1 de cada 8.000 mujeres.

El Diagnóstico Genético Preimplantacional(DGP) se desarrolla a finales de la década de los80 y principios de los 90 con el objetivo de ofre-cer una alternativa al diagnóstico prenatal paraparejas con riesgo de transmitir una enferme-dad genética a su descendencia.

El DGP consiste en el análisis genético de un em-brión obtenido por fecundación in vitro y la pos-terior transferencia de los embriones sanos yviables.

Para la realización del diagnóstico preimplanta-cional se pueden utilizar diferentes técnicas debiopsias y técnicas diagnósticas. Entre las prime-ras se puede señalar la biopsia embrionaria enfase precoz y la biopsia de blastocisto. En cuantoal diagnóstico genético, se suelen emplear dosmétodos principales: amplificación genéticamediante Reacción en Cadena de la Polimerasa(PCR) y análisis cromosómico mediante hibrida-ción in situ por fluorescencia (FISH).

El DGP tiene la ventaja de que permite realizar undiagnóstico genético de una mutación especifi-ca, en aquellas enfermedades en las que esto seatécnicamente posible. De esta forma, es posiblereducir la incidencia de la enfermedad ya que losembriones afectados no se transfieren. En las en-fermedades ligadas al cromosoma X en las que elestudio genético de la mutación o no es posibleo es técnicamente complejo, la determinacióndel sexo del embrión permite evitar el nacimien-to de personas afectadas por la enfermedad.

Otra ventaja que se ha asociado al DGP es queevita el trauma emocional que conlleva la inte-rrupción voluntaria del embarazo, representan-do una opción para aquellas parejas que por ra-zones éticas o morales no aceptan la posibilidadde un aborto terapéutico.

Las tasas de implantación en un ciclo natural en laespecie humana son desconocidas. Aproximada-mente el 15 al 33% de los ciclos con exposicióncoital no protegida en las parejas normales resul-ta en embarazo, pero de ello no pueden calcular-se las dos variables determinantes: porcentaje de

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fertilización y porcentaje de implantación. En losprogramas de fertilización in vitro, las tasas de im-plantación suelen oscilar entre el 10 y el 30%.Aunque los factores involucrados en esta bajatasa son por el momento desconocidos, parecentener notable importancia aspectos como las ca-racterísticas del embrión, el endometrio y las in-teracciones celulares y moleculares que entre am-bos ocurren. Las alteraciones cromosómicas sonuno de los factores que condicionan de formamás importante el desarrollo del embrión.

El DGP es una técnica que se empezó a utilizar aprincipios de la década de los 90 y cuya aplica-ción va cobrando cada vez más importancia. En

nuestro país, su aplicación data del año 1994,aunque se desconoce cuál es su nivel actual deimplantación, la variabilidad en cuanto a su uso,así como la magnitud real de su demanda.

De todo ello se deduce que es importante valo-rar aspectos como la seguridad, la efectividad yla precisión diagnóstica de esta técnica, asícomo conocer el grado de implantación y varia-ción de uso en España.

Además, consideramos de interés analizar el po-sible impacto ético, jurídico, económico y orga-nizativo que podría implicar la implantación deesta técnica en el Sistema Nacional de Salud.

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OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

Analizar la evidencia científica disponible so-bre las distintas técnicas de diagnóstico genéti-co preimplantacional, empleadas en reproduc-ción asistida, para prevenir el síndrome del Xfrágil y otras enfermedades de transmisión ge-néticas en la descendencia de personas porta-doras de estas enfermedades, y conocer el nivelde implantación y el uso de estas técnicas enEspaña

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1) Valorar la seguridad, efectividad y precisióndiagnóstica de las distintas técnicas de diag-nóstico genético preimplantacional, emplea-das en reproducción asistida, para prevenir elsíndrome del X frágil y otras enfermedadesgenéticas en la descendencia de personasportadoras de estas enfermedades.

2) Conocer el nivel de implantación y el uso deestas técnicas en España:

2) ● Conocer cuántos y qué centros/serviciosrealizan esta técnica así como aquelloscentros/servicios que aunque no estén re-alizando la técnica, cuenten con los recur-sos necesarios para realizarla.

2) ● Conocer cómo se está aplicando la técnica.

3) Realizar una evaluación económica sobre laimplantación del DGP.

4) Analizar las posibles repercusiones éticas ysobre la organización del sistema sanitarioque el uso de esta técnica puede generar.

5) Estudiar la normativa española relativa a di-chas técnicas, incluida la ordenación jurídicainternacional y comunitaria vigente en Espa-ña; comparándola con la regulación de losordenamientos jurídicos de los países desa-rrollados.

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MÉTODOS

Se realizó una REVISIÓN SISTEMÁTICA de la lite-ratura científica. La estrategia de esta búsquedasistemática ha sido la siguiente:

BASES DE DATOS CONSULTADAS

● MEDLINE (a través del gestor de datos Pub-Med).

● Cochrane Library.

● Health Technology Assessment - database deINAHTA (International Network of Agenciesfor Health Technology Assessment).

● EuroScan (The European Information Net-work on New and Changing Health Technolo-gies).

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

● Sobre la condición clínica: estudios que tratensobre el síndrome de X frágil y sobre determi-nadas enfermedades hereditarias, selecciona-das según criterios explícitos, que puedan serprevenidas mediante el diagnóstico genéticopreimplantacional.

● Sobre la técnica: estudios que analicen el Diag-nóstico Genético Preimplantacional (DGP).

● Sobre los resultados:

■ – En términos de seguridad: morbilidad aso-ciada a la aplicación del DGP.

■ – En términos de efectividad: número de ges-taciones por ciclo de estimulación ovárica,número de gestaciones por embrión trans-ferible, número de gestaciones por em-brión transferido y número de gestacionespor transferencia embrionaria.

■ – En términos de precisión diagnóstica: por-centajes de aciertos diagnósticos.

OBJETIVO 1:

Valorar la seguridad, efectividad y precisióndiagnóstica de las distintas técnicas de diagnós-tico genético preimplantacional, empleadas enreproducción asistida, para prevenir el síndromedel X frágil y otras enfermedades de transmisióngenéticas en la descendencia de personas porta-doras de estas enfermedades.

● Sobre el diseño de los estudios:

■ – Revisiones sistemáticas que incluyan ensa-yos controlados aleatorizados y no aleatori-zados.

■ – Ensayos controlados aleatorizados y noaleatorizados.

■ – Series de casos.■ – Estudios prospectivos.

BÚSQUEDA

● Fechas de búsqueda: Desde 1985 hasta junio2003.

● Idiomas: Español, ingles, francés, alemán, ita-liano y portugués.

● Resultados de la búsqueda sistemática: se ad-juntan en el Anexo 1.

Con el fin de alcanzar este objetivo se han lleva-do a cabo las siguientes fases:

DEFINICIÓN DE LA POBLACIÓN A ESTUDIO

La población de estudio se definió por consensodel grupo de investigación de la siguiente manera:

● Centros de Reproducción Humana Asistida(RHA) que realizasen técnicas de FertilizaciónIn vitro (FIV) en España.

● Laboratorios de Genética en España.

DISEÑO DE UN FORMATO DE ENCUESTA

Se diseñaron cuatro tipos de encuesta: una en-cuesta para los Laboratorios de Genética, y trespara los centros de RHA, según su actividad conrespecto al DGP. Se incluyen en el anexo 6 losformatos de encuesta enviados a los centros.

IDENTIFICACIÓN DE LOS CENTROS AENCUESTAR

Los Laboratorios de Genética fueron identificadosmediante el listado de centros incluidos en el in-

OBJETIVO 2:

Conocer el nivel de implantación y el uso de estastécnicas en España.

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forme publicado por la European Comission JRC-IPTS en octubre de 2002 “Servicios de diagnósticogenético para las enfermedades hereditarias enEspaña” (Rueda. JR 2002). Los centros de RHA fue-ron identificados mediante el Catálogo de Centrosde Reproducción Humana Asistida que publica elRegistro de Centros / Servicios de la Dirección Ge-neral de Salud Pública y Consumo del Ministeriode Sanidad y Consumo, del año 2002.

REALIZACIÓN DE ESTUDIO PILOTO

Las encuestas diseñadas fueron enviadas a doscentros de RHA (Fundación Jiménez Diaz en Ma-drid, y Hospital de Cruces en Bizkaia) y a un la-boratorio de genética (Hospital de Basurto enBizkaia). Estos centros hicieron aportacionesque permitieron mejorar al diseño de la encues-ta tanto en cuanto a su estructura, como a las va-riables de estudio a incluir.

ENVÍO DE LA ENCUESTA

Los Laboratorios de Genética recibieron un úni-co formato de encuesta. Los centros de RHA re-cibieron tres formatos diferentes de encuesta,aunque sólo debían contestar a uno de ellos enfunción de su actividad con respecto al DGP, pu-diendo optar entre:

● Centros que realizan DGP: para aquellos cen-tros que realizan tanto el proceso de fertiliza-ción como el análisis genético.

● Centros que no realizan pero ofertan DGP:para los centros que únicamente realizan elproceso de fertilización pero encargan el aná-lisis genético a centros externos.

● Centros que no realizan ni ofertan DGP: paraaquellos centros que no realizan técnicas deDGP.

RECOGIDA DE DATOS

La encuesta fue enviada en junio de 2003 a loscentros por correo postal junto con una carta depresentación. Durante la primera quincena delmes de septiembre de 2003, se realizó un recor-datorio telefónico a aquellos centros de los queno se había obtenido aún respuesta.

Los datos recibidos fueron introducidos en unabase de datos de Microsoft Access 2000, diseña-da al efecto.

ANÁLISIS DE LOS DATOS

El análisis fue realizado por un médico especiali-zado en Medicina Preventiva y Salud Pública,con experiencia en el análisis estadístico dedatos, utilizando como software el paquete es-tadístico SPSS 11.5. Se realizó un análisis des-criptivo de frecuencias y un análisis cualitativoajustado a los objetivos planteados.

Con el fin de realizar una valoración económicadel Diagnóstico Genético Preimplantacional sehan realizado los siguientes procesos:

CÁLCULO DE LA DEMANDA POTENCIAL DEDGP PARA SÍNDROME DE X FRÁGIL

Para el cálculo de la demanda potencial, se hautilizado, la estimación de la prevalencia de por-tadoras de Síndrome de X Frágil aportado porPlatteau (Platteau et al 2002) y los datos aporta-dos por el Instituto Nacional de Estadística del úl-timo censo realizado en España (2001). Se ha uti-lizado la población española de mujeres entre 25y 35 años, porque la población que acude a DPNcon esta patología se sitúa en ese rango de eda-des. La prevalencia de mujeres portadoras deSíndrome de X Frágil se sitúa en una de cada 250mujeres (0,004), y el censo de mujeres en el ran-go de 25 a 35 años es de 3.701.775.

BÚSQUEDA SISTEMÁTICA DE LALITERATURA CIENTÍFICA

➣ ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA

● Sobre la técnica: estudios que analicen eco-nómicamente el Diagnóstico Genético Preim-plantacional (DGP).

● Sobre los resultados:■ – Análisis coste-efectividad.■ – Minimización de costes.■ – Análisis coste-utilidad

OBJETIVO 3:

Realizar una evaluación económica sobre la im-plantación del DGP.

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● Sobre el diseño de los estudios:

■ – Informes de evaluación que incluyan unanálisis económico.

➣ FECHAS DE BÚSQUEDA

Desde 1985 hasta junio 2003.

➣ IDIOMAS

Español, inglés, francés, alemán, italiano y portu-gués.

ANÁLISIS DE MINIMIZACIÓN DE COSTES

En un análisis económico sanitario se comparanlos costes y beneficios en términos de salud(efectividad) de las diferentes técnicas diagnós-ticas. En este informe se estudia el DGP y secompara su efectividad y costes frente a los delDPN, al encontrarse esta técnica más implanta-da en el sistema sanitario.

En cuanto a la valoración de la efectividad he-mos tomado como referencia el estudio de eva-luación publicado por Ingerslev (Ingerslev HJ -DACEHTA- 2002) en el que se compara laefectividad de estas dos técnicas en base a “elnacimiento de un niño sano sin la enfermedad aestudio”. Según los datos de este estudio la efec-tividad de estas dos técnicas es muy similar (veresquema página 49). Por lo tanto, partiendo dela base de una efectividad semejante, el análisiseconómico más adecuado es un análisis de mi-nimización de costes, en el que se comparanúnicamente los costes de ambas técnicas.

Este estudio se plantea desde la perspectiva delsector sanitario, por lo que sólo incluye el consu-mo de recursos de las dos técnicas en dicho ám-bito.

En este análisis se incluye el consumo de recur-sos directos (costes directos) de las dos técnicasdestacando el tiempo del personal, el materialfungible y el equipo necesario. Así mismo, se in-cluyen los costes derivados de la finalización dela gestación según consista en un aborto espon-táneo más legrado, en un embarazo a términocon parto normal, en un embarazo a términomediante cesárea o en una interrupción tera-péutica del embarazo .

No se contemplan los costes indirectos, como lapérdida de productividad de las personas que sesometen a este procedimiento diagnóstico.

Los costes de la consulta preliminar al DGP, losdel consejo genético del DP y las determinacio-nes de laboratorio se han obtenido según tarifasde facturación de servicios sanitarios y docentesde Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Los cos-tes del aborto espontáneo más legrado, del par-to normal, de la cesárea y de la interrupción delembarazo terapéutico proceden de los GRD co-rrespondientes.

Los costes del diagnóstico genético (PCR y FISH)se han obtenido del estudio sobre DGP de un gru-po de trabajo de Barcelona (Bassas L y otros 1999)y el precio de la inversión de los equipos del estu-dio publicado por Lavery (Lavery S.A y cols 1999).

El coste total de la FIV del DGP se ha obtenidodel estudio publicado por Matorras R. y colabo-radores en el año 2001 (Matorras R 2001)

Todos los costes se han actualizado al año 2004,mediante los Índices de Precios al Consumo(IPC) correspondientes a cada año y obtenidosdel Instituto Nacional de Estadística (INE).

No se aplican tasas de descuento a los costes delas diferentes técnicas, al realizarse el análisis decostes en un horizonte temporal de un año.

➣ ASUNCIONES

● El proceso de FIV y el diagnóstico genético serealizan en el mismo centro asistencial, por loque no hay gastos de transporte del envío delcentro de Reproducción Humana Asistida (RHA)al centro del diagnóstico genético y viceversa.

● Se ha asumido que la efectividad es similar enambas técnicas, al considerar que el resultadofinal se mide como“el nacimiento de un niñosano sin la enfermedad”, término recogido delestudio de Ingerslev (Ingerslev HJ -DACEHTA-2002).

● Al coste de la consulta preliminar del DGP ydel consejo genético del DP se le aplica el cos-te de la primera consulta externa en hospita-les grandes de la red asistencial de Osakidetza-Svs. La técnica a utilizar en el diagnóstico pre-

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natal es la coriocentesis (frente a la amniocen-tesis con control ecográfico) al ser ésta la másutilizada en la práctica habitual.

● Se asume que el coste de un aborto espontá-neo con legrado es el mismo que el de una in-terrupción terapéutica del embarazo.

Los métodos utilizados fueron los siguientes:

● Consulta con expertos.

OBJETIVOS 4 y 5:

Analizar las posibles repercusiones éticas y sobrela organización del sistema sanitario que el usode esta técnica puede generar. Estudiar la nor-mativa española relativa a dichas técnicas, in-cluida la ordenación jurídica internacional y co-munitaria vigente en España; comparándolacon la regulación de los ordenamientos jurídicosde los países desarrollados.

● Realización de búsqueda sistemática de la li-teratura sobre aspectos éticos y elaboraciónde documento de revisión bibliográfica.

● Revisión bibliográfica sobre aspectos organi-zativos y de funcionamiento de centros y ser-vicios que realizan DGP.

● Reuniones de trabajo del equipo de investiga-ción para la discusión y valoración de la infor-mación recogida en la revisión y de la consul-ta con expertos.

● Análisis de la normativa vigente en Españamediante el estudio de la normativa estatal yautonómica, así como de los tratados interna-cionales y de las normas comunitarias de obli-gado cumplimiento, así como la comparacióncon las soluciones normativas adoptadas porel resto de los países desarrollados para situarla ordenación española en el contexto euro-peo y mundial.

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DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL:DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA

CONCEPTO

El Diagnóstico Genético Preimplantacional(DGP), se define como una “aproximación aldiagnóstico de un defecto genético, mediante labiopsia y análisis in vitro, de un corpúsculo polarseguido de un proceso de fertilización in vitro”(Hazmi 1999), o de un blastómero, o un blastoci-to, con el objetivo de prevenir trastornos genéti-cos, en parejas con riesgo de tener una descen-dencia afectada por una enfermedad genética”(Gianaroli, 2002; Handyside, 1992).

El “cribado” de embriones antes de su implanta-ción uterina no es una idea reciente. Ya en 1967,Edwards y Gardner utilizaron patrones de cro-matina específicos de sexo para sexar embrio-nes de conejo en estadio de blastocisto, antes detransferirlos con éxito al útero materno (Braudeet al., 2002). Los autores predijeron entonces eluso de una tecnología similar en humanos paraevitar enfermedades genéticas. Sin embargo,hasta finales de la década de los 80, principiosde los 90, no se dispuso de las herramientas ne-cesarias para poder realizar DGP en humanos.

Uno de los eventos que más contribuyó a suaplicación diagnóstica, además de los progresosen el campo de la medicina reproductiva, fue eldesarrollo de una técnica denominada Polyme-rase Chain Reaction (PCR), capaz de amplificarexponencialmente secuencias específicas deDNA. Este método permitió abordar el problemaque supone realizar un análisis genético con elmaterial genómico de una sola célula, ya que laPCR permite disponer de grandes cantidades deDNA incluso a partir de este escaso material.

Fue Handyside en 1990 quién utilizó por prime-ra vez esta técnica aplicada al ámbito clínico enhumanos, al amplificar secuencias específicasdel cromosoma Y, mediante PCR, para determi-nar el sexo de embriones obtenidos en parejascon una enfermedad ligada al cromosoma X.

Posteriormente, la aparición de otras técnicascomo el FISH (Fluorescent in-situ hibridization) yotras aplicaciones de la PCR, ha posibilitado laapertura de nuevos horizontes en el DGP.

Así, hoy en día, una de las características del DGPes que puede realizarse en principio, para cual-

quier condición genética de la que se dispongade suficiente información. Basándose en esta in-formación, pueden desarrollarse cebadores es-pecíficos y sondas génicas o cromosómicas es-pecíficas que permitan mejorar el rendimientoen la selección de embriones libres de mutacio-nes, asegurando así el establecimiento de unembarazo normal (International Working Groupon Preimplantation Diagnosis, 1999).

Actualmente el DGP se utiliza en cuatro gruposde condiciones clínicas o aplicaciones tecnoló-gicas:

● El primer grupo incluye las enfermedades mo-nogénicas, ya sean autosómicas dominantes,autosómicas recesivas o enfermedades liga-das al cromosoma X, en las que una mutaciónespecífica de un gen está asociada directa-mente con la aparición de una enfermedad.

● El segundo grupo lo constituyen enfermeda-des ligadas al cromosoma X, cuya mutacióngenética es aún desconocida (y por tanto nopuede englobarse en la anterior categoría).Dentro de esta misma categoría se puede in-cluir el sexado social (DGP-SS) y el family ba-lance o “equilibrio familiar”, variantes del DGPcuyo objetivo no es evitar una enfermedadgenética sino satisfacer los deseos de proge-nie desde una perspectiva de género.

● El tercer grupo lo constituyen enfermedadesrelacionadas con anomalías cromosómicasestructurales (translocaciones, inversiones,etc.) que son el resultado de reordenamientoscromosómicos defectuosos que dan lugar aalteraciones genéticas.

● Finalmente, y no menos importante, el llama-do cribado de aneuploidías (DGP-AS Aneu-ploidy screening) en el cual se busca una opti-mización de las técnicas de Fertilización invitro (FIV), en pacientes infértiles. El DGP-ASha sido empleado en embriones obtenidos apartir de mujeres con edad reproductivaavanzada, mujeres que han sufrido fallos enanteriores ciclos de FIV (más de tres intentos),o parejas con cariotipos normales que han su-frido abortos recurrentes.

A pesar de que el DGP fue introducido hace másde una década, actualmente no son muchos loscentros en el mundo que realizan esta práctica.

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Además, a pesar de que el número de estos cen-tros va paulatinamente en aumento, no suele seruna prestación habitual de los centros en los quese practica la reproducción asistida. Una de las ra-zones es la necesidad de personal experto, tantode la medicina reproductiva, como en citogenéti-ca y genética molecular (Kanavakis et al., 2002).

En la actualidad existen dos grupos que reúnenlos datos relativos a la práctica del DGP en cen-tros de reproducción asistida a nivel mundial: elInternational Working Group y el consorcio ESH-RE PGD. La cantidad exacta de casos realizadosanualmente es difícil de conocer, si bien desde elprincipio, hubo un intento de reunir estos datosa través de un grupo internacional de trabajo(International Working Group), que los recogíaanualmente. Más recientemente, el Comité Di-rectivo del consorcio ESHRE PGD, inició en 1997el primer estudio prospectivo para el análisis dela efectividad del DGP en Europa (Braude et al.,2001).

RIESGO REPRODUCTIVO

Según Braude (Braude et al., 2002), presentanriesgo reproductivo las parejas en las que amboscónyuges son portadores de una anomalía omutación en el mismo gen autosómico recesivo,las mujeres portadoras de un desorden ligado alcromosoma X o las parejas en las cuales uno delos cónyuges es portador de una anomalía o mu-tación en un gen autosómico dominante o deun reordenamiento cromosómico equilibrado.

Habitualmente, y en ausencia de una historia fa-miliar precedente, muchas parejas pueden noser conscientes de su riesgo, hasta que son in-vestigadas por motivos de esterilidad, proble-mas obstétricos, o incluso el nacimiento de unniño afectado.

En el caso de una enfermedad autosómica do-minante, los afectados son en general conscien-tes del riesgo de transmisión de la enfermedad a

su descendencia. En su caso, se producirá la en-fermedad toda vez que el embrión reciba unacopia del alelo (1) mutado (por cualquiera de lasdos partes), por lo que el riesgo de transmisiónde la enfermedad es de un 50%.

Esto no ocurre en las enfermedades autosómi-cas recesivas, ya que para que el embrión pa-dezca la enfermedad es necesario que recibados alelos mutados, uno de cada progenitor, locual se produciría en el 25% de los casos.

Este hecho es importante de cara a establecerlas posibilidades de una gestación libre de en-fermedad, ya que hay que tener en cuenta queaproximadamente el 50% de los ovocitos fertili-zados no son aptos para la transferencia (Braudeet al., 2002), lo cual limita las posibilidades deéxito de los que padecen enfermedades autosó-micas dominantes, frente a los que padecen oson portadores de una enfermedad autosómicarecesiva.

Por tal motivo, cobra una especial relevancia elconsejo genético, de cara a entender, por partede los progenitores, la naturaleza del desordengenético que puede afectar a su futuro hijo.

DGP. PROCEDIMIENTOS

El DGP tiene un esquema muy similar a cual-quier proceso de FIV. Tras un proceso de estimu-lación ovárica y recuperación ovocitaria, se llevaa cabo la biopsia (embrionaria o del ovocito de-pendiendo de la técnica), y posteriormente eldiagnóstico genético.

FASE DE OBTENCIÓN DE LA MUESTRA

➣ FASE DE ESTIMULACIÓN OVÁRICA

Habitualmente la estimulación ovárica en elDGP no difiere de la estimulación ovárica que serealiza en cualquier proceso de fertilización in vitro.

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(1) En genética, alelo es una de las formas variantes de un gen en un locus o de un marcador particular en un cromosoma. Dife-rentes alelos de un gen producen variaciones en las características hereditarias tales como el color del cabello o el tipo de san-gre. Cada par de alelos está constituido por un alelo materno y otro paterno. Cuando ambos alelos son iguales se habla de queel individuo es homocigoto para esa característica. Cuando son diferentes se dice que el individuo es heterocigoto para esacaracterística.

dos, es la inyección espermática intracitoplas-mática (ICSI). Consiste en la inyección directade un sólo espermatozoide en el ovocito. Estatécnica es de elección en pacientes con bajacalidad espermática y es la técnica que hayque realizar en todos los casos en los que serequiere la PCR para el DGP, ya que la presen-cia de material genético de espermatozoidessupernumerarios o células de la granulosa ad-heridos a la zona pelúcida, pueden llevar a unerror en el diagnóstico.

En otras ocasiones, la técnica de ICSI se ha utili-zado en mujeres con ciclos previos de FIV sin éxi-to, como medida de optimización del ciclo, o incluso rutinariamente para evitar fallos inespe-rados de la fertilización.

Tras la fecundación, los embriones son examina-dos, buscando la presencia de dos pronúcleos,que indican que la fertilización se ha producidocon éxito. Estos embriones se separan de aque-llos ovocitos en los que la fertilización no ha sidoexitosa y se trasladan a medios de cultivo para eldesarrollo in vitro de las primera etapas del em-brión.

➣ PROCESO DE BIOPSIA DEL EMBRIÓN /OVOCITO

1. Apertura de la zona pelúcida

El DGP, es posible realizarlo en tres etapas de de-sarrollo embrionario que cronológicamente co-rresponden al ovocito, al embrión de 6-8 célulasy al blastocisto. El primer paso para la biopsia encualquiera de las tres fases celulares, es realizaruna apertura de la zona pelúcida que rodea alovocito o al embrión, según el caso, hasta queéste llega a la fase de blastocisto.

Existen tres métodos para realizar esta apertura:de forma mecánica (disección parcial de zona oPZD), de forma química (ácido de Tyrode) o me-diante el más recientemente introducido: el láser.

Disección Parcial de Zona (PZD)

La PZD se realiza practicando una abertura en lazona pelúcida, mediante una microaguja. La téc-nica fue descrita en un principio para favorecer laentrada de espermatozoide en el ovocito. Se ob-

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Microinyección directa de un único espermatozoideen el ovocito (ICSI).

El ciclo de estimulación ovárica tiene una dura-ción aproximada de unas 4 semanas. Durante lasdos primeras semanas, se administran sólo aná-logos de la GNRH, que se encargan de estableceruna supresión hipofisaria. Durante las dos sema-nas siguientes se añaden gonadotropinas, queproducen el desarrollo de folículos ováricos.Cuando alcanzan el número y tamaño adecua-dos, se desencadena la maduración de los ovo-citos, mediante la inyección de hCG. Posterior-mente (unas 36 horas después de la inyecciónde hCG), los ovocitos son obtenidos medianteaspiración del fluido folicular, vía transvaginal,guiada por ultrasonografía. Estos ovocitos sontrasladados a medios de cultivo adecuados,donde se producirá la posterior inseminación yfertilización.

➣ PROCESO DE FERTILIZACIÓN IN VITRO

Existen dos posibilidades para la fertilización invitro de un ovocito:

● La primera de ella consiste en poner los ovoci-tos obtenidos en un medio de cultivo especi-fico, inseminándolos, dejando transcurrirunas horas para su fertilización espontánea.

● Una segunda opción cada vez más aceptada,a medida que se van conociendo sus resulta-

el rango visible, ultravioleta o infrarrojos. La pri-mera aplicación del láser que se describió para eluso en DGP, sin interferir con el desarrollo poste-rior del embrión, fue el láser ultravioleta (Palan-ker et al.,1991), aunque su potencial efecto muta-génico hace más arriesgado su uso. Longitudesde onda mayores, en el rango de los infrarrojos,han demostrado ser más prácticas, seguras y efi-caces. La apertura de la zona pelúcida se produ-ce al exponerla a la luz del láser, obteniéndoseuna abertura mayor cuanto mayor es la exposi-ción. Es importante perforar la zona sin dañar lascélulas embrionarias subyacentes. No obstante,es una técnica que ofrece resultados más preci-sos que la apertura con solución ácida de Tyrode.Por otro lado, el coste del equipamiento necesa-rio para el uso de ésta técnica es alto.

Se han realizado estudios no aleatorizados paracomparar los efectos de la solución ácida de Ty-rode y del láser, de cara a la viabilidad del em-brión (Harper et al., 2002). Los datos comparati-vos no han mostrado diferencias en la tasa deembarazos entre ambos tipos de técnicas (Bui et al., 2002; De Vos et al., 2001; ESHRE, 2002).

Según los datos de la ESHRE, en el año 2000 eluso del láser aún no superaba al de la soluciónácida de Tyrode (Bui et al., 2002; De Vos et al.,2001; ESHRE, 2002).

2. Tipos de biopsia embrionaria / ovocitaria

Biopsia del Corpúsculo Polar

La biopsia del primer corpúsculo polar puede rea-lizarse tanto antes como después de la fertiliza-ción del ovocito. En un principio, el primer cor-púsculo polar era biopsiado antes de lafertilización (el DGP, a este nivel, recibe el nombrede diagnóstico preconcepcional, ya que se realizaantes de la fertilización del ovocito), pero despuésse vio que era posible obtener simultáneamenteambos corpúsculos (primer y segundo corpúscu-lo polar) tras la inseminación o ICSI (Verlinsky etal., 1997; Bui et al., 2002; De Vos et al., 2001).

El diagnóstico preconcepcional en espermato-zoides no es viable actualmente, ya que el mate-rial genético se destruye en el proceso (Fidlay et al., 2000). Se han realizado estudios con éxito

tiene una incisión longitudinal, que normalmen-te oscila entre los 30 y los 40µm. Posteriormente,una variante de la anterior (PZD de tres dimen-siones) fue descrita por Cieslak et al., (1999), prac-ticando una incisión en forma de cruz, si se tratade la biopsia de corpúsculo polar, o bien en for-ma de V, si se trata de la biopsia embrionaria (Har-per et al., 2000), que permite una apertura supe-rior a la que proporciona la técnica convencional.Esta técnica se ha aplicado sobre todo en biopsiade corpúsculo polar y, aunque también es aptapara la biopsia embrionaria, no se ha introducidoclínicamente para este uso.

El método parece seguro, pero existen pocos da-tos para establecer si su uso clínico es significati-vamente superior a las otras alternativas (De Voset al., 2001). En los datos de la ESHRE (ESHRE2002), excluyendo los casos de DGP-AS, se prac-ticaron 10 PZD entre los años 1999 y 2000, y tansólo 3 en el año 2001.

Solución Ácida de Tyrode

La solución ácida de Tyrode se utiliza en experi-mentos fisiológicos y cultivos de tejidos, y estácompuesta por cloruros, sales (fosfatos y carbo-natos), glucosa y agua.

Este método consiste en someter a una porciónde la zona pelúcida del embrión a un medio áci-do (pH de 2.3), para crear una abertura en lazona pelúcida. Dicha abertura debería ser del ta-maño apropiado mientras se limite la extensióny duración de la exposición al ácido (de 30 sg. a2 min). La longitud de la abertura estará en unrango de 10 a 36 µm (De Vos et al., 2001).

A pesar de la toxicidad que puede presuponer latécnica, ésta se considera segura, teniendo encuenta los datos de embarazos y nacimientos queproporciona la ESHRE. Este método ha sido hastaahora el método más utilizado por los centrosque realizan DGP (211 de 413 ciclos, en el 2001,según la ESHRE). Sin embargo, aunque aún es lapráctica más extendida, se está produciendo unligero descenso de su uso en favor del láser.

Apertura mediante Láser

La tecnología láser utiliza ondas electromagnéti-cas, con diferentes longitudes de onda, ya sea en

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en los que se ha conseguido separar espermato-zoides X e Y para prevenir algunos trastornos li-gados al cromosoma X. Aunque se han descritovarios métodos, parece ser que sólo el FACS(Fluorescence Activated Cell Sorting) produceun enriquecimiento significativo del tipo de es-permatozoide deseado (Braude et al., 2002).

Los ovocitos maduros extraídos de los folículospara fecundación in vitro, se encuentran en laetapa de metafase de la segunda división meió-tica con el primer corpúsculo polar extruído.Este primer corpúsculo polar contiene una copiacon información complementaria a los 23 cro-mosomas maternos del núcleo, ya que duranteel proceso meiótico se produce una división re-duccional dando como resultado una célula ha-ploide (con 23 cromosomas en lugar de 46). Los23 cromosomas de esta célula haploide tienendos cromátidas. El corpúsculo polar no contieneinformación genética destinada a convertirse enparte del futuro feto, por lo que puede ser retira-do sin que ello suponga deterioro de la célula,para realizar el diagnóstico genético.

Si no se realiza la inseminación, los ovocitos pue-den ser cultivados en un medio especial a 37ºCen una atmósfera caracterizada por la presenciade 90% de nitrógeno, 5% de oxígeno, y 5 % dedióxido de carbono. Tras 3 horas de incubación,son tratados con hialuronidasa para retirar lascélulas del cúmulo y la corona radiata que ro-dean al ovocito. Aquellos ovocitos que han extru-

ido el primer corpúsculo polar son transferidosen gotas individuales a un medio de cultivo es-pecífico, donde se procede, mediante micro-manipulación bajo microscopía, a la aspiracióncon micro-pipetas del corpúsculo polar, con es-pecial cuidado de no aspirar material celular quepudiera estar presente en la zona pelúcida adya-cente al corpúsculo polar (Verlinsky et al., 1994).

Hay que tener en cuenta que el primer corpús-culo polar, contiene un juego de cromosomascon dos cromátidas cada uno de ellos, mientrasque el segundo corpúsculo polar, que apareceen la segunda meiosis tras la fertilización delovocito, contiene un juego de cromosomas conuna sola cromátida. Esto es importante de caraal DGP por biopsia del corpúsculo polar, ya quedurante la meiosis del ovocito se producen fre-cuentes fenómenos de recombinación (crosso-ver) entre cromátidas no hermanas, pudiendoproducirse diversas consecuencias:

Supongamos el caso de una mujer portadora deuna enfermedad autosómica recesiva. Sus ovo-citos primarios podrían ser normales o portado-res del alelo mutado según las siguientes posibi-lidades (El Hazmi 1999):

● Si el primer corpúsculo polar (1CP) porta sóloel alelo normal en sus 2 cromátidas y el se-gundo corpúsculo polar (2CP) lleva el alelomutado, el ovocito será portador del alelomutado.

● Si el 1CP lleva los dos alelos, el normal y el mu-tado, y el 2CP es normal, el ovocito será porta-dor del alelo mutado.

● Si el 1CP lleva los dos alelos, el normal y el mu-tado, y el 2CP es mutado, el ovocito será nor-mal.

● Si el 1CP sólo porta alelos afectados y el 2CP esnormal, el ovocito será normal.

En conclusión, el genotipo del ovocito se dedu-ce de su información complementaria presenteen los corpúsculos polares. Tanto en el primerocomo en el segundo corpúsculo polar puedenproducirse errores en la meiosis, que sólo pue-den excluirse si se dispone de la información deambos corpúsculos polares. Esto quiere decirque en los casos en los que se descubra una re-combinación en el primer corpúsculo polar, el

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Biopsia del corpúsculo polar. Transcurridas entre14-20 horas desde la fertilización, se realiza unadisección parcial de la zona pelúcida y se aspiran elprimer y segundo corpúsculo polar.

diagnóstico correcto siempre dependerá de lainformación adicional que se obtenga del se-gundo corpúsculo polar (De Vos et al., 2001).

Este aspecto aún puede complicarse más, debi-do al fenómeno allelic drop-out (ADO), que pue-de ocurrir durante el análisis de la PCR.

El análisis de ambos corpúsculos duplica el nú-mero de micro-manipulaciones y tratamientode muestras que han de llevarse a cabo, no olvi-dando que además un significativo número deesos ovocitos no podrán fertilizarse con éxitopara la transferencia embrionaria (Kanavakis et al., 2002). Actualmente, la alta precisión diag-nóstica que ofrece el DGP en este campo sedebe al análisis secuencial de ambos corpúscu-los en combinación con una técnica denomina-da PCR múltiple capaz de detectar los posibleserrores de amplificación que se producen porADO (Retchisky et al., 1999).

Findlay (Findlay et al., 2000) establece tres cau-sas por las que en ocasiones no es posible reali-zar el diagnóstico con éxito usando esta técnica.La primera, es que los alelos paternos no sonevaluados, y por ello no permite identificar por-tadores de trastornos recesivos. Segundo, que laalta frecuencia de recombinación puede llevar ala obtención de diagnósticos erróneos (embrio-nes heterocigotos). Y tercero, la imposibilidad deestablecer el género del embrión para las enfer-medades recesivas ligadas al cromosoma X.

Sin embargo, el análisis del corpúsculo polar seconsidera útil en el diagnóstico de aneuploidías,ya que el 90% de éstas son por razones maternas(Kanavakis et al., 2002; Findlay et al., 2000). Dehecho, este es un campo con un futuro muy pro-metedor, dada la cada vez mayor edad de lasmujeres que acuden a Programas FIV.

Otra de las grandes ventajas que presenta estatécnica, es sin duda, el obviar la manipulacióndel embrión.

Biopsia del embrión de 6-8 células

La primera experiencia en biopsia de blastóme-ros fue realizada por Handyside en 1990. Ochoparejas con riesgo de transmisión de enferme-dades ligadas al cromosoma X (Lesch-Nyham,

adrenoleucodistrofia, retinitis pigmentosa, dis-trofia muscular de Duchenne, etc.) siguieroneste procedimiento, en el cual se biopsió de 1 a3 blastómeros en embriones de 6 a 10 células. Seamplificó una secuencia cromosómica específi-ca del cromosoma Y para la determinación delsexo, de modo que tan sólo los embriones feme-ninos fueron transferidos. Diez de los veintidósembriones biopsiados fueron transferidos y sie-te desarrollaron latido cardiaco. Uno de ellos re-sultó ser un diagnóstico erróneo, con lo que sepracticó un aborto eugenésico. El resultado finalfue el nacimiento de 6 niñas sanas.

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La biopsia del embrión se realiza 72 horas despuésde la fertilización mediante succión de un únicoblastómero tras la apertura de la zona pelúcida.

Al tercer día de la inseminación del ovocito, elembrión se encuentra en estadio de 6 a 8 célu-las. Esto proporciona una nueva ventana diag-nóstica para realizar el DGP. La realización de labiopsia en estadios más tempranos a éste (4-6células) condicionaría el desarrollo posterior delembrión, debido a la gran pérdida de masa ce-lular que supondría. Por otra parte, la biopsia enetapas inmediatamente posteriores aumentaríasensiblemente la dificultad de realización, yaque las células embrionarias son individual-mente discernibles hasta el estadio de 8-16 cé-lulas, momento en el que comienza la fase decompactación embrionaria.

El proceso para la biopsia sigue los mismos pa-sos que en la biopsia del corpúsculo polar conligeras modificaciones (Verlinsky et al., 1994),como el uso de un cultivo libre de calcio y mag-

grado III (escaso desarrollo, tamaño desigual deblastómeros, alto grado de fragmentación) (Ka-navakis et al., 2002).

Realizada la biopsia, se lleva a cabo el diagnósti-co genético y, si el resultado es favorable, el em-brión está listo para ser transferido el mismo díade la biopsia. Existen experiencias en las que seha retrasado la transferencia embrionaria hasta eldía +4, no hallándose diferencias en las tasas deembarazo e implantación respecto de la transfe-rencia en el día +3 (Gianaroli et al., 1999). Ademáseste hecho tiene la ventaja adicional de permitirel uso de técnicas que requieran algo más detiempo para la realización del diagnóstico.

Biopsia del Blastocisto

Hacia los 5 o 6 días post-inseminación se desa-rrolla una estructura celular llamada blastocistoque contiene aproximadamente 100 células. Labiopsia del blastocisto tiene la ventaja, sobre lasdos anteriores, de que permite obtener un nú-mero mayor de células para el diagnóstico (has-ta 15) (Findlay et al., 2000). Además, hay quetener en cuenta que se ha producido una selec-ción de los embriones en el cultivo, ya que sólollegarán hasta este estadio aquellos que real-mente tienen potencial de desarrollo.

El material celular es obtenido de la zona em-brionaria conocida como trofoectodermo que,en su desarrollo, no contribuye al embrión pro-piamente dicho (forma la placenta y otros anejos

nesio durante la biopsia, lo que reduce la adhe-sión intercelular (Kanavakis et al., 2002; Harper etal., 2000; Braude et al., 2002).

Habitualmente, se requieren dos pipetas, unapara inmovilizar el embrión y otra doble para re-alizar la perforación de la zona pelúcida y paraaspirar el blastómero (Fridstom et al., 2001).

Se realiza la aspiración, mediante micro-pipetade 40µm, de uno o dos blastómeros, en funciónde la calidad del embrión. La decisión de retirarpara el diagnóstico uno o dos blastómeros escontrovertida. Una de las mayores limitacionesde esta técnica es la escasa cantidad de materialgenético que proporciona. Biopsiando dos célu-las en lugar de una, aumenta la cantidad de ma-terial disponible e incluso la precisión diagnósti-ca, ya que sólo se transferirían embriones cuyoresultado en ambas células fuesen concordan-tes. Por otra parte, la retirada de dos células po-dría reducir la masa embrionaria reduciendo sucapacidad de proliferación. Sin embargo no seha informado de efectos en detrimento de la via-bilidad embrionaria, utilizando este procedi-miento (Hardí K. et al., 1990).

Muchos centros recomiendan la biopsia y análi-sis de dos blastómeros por cada embrión, aun-que esto siempre está limitado por la calidad delembrión (Geraedts et al., 2000). La calidad delembrión en el cultivo es variable y puede eva-luarse morfológicamente como grado I (forma,desarrollo y tamaño son los adecuados), hasta

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EL DGP mediante biopsia de blastómeros en este estadio es el métodopreferido para la mayoría de centros que realizan DGP (Braude et al., 2002).

fetales). Desde esta perspectiva, se puede consi-derar la biopsia del blastocisto como una antici-pación en el tiempo de la biopsia de vellosidadescoriales. Además, el no actuar directamente so-bre la carga celular del embrión reduce las consi-deraciones éticas (Kanavakis et al., 2002).

Sin embargo, este aspecto puede ser a su vezimportante, ya que, en ocasiones, el trofoecto-dermo puede tener una constitución cromosó-mica diferente a la del resto de las células si sedan fenómenos de mosaicismo, por ejemplo, loque es un potencial error en el diagnóstico.

Aunque los medios de cultivo embrionario per-miten llegar hasta el estadio de blastocisto, tansolo el 40-50% de los embriones preimplanta-bles llegan a este estadio (Harper et al., 2000), conlo que la aplicación de esta técnica es hasta aho-ra limitada. Según los datos de la ESHRE (ESHRE,2002), de 7885 blastocistos biopsiados con éxito,sólo fueron transferibles 2835 (aproximadamen-te el 36%). Recientemente, se ha comunicado elnacimiento de un niño tras DGP por biopsia deblastocisto (Braude et al., 2002), pero se precisa

del desarrollo de cultivos embrionarios capacesde permitir llegar a gran cantidad de embrioneshasta este estadio, antes de que esta técnicapueda extenderse a la práctica habitual

FASE DE ANÁLISIS GENÉTICO

➣ ENFERMEDADES GENÉTICAS HEREDABLES

1. Enfermedades monogénicas

Los trastornos monogénicos comprenden ungrupo muy amplio de enfermedades con dife-rentes patrones de herencia, en los que el origende la enfermedad es el defecto en un gen. Un pa-trón de herencia es la forma en la que un gen setransmite a su descendencia. Existen los siguien-tes patrones:

● Herencia autosómica dominante, en la que lacualidad o enfermedad se expresa tanto si elindividuo es heterocigoto u homocigoto paraese gen. No hay portadores de la enfermedad.Ejemplos de enfermedades autosómicas do-minantes: Distrofia Miotónica de Steinert, En-fermedad de Huntington, Enfermedad deCharcot-Marie-Tooth, Síndrome de Marfan, ola Poliposis colónica familiar.

● Herencia autosómica recesiva, cuando la cua-lidad o enfermedad sólo se expresa si el indi-viduo es homocigoto. Los heterocigotos sonportadores de la enfermedad y pueden trans-mitirla a su descendencia.

● Ejemplos de enfermedades autosómicas rece-sivas: Fibrosis quística, Beta talasemia, Anemiafalciforme, Atrofia muscular espinal, Enferme-dad de Tay-Sachs o la hiperplasia adrenal con-génita.

● Herencia ligada al sexo, es decir, ligada a loscromosomas sexuales X e Y. Lo más frecuentees encontrar caracteres ligados al cromosomaX ya que comparativamente con el cromosomaY contiene un mayor número de genes. En elcaso de caracteres ligados al cromosoma X, semantiene la diferenciación entre caracteres do-minantes y recesivos ya que en los individuoscon dos cromosomas X (las mujeres) siguen elmismo patrón que los comentados anterior-mente. Ejemplos de enfermedades ligadas alcromosoma X: Distrofia Muscular de Duchen-

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El embrión de más de 16 células continúadividiéndose y comienzan a acumularse fluidosdentro del embrión, formando la cavidadblastocélica. El blastocisto está compuesto por dostipos celulares diferentes, el externotrofoectodermo, que está destinado a dar lugar alos tejidos extraembrionarios, y una pequeña bolade células en el interior, que sobresale del blastoceley que da origen al feto.

ne, Distrofia muscular de Becker, Hemofilia, Sín-drome de X frágil, Síndrome de Lesch-Nyham,o el Síndrome de Wiscott-Aldrich.

● Herencia mitocondrial es aquella que se trans-mite a través del DNA presente en las mito-condrias del óvulo. Salvo excepciones, el ga-meto masculino no aporta mitocondrias alembrión.

Si excluimos el DGP-AS (screening de aneuploi-días), el DGP para trastornos monogénicos es elmás frecuente (ESHRE 2002). La técnica se haaplicado al diagnóstico de diversas enfermeda-des, bien porque el defecto genético específicoes conocido (autosómicas dominantes y recesi-vas), o bien por tratarse de enfermedades recesi-vas ligadas al cromosoma X, seleccionándoseembriones del sexo femenino.

La técnica de laboratorio más habitual para elDGP de enfermedades monogénicas es la PCR(Polymerase Chain Reaction) (ESHRE 2002).

Al objeto de ilustrar las peculiaridades de la apli-cación del DGP en estas enfermedades, se ha to-mado como ejemplo la de mayor prevalencia encada patrón de herencia:

Síndrome de X Frágil (Ligada al cromosoma X,dominante)

Es una enfermedad ligada al cromosoma X, do-minante, de penetrancia incompleta. Este desor-den genético representa la causa más frecuentede retraso mental severo de causa genética trasel Síndrome de Down. Se estima que la preva-lencia del síndrome es de 1 entre 4000-6000 va-rones y 1 de cada 8000 mujeres, siendo la pro-porción de portadoras en la población de 1 decada 250 mujeres (Platteau et al., 2002; Mila et al.,2001).

El gen implicado en esta ocasión es el Fragile XMental Retardation o FMR1 localizado en el locus27.3 del brazo largo del cromosoma X (Xq27.3).Es un gen polimórfico en el que existen repeti-ciones de tripletes CGG en la región no transcri-ta del primer exón del gen FMR1. En los indivi-duos normales, en el extremo 5’ del gen existeuna isla CpG no metilada que actúa como regu-lador de la expresión del gen. El número de re-peticiones de este triplete considerado como

normal, oscila entre 5 y 60 repeticiones, aunquela gran mayoría (98% de la población) se en-cuentra entre 11 y 42 repeticiones. Es difícil esta-blecer el “límite superior de la normalidad”por elhecho de que no es sólo el número de repeticio-nes per se lo que determina el riesgo para la des-cendencia, sino la estabilidad-inestabilidadtransgeneracional del gen. Cuando las repeticio-nes están entre 61 y 200 se habla de un estadode premutación, pero la isla CpG se mantiene sinmetilación con lo que no se producen alteracio-nes fenotípicas. Si son más de 200, se habla demutación completa, ya que la isla CpG sufre unahipermetilación y el gen FMR1 deja de transcri-bir la proteína FMRP, necesaria para el procesadodel RNA en las células.

En el caso de las mujeres, puesto que presentandos cromosomas X y uno de ellos se inactiva deforma aleatoria, la expresión de la mutación de-penderá, en cada célula, de cuál sea el cromoso-ma X que haya sido inactivado, el que porta elalelo mutado o el normal. Este hecho conllevaque, en general, las mujeres se vean afectadaspor el síndrome X frágil en menor medida quelos hombres.

La primera manifestación clínica del síndromesuele ser el retraso en la aparición del lenguaje ola hiperactividad y déficit de atención, que sue-len ser motivo inicial de consulta al pediatra. Fe-notípicamente destacan la presencia de grandespabellones auriculares, facies alargada con men-tón prominente, que se acentúan con la edad.Aparte del retraso mental severo, destacan tam-bién el macroorquidismo, o la hiperextensibili-dad articular, consecuencia de una alteracióndel tejido conectivo que frecuentemente se tra-duce también en un prolapso valvular mitral, asícomo diversos problemas otológicos y oftalmo-lógicos. En el 20% de los casos pueden presen-tarse convulsiones con diferente grado de inten-sidad, que van desde episodios de ausencia,hasta crisis tónico-clónicas generalizadas (tipogran mal).

El DGP para el Síndrome de X frágil es complica-do por dos razones:

1. Se ha visto que las mujeres portadoras de unapremutación tienen un riesgo mayor –entre

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el 10 y el 20%– de Fallo Ovárico Precoz (me-nopausia a los 40 años). Una respuesta ovári-ca reducida a los protocolos de estimulaciónhace que se disponga de pocos embrionespara la biopsia y el diagnóstico, así como unareducción cuantitativa en el número de añosde fertilidad de estas mujeres.

2. Para el DGP, el diagnóstico molecular de laenfermedad ha de hacerse a través de la PCR.A través de ésta se conoce el número exactode repeticiones CGG de un individuo. Cono-ciendo el número de repeticiones se puedeestimar la probabilidad de que se produzca laenfermedad. Sin embargo, la PCR que se utili-za para determinar el número exacto de re-peticiones es complicada en el caso del Sín-drome del X frágil cuando existen muchasrepeticiones CGG porque los alelos demasia-do grandes se amplifican mal o no se amplifi-can por completo (ADO), lo que da lugar a fal-sos negativos.

La metilación de la isla CpG (que inhibe la expre-sión del gen) no puede estudiarse mediante PCRy precisa de técnicas como el Southern, que re-quieren cantidades mayores de DNA que las queproporciona la biopsia de corpúsculos polares ode células del embrión o del blastómero. Por tan-to, el diagnóstico directo sólo puede hacerse pormedio de un diagnóstico de exclusión por PCR,detectando el alelo no expandido de la madre.

Las dificultades técnicas que esta técnica indi-recta entraña han hecho necesario recurrir aluso combinado con marcadores polimórficos in-tragénicos o muy cercanos al gen FMR-1, con elfin de mejorar la identificación del cromosoma Xque lleva el alelo mutado y comprobar si es éseel que ha heredado el embrión. De este modo,no se llega a detectar la mutación, sino que seidentifica el alelo de riesgo sin distinguir entrepremutación o mutación completa.

En cuanto a los resultados de la aplicación delDGP al diagnóstico de X-frágil, la ESHRE aportadatos en su primer informe (Geraedts et al.,1999) en el que se realizaron 5 ciclos, obtenién-dose 29 complejos cúmuloovocito, realizándose18 fertilizaciones, de las que sólo se transfirió unembrión, el cual no llegó a producir un embara-zo clínico. Para el año 2001, los datos se dan

agregados para todas las enfermedades domi-nantes ligadas al cromosoma X, con un total de15 ciclos, de los cuales 13 eran por síndrome deX frágil. Únicamente se produjo un embarazo clí-nico en este grupo. Así mismo, se han contabili-zado un total de 75 consultas para esta enfer-medad (ESHRE, 2002).

Distrofia Miotónica de Steinert (Autosómica Dominante)

La distrofia miotónica (también llamada enfer-medad de Steinert) es un trastorno autosómicodominante, caracterizado por miotonía, distro-fia muscular, cataratas, atrofia testicular y tras-tornos en la conducción cardiaca. Comúnmentese presenta de forma tardía, en la vida adulta,con debilidad progresiva y miotonía. La formamás severa de la enfermedad es la congénita,presentándose con hipotonía y distress respira-torio que puede condicionar la vida. Los casoscongénitos que sobreviven tienen habitualmen-te un retraso motor del 60-70% y retraso mentalen su mayoría.

Una característica de esta enfermedad es quepresenta fenómeno de anticipación, es decir,existe una tendencia a incrementarse la severi-dad de los síntomas en sucesivas generaciones.

La incidencia global de la enfermedad es aproxi-madamente de 1/8.000 (Cross G., 2001).

El 98% de los casos con distrofia miotónica clási-ca están causados por la expansión de un triple-te CTG, en el gen de la proteínquinasa de ladistrofia miotónica (DMPK), localizado en el cro-mosoma 19. El número de repeticiones superalas 50 copias, mientras que el rango de copiasconsiderado como normal oscila entre 5 y 37.

Las secuencias de CTG repetidas en el alelo mu-tado son refractarias a la PCR convencional; sinembargo, esto no sucede en el alelo que presen-ta un número de repeticiones dentro del rangode la normalidad. Esto permite la realización deldiagnóstico detectando los alelos normales me-diante PCR, con resultados variables (Simpson et al., 1997). La aparición de la PCR de fluorescen-cia múltiple, ha posibilitado experiencias satis-factorias en el diagnóstico (Harper et al., 2002),aunque son pocos los casos incluidos en ellas.

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Los datos de la ESHRE del 2001 (ESHRE 2002) parael total de enfermedades autosómicas dominan-tes describen 72 ciclos de estimulación ovárica,practicándose biopsia embrionaria a 381 embrio-nes, siendo el éxito diagnóstico del 85%. De 72 ci-clos, sólo se practicaron 55 transferencias embrio-narias, obteniéndose 11 gestaciones (16% enrelación al número de ciclos de recuperación deovocitos, y 23% por transferencia embrionaria).

• Fibrosis Quística (Autosómica Recesiva)

La Fibrosis quística (FQ) es una de las más seve-ras enfermedades genéticas. Tiene una inciden-

cia de 1/2500 recién nacidos vivos (Gelehrter1998) y se calcula que 1 de cada 25 personas esportadora del gen mutado (Goosens et al., 2000;Ray et al., 2002), localizado en el cromosoma 7,en el locus 7q22-31, lugar de codificación de laproteína reguladora transmembrana (CFTR). Lamutación más común (70-75%) es la deleción detres pares de bases nitrogenadas en el exón 10(Ray et al., 2002), que resulta en la pérdida de unaminoácido llamado fenilalanina en la posición508, de la proteína transmembrana (mutaciónDelta F 508).

La mayoría de los pacientes muestran síntomasen la niñez y un 15% presentarán alteraciones alnacer (íleo meconial). La afectación clínica es va-riada y extensa, aunque prácticamente la totali-dad de los pacientes presentan alteraciones a ni-vel respiratorio, como la obstrucción, y frecuentesinfecciones, a nivel gastrointestinal, como la insu-ficiencia exocrina del páncreas, o a nivel genitou-rinario (más del 95% de los pacientes varones conFQ, presenta azoospermia obstructiva).

EL DGP para la FQ fue reportado por primera vezpor Verlinsky et al., en 1992. Actualmente, para eldiagnóstico se utilizan técnicas de PCR (conven-cional y fluorescente), testando las mutacionesmás frecuentes que producen la FQ.

Según la ESHRE, la FQ fue la causa más frecuen-te de uso de la PCR para DGP en el año 2001 (49ciclos de DGP). (ESHRE, 2002)

Existen experiencias en las que se ha utilizado elDGP con éxito para dos alteraciones genéticascon diferentes patrones de herencia, como en elcaso de la FQ y el retraso mental ligado al X (Rayet al., 2002).

Para el global de enfermedades autosómicas re-cesivas, los datos de la ESHRE del 2001 arrojanun total de 98 ciclos (de recuperación de ovoci-tos), con 749 ovocitos fertilizados, 187 transferi-dos (86 transferencias embrionarias), y un totalde 20 embarazos (22% en relación al número deciclos de recuperación de ovocitos).

2. Anomalías Cromosómicas Estructurales

Las alteraciones cromosómicas estructurales en-globan un amplio grupo de anomalías genéticas

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a) Idiograma de translocación recíproca entrecromosomas 12 y 17; b) Idiograma detranslocación robertsoniana entre cromosomas 14y 21; c) Formas de segregación meiótica en unatranslocación recíproca.

en las que el denominador común suele ser elreordenamiento anómalo de los cromosomas,que pueden afectar a secuencias génicas de ma-yor o menor tamaño, dentro de un mismo cro-mosoma, o entre dos o más cromosoma. Entreellas se encuentran las translocaciones, delecio-nes, inversiones, o duplicaciones.

Se puede diferenciar entre anomalías cromosó-micas estructurales equilibradas cuando, aunexistiendo mutación, no repercute en el fenotipo(no hay expresión de la mutación, es por tanto unportador), o desequilibradas cuando la mutaciónhabitualmente se expresa en el fenotipo.

El problema que plantean las alteraciones equi-libradas es su alto riesgo de producción de ga-metos cromosómicamente desequilibrados y,por tanto, de descendencia anormal.

Translocaciones

Existen principalmente 2 tipos:

● Translocaciones recíprocas: consisten en el in-tercambio de segmentos cromosómicos entredos cromosomas no homólogos, sin alterar elnúmero total de cromosomas (46). Ejemplo:46XY t(12;17)(p12;p13). (Ver figura a).

● Translocaciones robertsonianas: se produce unreordenamiento en el que intervienen doscromosomas acrocéntricos, perdiéndose la in-formación de los brazos cortos. Aunque elportador suele ser fenotípicamente normal, elnúmero total de cromosomas decrece (45). Ej:45,XY t(14;21)(q11;q11) (Ver figura b).

La segregación meiótica de los cromosomas im-plicados en una translocación puede ocurrir de4 formas posibles. En la figura c, se representanestas 4 formas de segregación en una transloca-ción recíproca. De todas ellas, únicamente la for-ma alternada da lugar a gametos cromosómica-mente equilibrados y, por tanto, a embrionesnormales. El resto de segregaciones meióticasdan lugar a gametos cromosómicamente dese-quilibrados y, por tanto, a embriones con altera-ciones en el número de cromosomas, situaciónque frecuentemente da lugar a la interrupciónmuy temprana del desarrollo embrionario. Lastranslocaciones normalmente son diagnostica-das cuando un miembro de la familia es infértil,

sufre de pérdidas de embarazos recurrentemen-te o tiene descendencia fenotípicamente anor-mal originada por la producción de gametos ge-néticamente desequilibrados

Deleciones

Es la pérdida de un segmento cromosómico, quegenera un desequilibrio génico. La consecuen-cia clínica dependerá del tamaño del segmentodelecionado y de los genes que en él se contie-nen.

Duplicaciones

Duplicación de un segmento cromosómico, quepuede ser directa o inversa. La duplicación defragmentos de genoma puede tener consecuen-cias clínicas. Su efecto depende de la región cro-mosómica duplicada.

Inversiones

Se producen por dos roturas dentro de un cro-mosoma, inversión del segmento entre ellas yunión de los fragmentos cromosómicos implica-dos. Si las roturas se producen una en cada brazo(afectando el centrómero), se denominan inver-siones pericéntricas; si se producen ambas rotu-ras en un mismo brazo cromosómico se denomi-nan paracéntricas. Generalmente se trata dealteraciones equilibradas. Pueden tener un efec-to clínico dependiendo de los genes en dondeocurran las roturas. Los portadores de inversio-nes equilibradas pueden presentar cierta dismi-nución de su fertilidad por la generación de pro-porciones variables de gametos no funcionales.

3. Anomalías Cromosómicas Numéricas (Aneuploidías)

Una aneuploidía ocurre cuando el número decromosomas de una célula no es múltiplo exac-to del número haploide (23). Los ejemplos másfrecuentes son las trisomías (cuando existe uncromosoma extra en un par de cromosomas ho-mólogos, ya sean autosomas o cromosomas se-xuales), en las que el número total de cromoso-mas es 47, y las monosomías (pérdida de uncromosoma en una pareja de cromosomas ho-mólogos) con un número total de 45 cromoso-mas.

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La mayoría de las pérdidas embrionarias, estáncausadas por aneuploidías letales que constitu-yen el 75% de los abortos espontáneos, y gene-ralmente, son debidos a aneuploidías que ocu-rren en los cromosomas: X, Y, 13, 14, 15, 16, 18,21, y 22 (Munne et al., 1999). En general, se reco-noce como un grupo de mujeres con mal pro-nóstico para quedarse embarazadas. Estudiosprevios (Munne et al., 1999; Boyle et al., 2001),han demostrado que las alteraciones cromosó-micas, tanto numéricas como estructurales, au-mentan con la edad, con el número de intentosfallidos de FIV y en pacientes con el cariotipo al-terado en células de sangre periférica.

Las aneuploidías pueden ser heredadas debidoa un ovocito o espermatozoide aneuploide, obien producirse mitóticamente tras la fertiliza-ción. Pueden ser la causa del fracaso del FIV enmujeres que tras varios ciclos no han quedadoembarazadas, así como las responsables de laalta proporción de abortos espontáneos en mu-jeres de edad avanzada para la gestación.

La significativa incidencia de aneuploidías ob-servada en embriones llevó a la expansión de lastécnicas de DGP hacia pacientes con un mal pro-nóstico tras una FIV. Esta nueva perspectiva reci-bió el nombre de DGP screening de aneuploidí-as (DGP-AS). Las primeras experiencias(Verlinsky et al., 1995; Munne et al., 1996) utiliza-ron la biopsia de corpúsculo polar y técnicas deFISH para testar determinados cromosomasaparentemente relacionados con la presenciade aneuploidías. La utilización del corpúsculopolar para inferir aneuploidías tiene algunas li-mitaciones, como es la evaluación únicamentede la carga materna. Aunque la contribuciónpaterna a las aneuploidías probablemente seamenor que la materna, este aspecto queda sinevaluar por lo que pueden ocurrir errores diag-nósticos. Por otra parte está el fenómeno delmosaicismo (confluencia de dos o más líneas ce-lulares en un mismo ser vivo), que se producetambién en etapas embrionarias tempranas.

Actualmente la mayoría de centros ofertan elDGP-AS utilizando la biopsia embrionaria, quepermite detectar alteraciones meióticas y altera-ciones postconcepcionales (Wilton, 2002). Di-versos estudios han tenido lugar siguiendo esta

técnica (Gianaroli et al., 1997, Kahraman et al2000, Gianaroli et al., 1999). Tan sólo en este últi-mo (Gianaroli et al., 1999), la tasa de implanta-ción tuvo un incremento significativo. En los de-más, se consiguió una menor tasa de abortosespontáneos, pero no hubo incremento en latasa de implantación respecto a las mujeres nosometidas a DGP.

L. Wilton, en una revisión sobre DGP en aneu-ploidías (Wilton, 2002), sugiere que esto puededeberse a que los cromosomas que habitual-mente se testan son los responsables de trisomí-as que en muchas ocasiones llegan a término, yque esta puede ser la razón de que el DGP-ASreduzca la tasa de aborto espontáneo, pero noaumente de forma significativa la implantación,ya que aneuploidías de otros cromosomas, nor-malmente no testados, son letales en etapastempranas del desarrollo, probablemente antesde la implantación.

Según la ESHRE, hasta el año 2001 se habían re-alizado 796 ciclos de estimulación ovárica paraDGP-AS, lográndose 199 implantaciones conéxito. Esto supone una tasa de embarazo del22% para el global del DGP-AS. Por grupos, des-taca que la tasa de embarazo para mujeres conedad materna avanzada y abortos recurrentes esdel 28 y 27 % respectivamente, mientras quepara el grupo de mujeres con fracasos previos deFIV es de tan sólo el 7%.

➣ TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS DE APLICACIÓNEN EL DGP

1. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)

La técnica de la Reacción en Cadena de la Poli-merasa (PCR), fue descrita en 1985, como unprocedimiento que permitía la amplificaciónde secuencias específicas de DNA in vitro usan-do pequeñas secuencias de oligonucleótidos(cebadores o primers) que flanquean la regiónde DNA de interés. Repetidos ciclos de amplifi-cación enzimática incrementarán la cantidaddel DNA objetivo, en millones de copias. Paraello se necesita una DNA polimerasa termoes-table en una reacción cíclica y nucleótidos quepuedan ser utilizados para el proceso de ampli-ficación.

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El tamaño puede determinarse mediante sepa-ración por electroforesis y detección mediante,por ejemplo, técnicas de fluorescencia. Las téc-nicas de PCR fluorescente requieren menos ci-clos de amplificación por polimerasa, con lo quese acorta el tiempo necesario para llegar al diag-nóstico; además, permite utilizar simultánea-mente varios cebadores fluorescentes detecta-bles en un secuenciador automático de DNA,con lo que varias secuencias diferentes puedenser amplificadas de forma simultánea (PCR múl-tiple) (Braude et al., 2002). Esto aumenta su sen-sibilidad y a su vez permite desarrollar una estra-tegia diagnóstica para una enfermedad enparticular (diferentes mutaciones que puedenestar implicadas en la misma enfermedad).

La PCR se caracteriza por tener una alta sensibi-lidad, ya que posibilita la amplificación de DNAincluso a partir de una sola célula, y por ser unatécnica rápida, lo que permite realizar la transfe-rencia el mismo día del diagnóstico (Findlay et al., 2000).

La efectividad de la amplificación varía del 72 al92% (Egozcue et al., 2002) dependiendo de lascaracterísticas de la región que debe ser amplifi-cada.

La principal limitación de esta técnica, en lo queal DGP se refiere, es la poca cantidad de materialgenético disponible, el correspondiente a unaúnica célula. A esto se unen problemas técnicosen la amplificación, como es el caso de los AllelicDrop Out (ADO), que ocurren cuando un alelo espreferentemente amplificado sobre otro, o lacontaminación por DNA externo (células de lagranulosa), aunque en estos casos, el uso res-pectivamente de la PCR fluorescente y de la in-yección intracitoplasmática (ICSI), han reducidodichos problemas.

En un principio, la PCR se utilizó también paradeterminar el sexo de los embriones en patolo-gías ligadas al cromosoma X, de mutación des-conocida, mediante la amplificación de secuen-cias específicas del cromosoma Y (gen SRY). Sinembargo, el perfeccionamiento de las técnicasde FISH ha permitido que el sexaje de embrio-nes resulte más fácil y preciso mediante técnicasde FISH, con lo que el uso de la PCR se limita, hoy

por hoy, a la detección de mutaciones génicasen las que se conoce el defecto genético quecausa la enfermedad. Para aquellas patologíasrelacionadas con cromosomas sexuales de ori-gen génico desconocido o con limitaciones téc-nicas para su identificación, se deja el sexaje me-diante FISH como técnica alternativa.

En la actualidad, se dispone de la información yde los cebadores necesarios para detectar algu-nas enfermedades genéticas. El primer trastornomonogénico estudiado mediante el análisis deuna sola célula por PCR fue la Fibrosis Quística(Handyside et al., 1992), aunque a lo largo de losaños la técnica se ha ido desarrollando para másenfermedades hereditarias; entre ellas, la: Ane-mia Falciforme, Síndrome de Marfan, AtrofiaMuscular Espinal, Síndrome de X Frágil, Enfer-medad de Charcot Marie Tooth, Beta Talasemia,Distrofia Miotónica, Distrofia Muscular de Du-chenne, Síndrome de Lesch Nyhan, Retinitis Pig-mentosa o Corea de Hungtington.

El procedimiento técnico, se realiza de la si-guiente manera: cuando la biopsia se completa,la célula se transfiere a un tubo que contieneuna solución tampón, para su microcentrifuga-do. La lisis se puede realizar mediante cualquie-ra de los métodos habitualmente utilizados(hidróxido de potasio más ditiotreitol, por ejem-plo). Se añaden los cebadores (oligonucleóti-dos), marcados con fluorocromos en el caso deque se quieran detectar los fragmentos amplifi-cados mediante fluorescencia, los nucleótidosnecesarios y la DNA polimerasa termorresisten-te, y mediante un proceso cíclico y automatiza-do, que incluye varias etapas a diferentes tem-peraturas (desnaturalización, alineamiento delos cebadores y amplificación), se obtienen mi-llones de copias del DNA de interés.

Según la ESHRE (ESHRE 2002) se han realizado558 diagnósticos de DGP mediante PCR, obte-niéndose 119 recién nacidos (datos acumuladospara el grupo de trastornos monogénicos y parael total de años de registro). Se han producido 5errores diagnósticos: una distrofia muscular deDuchenne, una Beta Talasemia, una FibrosisQuística, una Retinitis Pigmentosa, y una Distro-fia Miotónica. Esto sitúa la eficacia diagnósticade la prueba en el 97,8% (error del 2,2%).

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2. Hibridación in situ (FISH)

Las técnicas de hibridación son utilizadas para elanálisis cromosómico. El proceso es el siguiente:la(s) célula(s) obtenida en la biopsia se coloca enuna solución hipotónica, se fija en un porta me-diante metanol y ácido acético, y se deshidratacon concentraciones crecientes de etanol. Esteproceso de fijación es clave en el diagnóstico, yaque necesita que la cromatina nuclear se en-cuentre en interfase. Por otra parte no está exen-to de dificultades (pérdida de la célula, exten-sión reducida de la cromatina nuclear, pérdidade micronúcleos…). Tras la deshidratación, seañaden las sondas marcadas con fluorocromos.

En principio, las técnicas de hibridación in situ,no difieren mucho de otros métodos de hibrida-ción. La sonda marcada y el DNA objetivo (enotras técnicas, cromosomas en metafase, peroen el caso del DGP, sobre DNA en interfase), sondesnaturalizados para posteriormente ser hibri-dados. La sonda habitualmente está marcadacon un fluorocromo para poder ser detectadadirectamente tras el proceso de hibridación através de un microscopio de fluorescencia.

Las técnicas de hibridación pueden utilizarsepara visualizar secuencias específicas de DNA,tanto de cromosomas en metafase, como de nú-cleos en interfase (cromatina no condensada).En el DGP a partir de embriones o de blastóme-ras, en los núcleos en interfase, los cromosomasestán organizados en distintos dominios por loque su localización, número e integridad puedeevaluarse mediante FISH con sondas de DNA es-pecificas de los cromosomas involucrados (Coo-nen et al., 1998). Esto permite la detección, tantode anomalías cromosómicas, como de alteracio-nes estructurales.

Podemos establecer tres tipos de sondas (Coo-nen et al., 1998):

● Sondas específicas para secuencias repetitivasde DNA, que se encuentran principalmente enlas regiones centroméricas de un solo par decromosomas. Estas sondas se utilizan para de-terminar el sexo y/o el estatus de ploidía delblastómero (alteraciones numéricas), graciasal número de señales de hibridación que seobservan en la prueba.

● Sondas específicas de subregiones cromosó-micas. Este tipo de sondas son útiles en elanálisis de alteraciones estructurales. Me-diante el estudio de las anomalías específi-cas presentes en los padres portadores sedebe diseñar una combinación adecuada desondas teloméricas y centroméricas paracada análisis.

● Sondas de DNA constituidas por secuencias ho-mólogas al DNA objetivo, que reconocen lociparticulares. Este tipo de sondas permitendiagnosticar enfermedades específicas, o de-sequilibrios cromosómicos previamente co-nocidos, como ciertas anomalías cromosómi-cas estructurales.

El número de diferentes regiones que puedeninvestigarse simultáneamente en un FISH de-pende de la posibilidad de modificar la sonda deDNA, para que pueda distinguirse inequívoca-mente una señal de otra diferente. Así mismo, elnúmero de cromosomas que se pueden analizaren la misma célula puede aumentarse realizan-do más de un FISH de forma secuencial.

Varios factores pueden influir en la interpreta-ción de las señales. El número de señales dehibridación puede subestimarse si existe solapa-miento de las mismas. Por otra parte, la interpre-tación de los datos de FISH debe realizarse consumo cuidado, ya que se ha visto que la ocu-rrencia de aberraciones numéricas y/o mosaicis-mos es un factor de confusión importante en elanálisis de los datos.

En un principio, el FISH en el DGP, fue utilizadopara la determinación del sexo en la prevenciónde las enfermedades ligadas al X. Sin embargo,hoy día, el FISH es utilizado además para la de-tección de alteraciones cromosómicas numéri-cas (aneuploidías), y de alteraciones cromosómi-cas estructurales (translocaciones, deleciones,etc…). A todo esto se añade el DGP-SS (Social se-xing), que también se realiza a través de técnicasde hibridación in situ.

FISH para identificación del sexo de losembriones

Para aquellas enfermedades ligadas al cromoso-ma X, en las que se desconoce el defecto genéti-

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co específico o existen problemas técnicos quedesaconsejan su detección, se realiza una selec-ción de los embriones femeninos, desechándo-se todos los masculinos (los embriones masculi-nos no afectados no son distinguidos, y por ellono son seleccionados para la transferencia). Loscromosomas sexuales, así como otros autoso-mas, son utilizados como control de la hibrida-ción. En este apartado se encuentra encuadradotambién el DGP-SS.

FISH para Anomalías CromosómicasEstructurales

La aplicación de esta técnica ha sido posible de-bido al desarrollo en los últimos años de sondasespecíficas de locus. El DGP para detección detranslocaciones robertsonianas utiliza un FISHde doble color con una sonda para cada cromo-soma implicado, aunque es preferible un FISHde tres colores, con dos sondas para diferentesáreas del cromosoma a estudio.

Las estrategias iniciales de FISH para transloca-ciones recíprocas estaban basadas en sondasque flanqueaban los puntos de rotura de latranslocación. Esto tiene la ventaja de poder dis-criminar entre embriones normales y embrionescon translocaciones equilibradas, pero está limi-tada por el tiempo necesario para desarrollar lassondas de DNA para cada portador de la translo-cación.

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PDG de desórdenes ligados al cromosoma Xutilizando FISH. Se han hibridazo dos núcleos consondas complementarias a sucencias delcromosoma X (verde), Y (rojo) y 18 (azul9. a) unnúcleo de blastómero de un embrión hembranormal, con dos señales azules y dos verdes; b) unnúcleo de un macho noormal tiene una señal roja,una verde y dos azules.Diagnóstico de aneuploidías mediante FISH de unembrión de cuatro célulasl. El embrión ha sidohibridazo con sondas de los cromosomas 13, 16,18, 21 y 22, cada uno marcado con diferentes en laseñal entre blastómero muestra la dificultad deinterpretar los resultados del FISH.Detección de translocación robertsoniana encélulas en interfase mediante FISH.

Diagnóstico de aneuploidías mediante FISH de unembrión de cuatro célulasl. El embrión ha sidohibridazo con sondas de los cromosomas 13, 16,18, 21 y 22, cada uno marcado con diferentes en laseñal entre blastómero muestra la dificultad deinterpretar los resultados del FISH.

FISH para Anomalías CromosómicasNuméricas

Debido a la dificultad de cariotipar un únicoblastómero, el FISH se ha utilizado para analizarel número de cromosomas en embriones. ElFISH en este caso analiza los cromosomas quemás habitualmente están relacionados con alte-raciones numéricas (13, 16, 18, 21, X e Y). Pue-den realizarse además FISH para otros cromoso-mas que puedan estar implicados en eldesarrollo del embrión. Como todos estos cro-mosomas habitualmente no pueden testarseen un único procedimiento FISH, se realiza másuna “ronda” de diagnóstico.

Detección de translocación robertsoniana encélulas en interfase mediante FISH.

Una aproximación alternativa a este problemaes el uso de los corpúsculos polares, los cuales, sise biopsian poco después de la recuperación delos ovocitos, contienen cromosomas en metafa-se, altamente condensados, y pueden usarsepaints cromosómicos específicos para mostrarposición relativa de las regiones involucradas enla translocación. Esta técnica no puede ser usadaen blastómeros porque los cromosomas no es-tán en metafase y, por tanto, no se encuentransuficientemente condensados. Corpúsculos po-lares con un desequilibrio cromosómico impli-can un cromosoma desequilibrado complemen-tario en el ovocito; corpúsculos polares con unequilibrio cromosómico implican un ovocitocomplementario con una reordenación cromo-sómica equilibrada y, por tanto, una descenden-cia fenotípicamente normal.

Con la aparición de las sondas de DNA para re-giones subteloméricas se perfiló una estrategiageneral de aproximación a las aberraciones es-tructurales en el DGP de blastómeros: dos son-das, marcadas con diferente fluorocromo, espe-cíficas para los segmentos cromosómicosimplicados en la translocación, pueden ser com-binadas con una sonda centromérica.

Un problema que plantea el FISH para translo-caciones es que polimorfismos clínicamente in-significantes, en los cuales la secuencia de DNAdiana está ausente, pueden llevar a un errordiagnóstico. Para evitarlo, es necesario probarlas sondas de DNA en muestras sanguíneas deambos progenitores antes de usarse en el DGP.

En general, los posibles fallos del FISH puedenser el solapamiento de señales y el fallo de la hi-bridación.

Según la ESHRE, de los 6 casos que se han señala-do como errores diagnósticos en el DGP, tan sólouno se debe a FISH y ocurrió en un caso de sexajesocial (DGP=SS). Esto sitúa la eficacia diagnósticade la prueba en el 99,6% (error del 0,4%).

3. Técnicas en Desarrollo

Hibridación Genómica Comparada (CGH)

Uno de los problemas que plantean las técnicasde FISH es que no posibilitan el estudio del ca-

riotipo celular completo. Tan solo pueden estu-diarse un número limitado de cromosomas utili-zando el FISH convencional. Un análisis comple-to del cariotipo necesitaría disponer decromosomas en metafase, pero, como se ha co-mentado anteriormente, el DNA de los blastó-meros se encuentra en interfase.

Por ello, se han buscado métodos alternativosque permitan un cribado completo del carioti-po. LA CGH permite evaluar el genoma comple-to para una aneuploidía total o parcial de cual-quier cromosoma (Voullaire et al., 1999). Es unatécnica, relacionada con el FISH, que en una solahibridación permite evaluar el número de copiasde cada región cromosómica. El DNA de lamuestra es comparado con otra muestra previa-

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Hibridación genómica comparada: En esta técnica,las muestras de referencia y para ensayar semarcan con fluorescencia mediante nicktranslation. Después se hibrida la mezcla de sondasmarcadas con un cariotipo normal y se detecta laintensidad relacita de fluorescencia. El softwarecompara las proporciones de fluorescenciaverde/roja a lo largo de cada cromosoma eidentifica desequilibrios en esta relación,indicativos de un desequilibrio genómico en lamuestra en ensayo.

mente determinada con un cariotipo normal.Ambos se marcan con señales fluorescentes dis-tintas y se hibridan.

Si no existe ningún equilibrio en la muestra, am-bos DNA compiten por igual para la hibridacióny se obtiene una señal intermedia respecto a losfluorocromos de partida (si, por ejemplo, el DNAmuestra se marca en verde y el control en rojo,en este caso tendremos la misma cantidad deDNA rojo y de verde implicados en la hibrida-ción; la señal tras la hibridación se transformará,por ejemplo, en amarilla) Sin embargo, si existeun desequilibrio por exceso (la muestra a diag-nosticar contiene más material cromosómico),entonces aparecerá una señal más verde, y si espor defecto, el predominio será rojo (Harper et al., 1999).

Una de las mayores limitaciones del CGH es lacantidad de DNA que se requiere y que obligaprácticamente a amplificar la totalidad del ge-noma, con los posibles sesgos que esto puedaacarrear. Por otro lado, es una técnica limitadade cara a conocer cambios totales en la ploidía yrequiere de dos o tres días para el diagnóstico,con lo que su uso en el DGP queda limitado a lanecesidad de criopreservación embrionaria(Voullaire et al., 2002). Además, se ha visto que

sólo las aberraciones que están presentes enuna considerable proporción de células (al me-nos el 50%) son detectables, con lo que la CGHsería una herramienta inadecuada para detectarmosaicismos (Coonen et al., 1998).

En un futuro, con las mejoras de estas técnicas,así como la mejora de los medios de cultivo em-brionarios que faciliten el crecimiento in vitromás allá de lo que lo hacen en la actualidad, qui-zá se pueda establecer un diagnóstico de me-diante esta tecnología.

DNA Microarrays o DNA Chips

Es un método de análisis molecular con usos po-tenciales en el DGP, como es el detectar miles devariantes de secuencias en genes previamentedefinidos (Harper et al., 1999).

Aunque primariamente fue utilizada para el aná-lisis de la expresión génica, estas técnicas podrí-an utilizarse de rutina en el cribado de mutacio-nes de cualquier gen en el DGP, así como enenfermedades con heterogeneidad genética enlas que existan pocas mutaciones comunes. Enel momento actual, limitaciones técnicas comola escasa cantidad de material genético disponi-ble, así como el coste, son elementos que condi-cionan su uso para el DGP.

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RESULTADOS

La efectividad de esta técnica se ha valorado prin-cipalmente en base a los siguientes parámetros:

1. Número de embarazos logrados por ciclo deestimulación ovárica, por embrión transferi-ble y/o transferido y por transferencia em-brionaria realizada (es posible transferir unoo varios embriones en cada transferencia).

2. Porcentaje de aciertos diagnóstico obtenidoso precisión diagnóstica.

1. EFECTIVIDAD DEL DGP BASADA EN ELNÚMERO DE EMBARAZOS LOGRADOSPOR CICLO DE ESTIMULACIÓN OVÁRICA,POR EMBRIÓN TRANSFERIBLE Y/OTRANSFERIDO Y POR TRANSFERENCIAEMBRIONARIA REALIZADA

Los datos para la valoración de la efectividadproceden principalmente de los resultados pu-blicados por el Consorcio DGP de la ESHRE (So-ciedad Europea de Reproducción Humana y Em-briología) como parte del grupo de especialinterés de ESHRE en Genética Reproductiva. Estegrupo se creó en 1997 con objeto de llevar acabo un estudio de larga duración que analizasela eficacia y la seguridad del DGP. En diciembrede 1999, publicó el primer informe del Consor-cio DGP (Geraedts J 1999) conteniendo los datosde la experiencia de 16 centros en los años 1997y 1998. En el año 2002, (ESHRE 2002) publicaronlos datos relativos a la actividad de 25 centrosrepartidos por todo el mundo.

Además, se han analizado los resultados obteni-dos de las series de casos publicadas. Los resulta-dos obtenidos en estas series de casos, han de te-nerse en cuenta con precaución, ya que la granmayoría de ellos han sido incluidos en el registrode la ESHRE, aportan información sobre un nú-mero muy limitado de ciclos y forman parte devarias publicaciones. Por ello, al realizar el análisis,sólo se han incluido aquellas publicaciones quecuentan con un número mínimo de 10 ciclos. Losresultados se encuentran en las tablas de eviden-cia al final del documento (Anexo 4). Cabe desta-car que, en su conjunto, los resultados obtenidosno difieren de manera cuantitativa a los obteni-dos en el registro de casos de la ESHRE.

A continuación, se exponen los resultados obte-nidos en el registro del Preimplantation GeneticDiagnosis Consortium de la ESHRE, en su publi-cación del 2002 (ESHRE 2002).

En esta publicación se recogió información sobre1561 ciclos de DGP y sobre la historia reproducti-va de las parejas del registro. Aunque, el 62% delas mujeres que se sometieron a un DGP habíantenido un embarazo previo, la mayoría no habíantenido hijos. El 20% de las parejas tenían hijos sa-nos y el 26% tenían hijos afectados por una en-fermedad de carácter genético. Un alto porcen-taje de estas mujeres había experimentadoabortos espontáneos (26%) o abortos terapéuti-cos (19%) tras un diagnóstico prenatal (DPN).

Los motivos por lo que se solicitó el DGP fueronlos siguientes:● Alteraciones cromosómicas numéricas:

– Riesgo de aneuploidía (47%)– Otros (2%)

● Anomalías estructurales:– Translocaciones Recíprocas (39%)– Translocaciones Robertsonianas (9%)– Inversiones (2%)– Deleciones (1%)

● Patologías ligadas al cromosoma X (19%):– La más frecuente: Síndrome X Frágil (75

consultas)● Patologías Autosómicas Recesivas (19%):

– La más frecuente: Fibrosis Quística (109consultas)

● Patologías Autosómicas Dominantes (16%):– La más frecuente: Distrofia Miotónica (88)

● DGP para selección de sexo por motivos no te-rapéuticos (2%)

● Otras (1%)

Los datos aportados por la ESHRE sobre las ges-taciones logradas sobre el total de ciclos realiza-dos, fueron los siguientes:

Se documentaron un total de 451 gestaciones(diagnóstico mediante PCR en 146 casos y me-diante FISH en 305), de las cuales 25 alcanzaronúnicamente la fase de embarazo subclínico (au-mento de hCG sin datos clínicos de gestación) y426 sacos fetales siguieron evolucionando (309embarazos). El 69% fueron embarazos monofe-

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ANÁLISIS DE LA EFECTIVIDAD

tales, 25% gemelares, el 6% trillizos y el 0,3%cuatrillizos.

Durante el primer trimestre se perdieron 47 sa-cos fetales (47/426; 11%), siendo las causas másfrecuentes la desaparición de latido fetal (50%) yel aborto espontáneo (40%). Además, se produ-jo la desaparición de 20 fetos (5%) por reabsor-ción por parte de otro feto, lo que resultó en 359fetos y 266 embarazos.

Las pérdidas producidas en el segundo trimes-tre constituyeron el 4% (14/359), y fueron origi-nadas por:

● Aborto terapéutico tras DPN: 4 fetos (3 gesta-ciones).

● Aborto tras amniocentesis (efecto secundarioa este procedimiento): 1 feto.

● Aborto espontáneo del 2º trimestre: 5 fetos.

● Otros: 4 fetos.

Además, se realizó la reducción de embarazosmúltiples en nueve fetos, (3 de trillizos a geme-los, 4 de trillizos a un solo feto, y 2 de cuatrillizosa gemelos) obteniendo 335 fetos y 256 embara-zos siguieron una evolución normal (83% de lasgestaciones clínicas al inicio), siendo el 72% mo-nofetales, 25% gemelares y 3% trillizos.

Finalmente, se perdió el seguimiento de 9 em-barazos, y de los 247 embarazos resultantes, 32de ellos no habían finalizado en el momento dela publicación. La conclusión, de 1.561 ciclos, 451gestaciones produjeron un total de 215 partos,dando lugar a 279 niños vivos sin la enfermedadobjeto del DGP.

Los datos publicados por el Consorcio DGP de laESHRE relativos al porcentaje de gestaciones clí-nicas obtenidas para cada aplicación del DGP(DGP en general, DGP para el cribado de aneu-ploidías (AS) y DGP para el sexaje social (SS)) seresumen en la tabla 1.

Para el DGP de patologías heredables se obtu-vieron una media de 13,58 ovocitos por ciclo deestimulación ovárica, fertilizándose con éxito el62,5% de ellos (10.168).

De los embriones aptos para biopsia (8.098), seobtuvo diagnóstico genético en el 83,7% (6.775)(en 213 no se realizó la biopsia correctamente,

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Tabla 1. Resultados del DGP

DGP% de embarazos

DGP DGP-AS DGP-SS

por ciclo de estimulación ovárica 18% 22% 36%

por embrión transferible 22% 9% 12%

por embrión transferido 11% 12% 21%

por transferencia embrionaria 21% 28% 44%

Fuente: ESHRE, 2002.

mientras que en 1.110 embriones el diagnósticogenético no produjo ningún resultado).

Se transfirieron una media de 2 embriones porciclo de transferencia embrionaria, obteniéndo-se una tasa de embarazo por ciclo de DGP del19% (la misma si se calcula por ciclo de estimu-lación ovárica). El 11% de los embriones transfe-ridos terminaron en una gestación clínica (latidocardiaco presente).

En DGP para la detección de aneuploidías (DGP-AS) se obtuvieron una media de 13,23 ovocitospor ciclo de estimulación ovárica, obteniendo untotal de 10.531 óvulos. De éstos, 9.460 fueron in-seminados (89,8%) y 6.641 (63,06%) efectiva-mente fertilizados. 5.319 embriones fueron biop-siados pero en 94 de ellos (1,76%) la biopsia no serealizó con éxito. Se transfirieron una media de2,3 embriones por ciclo de transferencia embrio-naria, obteniéndose una tasa de embarazo porciclo de estimulación ovárica del 25%. El 13% delos embriones transferidos terminaron en unagestación clínica (latido cardiaco presente).

➣ ANÁLISIS DE LA EFECTIVIDAD POR GRUPOSDE PATOLOGÍAS

Los resultados en la ESHRE sobre efectividad delDGP en función de cada tipo de patología fue-ron los siguientes:

1. Anomalías cromosómicas estructurales (ACE)

Los resultados parecen ser mejores para lastranslocaciones robertsonianas (22% para cadaciclo iniciado de estimulación ovárica) seguidode las translocaciones recíprocas. Globalmente,este grupo tendría una tasa de embarazo por ci-clo de estimulación ovárica del 17%.

2. Trastornos monogénicos

Según los datos de la ESHRE (ESHRE 2002), las in-dicaciones para las que se realizó el DGP por PCRen el año 2001 fueron, por orden de frecuencia,la fibrosis quística (49 ciclos), distrofia miotónica(33 ciclos), beta talasemia y enfermedad deHungtington (21 ciclos respectivamente), atrofiamuscular espinal (17 ciclos) y síndrome de X Frá-gil (13 ciclos).

Los resultados obtenidos para este grupo deenfermedades fueron los referenciados en latabla 3.

Según estos datos, las enfermedades ligadas alcromosoma X recesivas parecen tener una me-jor respuesta. Sin embargo, al disponer única-mente de los datos del 2001 (9 casos), estos re-sultados pueden ser menos consistentes que losque se dan para las enfermedades autosómicasdominantes (69 casos en el 2001) o las autosó-micas recesivas (91 casos).

3. Aneuploidías

En cuanto a la efectividad que presentó el DGPpara la prevención de aneuploidías, los resulta-dos publicados por ESHRE en el año 2002 fueronlos que figuran en la tabla 4.

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Tabla 2. Resultados del DGP para anomalías estructurales

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES% de embarazos

Translocaciones Translocaciones Otras ACE TOTAL Robertsonianas Recíprocas

por ciclo de estimulación ovárica 22% 18% 16% 17%

por embrión transferible 13% 9% 7% 8%

por embrión transferido 15% 10% 10% 11%

por transferencia embrionaria 29% 23% 20% 21%

Fuente: ESHRE, 2002.

Tabla 3. Resultados del DGP para trastornos monogénicos

TRASTORNOS MONOGÉNICOS% de embarazos Autosómica Autosómica Ligada X Ligada al X TOTALDominante Recesiva Recesiva Dominante

Nº de embarazos por ciclo deestimulación ovárica 16% 22% 33% 7% 21%

Nº de embarazos por embrióntransferible 7% 7% 10% 6% 8%

Nº de embarazos por embrióntransferido 10% 11% 17% 8% 11%

Nº de embarazos por transferenciaembrionaria 20% 23% 38% 11% 25%

Fuente: ESHRE, 2002.

Tabla 4. Resultados del DGP para aneuploidías

ANEUPLOIDÍAS

% de embarazos Edadmaterna Fallo FIV Abortos Otras TOTAL

avanzada previos recurrentes

por ciclo de estimulación ovárica 28% 7% 27% 25% 25%

por embrión transferible 11% 3% 9% 9% 13%

por embrión transferido 15% 6% 14% 11% 13%

por transferencia embrionaria 36% 11% 32% 30% 32%

Fuente: ESHRE, 2002.

Por grupos, parece que el grupo de peor pro-nóstico es el de aquellas mujeres con fracasosrepetidos de FIV. Destaca que el resto de grupostienen tasas altas de embarazo.

2. ANÁLISIS DE LA EFECTIVIDADANALIZADA EN BASE A LA PRECISIÓNDIAGNÓSTICA

En todos los casos en los que se realizó un DGPen la serie ESHRE se confirmó la ausencia de en-fermedad en el feto mediante DPN. Las pruebasprenatales realizadas se realizaron medianteFISH en un 40% (122/305) y mediante PCR en44% (65/146).

Hasta la fecha de publicación de los datos se ha-bían detectado un total de 6 errores diagnósti-cos, 1 utilizando FISH (cariotipo femenino trassexaje social) y 5 en el grupo PCR (2 de ellos porsexaje por PCR, cuando actualmente, se usa el

FISH). Cuatro de estos 6 fetos abortaron de for-ma terapéutica, mientras que dos llegaron a tér-mino (1 con fibrosis quística y 1 con retinititispigmentosa). Además, dos nuevos errores se de-tectaron de forma postnatal, una tras un abortoen un caso con una translocación compensada(47,XX t(11;22)(q23;q21), y el otro en una triso-mía 21 en un ciclo de DGP-AS.

En total, según los datos de la ESHRE 2002, latasa de errores diagnósticos fue de 2,65% (6/226), siendo mayor en el grupo en el que seutilizó PCR (2,21%) que en el grupo en el que serealizó FISH (0,44%).

3. COMPARACIÓN DE LA EFECTIVIDADENTRE DGP Y DPN

En el estudio titulado “Preimplantation geneticdiagnosis - an HTA” publicado en el año 2002 porIngerslev HJ et al., se comparó la efectividad del

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Esquema 1. Comparación de los resultados entre el DGP y el DPN para la prevención de la Fibrosis quística

Fuente: Ingerslev HJ et al., 2002. Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment –DACEHTA–).

DGP frente al DPN en cuanto a las probabilida-des de éxito para obtener el nacimiento de unniño libre de Fibrosis Quística. Este análisis se re-sume en el esquema 1. En dicho esquema, sepuede apreciar como siguiendo el brazo de DGP,la probabilidad final de que una pareja alcanceel objetivo final de tener un niño sin Fibrosisquística es del 14,65%. Sin embargo, también sepuede decir, que si la pareja llega al estadio de

embarazo clínico la probabilidad de obtener unniño afectado es del 0,1%.

En el DPN, asumiendo que la práctica totalidad delas mujeres seguirán el procedimiento de biopsiacorial, aproximadamente el 75% tendrán un hijosano, mientras que la probabilidad de requerir unaborto terapéutico es del 23,5% y la probabilidadde que nazca un niño afectado es del 1,5%.

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No existen contraindicaciones para llevar a caboel DGP, excepto aquellas asociadas a la induc-ción del crecimiento folicular múltiple mediantela hiperestimulación ovárica, o al propio estable-cimiento de la gestación.

Según los datos aportados por la ESHRE, se ob-tuvieron datos de un total de 157 gestaciones.Se produjeron complicaciones en el 33% de ellas(52/157): en el 27% en gestaciones de un solofeto, en el 35% de gestaciones gemelares y en el100% de las gestaciones de trillizos.

Las complicaciones más frecuentes fueron lascontracciones prematuras (36%), seguidas delsangrado (21%), y de la rotura prematura demembranas y la hipertensión materna, amboscon 6 casos (11%, respectivamente). Respecto aeste último cuadro cabe destacar que a los seiscasos en los que se produjo hipertensión mater-na, se unen 4 casos de pre-eclampsia y 1 deeclampsia (11 casos, en total, asociados a un au-mento de la presión arterial materna).

El parto fue por vía vaginal en el 47% de los ca-sos (56% en monofetales, 24% en gemelares),vía cesárea en el 44% de los casos (37% monofe-tales, 61% en gemelares, y del 100% en gesta-ciones con tres fetos). Se desconoce la vía departo en el resto de los casos.

El 76% de los partos se produjeron a término(90% de las gestaciones únicas, 39% de las ge-melares, y 40% de las trigemelares) y 17% pre-término (6% de las gestaciones únicas, 44% de

las gestaciones gemelares, y 60% de las gesta-ciones de trillizos).

De los 279 recién nacidos vivos, 105 eran varo-nes (38%) y 162 mujeres (58%). Este dato no es-tuvo disponible para 12 niños (4%). La puntua-ción del test de APGAR sólo estuvo disponiblepara 131 niños. El 95% (125) tuvo una buenapuntuación (APGAR>=8), mientras que el 5%tuvo un test de APGAR pobre.

Respecto a las malformaciones, se obtuvierondatos de 180 neonatos. El 93% no presentabaninguna malformación, mientras que 12 neona-tos (7%) presentaron malformaciones: 7 deellos, consideradas malformaciones mayores(focomielia, quilotorax, luxación congénita decadera, exencefalia y 5 fetos presentaron mal-formaciones consideradas como menores (sin-dactilia, hidrocele testicular, mancha mongóli-ca...).

De los 180 nacidos vivos estudiados, 104 no pre-sentaron complicaciones neonatales (58%) y 76de ellos si, de los cuales 67 fueron a causa de suprematuridad. Se produjeron un total de 3muertes neonatales (1 sangrado intracraneal, 1exencefalia, 1 quilotorax), por lo que la mortali-dad neonatal se sitúa según estos datos entornoal 1,6%.

En resumen, los resultados son semejantes a losobtenidos por FIV o ICSI. No existió ningunacomplicación directamente relacionada con latécnica.

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ANÁLISIS DE LA SEGURIDAD DE LA TÉCNICA

Tal y como se expuso en el capítulo de “Métodos”,hemos realizado una encuesta a los centros dereproducción asistida y a los laboratorios de ge-nética con el fin de conocer el nivel de implanta-ción y uso del DGP en España. Esta encuesta fueenviada durante el mes de mayo de 2003 y lasrespuestas corresponden al período comprendi-do entre junio y octubre del mismo año.

La relación de centros de reproducción asistidafue obtenida del catálogo de “Centros de Repro-ducción Asistida en España” publicado en 2002(Ministerio de Sanidad y Consumo) y la relaciónde laboratorios proviene del documento “Servi-cios de diagnóstico genético para las enferme-dades hereditarias en España” (Rueda, 2002).

La tasa global de respuesta a la encuesta fuedel 41%, 27% para los centros de reproducciónasistida y 70% para los laboratorios de gené-tica.

1. RESULTADOS DE ACTIVIDAD DE LOSCENTROS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

De la relación de centros de reproducción asis-tida se seleccionaron los 125 de ellos, habien-do declarado realizar fecundación in vitro (FIV),ya que este procedimiento es imprescindiblepara realizar DGP. De estos 125, se descartaron9 al no encontrarse en activo en el momentode realización de la encuesta. El número decentros a los que finalmente se envió la en-cuesta, su titularidad, la tasa de respuesta y suclasificación según realicen o no DGP se resu-me en la tabla 5.

Así, se enviaron 116 encuestas a centros de re-producción asistida de los que recibimos con-testación de 32 (27%), de los cuales 5 (23%) erancentros públicos y 27 (29%) privados.

Todos los centros que contestaron, excepto uno,eran de titularidad privada. El otro centro estácatalogado en el catálogo de centros como“otras entidades públicas”. Con el fin de interpre-tar correctamente esta expresión se contactócon el centro en el que nos informaron que estecentro tiene un convenio especial en el que la ti-tularidad se comparte entre varias entidades pú-blicas y en el que el tratamiento con DGP se sub-venciona en parte por fondos públicos (fase defecundación in vitro), aunque los pacientes fi-nancian las sondas necesarias para la realizacióndel diagnóstico genético.

➣ 1. a. CENTROS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDAQUE REALIZAN DGP

Entre los 116 centros que contestaron a la en-cuesta, 13 declararon que realizaban el DGP enel momento de la encuesta.

Dentro de ellos hay que distinguir dos tipos:

● Aquellos que realizan el proceso de DGP com-pleto (FIV y diagnóstico genético): 5 centros.

● Los que realizan en el centro la parte corres-pondiente a la FIV, envían las muestras a labo-ratorios externos para que realicen el diag-nóstico genético: 8 centros.

Entre los 8 centros que realizan parte del proce-dimiento, 5 tienen intención de incorporar estafase a su centro en breve y alegan que están pen-dientes de la puesta a punto de la técnica, de que

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Tabla 5. Centros encuestados, tasa de respuesta y características

N.o centros N.o centros que Centros que Centros que no encuestados contestan (%) realizan DGP realizan DGP

CENTROS PÚBLICOS 22 5 (23%) 1* 4

CENTROS PRIVADOS 94 27 (29%) 12 15

TOTAL 116 32 (27%) 13 19

* catalogado como “otras entidades públicas”

RESULTADOS SOBRE NIVEL DE IMPLANTACIÓN Y USO EN ESPAÑA

el número de casos lo haga factible o de disponerde espacio, material y personal suficiente.

En la tabla 6 se expone la actividad declaradapor 12 centros que realizan DGP de forma com-pleta o parcial. Otro centro que entra en estacategoría se expone aparte (tabla 7) ya que,aunque sus datos de actividad remitidos nocoinciden en el formato ni en el periodo de ac-tividad analizado con el resto de centros, el sig-nificativo volumen de actividad nos ha llevadoa decidir su inclusión.

En los 12 centros de Reproducción Humana Asis-tida de la tabla 6 que han contestado a la en-cuesta, 212 parejas solicitaron el DGP. Estos cen-

tros han aportado información sobre los motivosde la solicitud relativos a 153 de ellas. Entre estosmotivos, destacan los abortos de repetición porsospecha de aneuploidías (74 casos), anomalíasestructurales (48 casos), enfermedades ligadas alcromosoma X (23), por enfermedades autosómi-cas dominantes (4) y otros 4 casos para que el ne-onato sea inmunológicamente compatible conun hijo previo que precisa de un transplante.

De los 212 casos que solicitaron la técnica, éstase realizó finalmente en 115. De estos casos nodisponemos información completa sobre la tasade embarazo y nacimientos durante el año 2002,ya que sólo se declararon por estos centros 2

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Tabla 6. Actividad de los centros que declararon realizar DGP (excepto centro 85)

Código DGP N.o DGP N.o

N.o Patología

centro completa Titularidad solicitudes realizados embarazos nacimientos por la que o parcial 2002 2002 viables solicitan DGP

7 Parcial Pública 37 32 N.C. N.C. E: 8 (mixta) A.R.: 12

L.X.: 5

6 Parcial Privada 83 52 N.C. N.C. E: 18 A.R.: 50 L.X.: 10

5 Parcial Privada 2 1 N.C. N.C. E: 2

3 Parcial Privada 5 3 N.C. N.C. A.R.: 2 A.D.: 1

2 Parcial Privada 3 0 N.C. N.C. A.R.: 3

9 Parcial Privada 9 3 N.C. N.C. E:3

30 Parcial Privada 0 0 N.C. N.C. 0

10 Parcial Privada 0 0 N.C. N.C. 0

1 Completa Privada 1 1 0 0 A.R.: 1

4 Completa Privada 0 0 0 0 0

3 Completa Privada 62 19 2 N.C. E: 2 A.R.: 4 L.X.: 5 A.D.: 3 HLA: 4

2 Completa Privada 10 4 0 0 E: 5 A.R.: 2 L.X.: 3

TOTAL 212 115 E: 38 A.R.: 74 L.X.: 23 A.D.: 4 HLA: 4

N.C.: NO CONTESTA. E: ANOMALÍAS GENÉTICAS ESTRUCTURALES.A.R.: ABORTOS DE REPETICIÓN/SOSPECHA DE ANEUPLODIAS. L.X.: ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X.A.D.: ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES. HLA: HISTOCOMPATIBILIDAD HLA.

embarazos viables y ningún nacimiento, pero esnecesario considerar que sólo 4 centros contes-taron a esta parte de la encuesta.

Entre las parejas que solicitaron la realización delDGP en estos centros de reproducción asistida,en 97 casos se decidió finalmente no realizar elprocedimiento. Los motivos aducidos para ellofueron los siguientes:

● 16 parejas decidieron posponer el procedi-miento.

● 6 decidieron no llevarlo a cabo por motivoseconómicos.

● 5 casos presentaron respuesta ovárica in-suficiente por lo que no fue posible realizarla.

● 5 por existir problemas legales (histocom-patibilidad HLA) en el momento de la solicitud.

● 4 con considerar baja la probabilidad de éxitode la técnica.

● 4 por presentar embarazos espontáneos.

● 1 por enfermedad genética no susceptible deser prevenida por DGP.

Además, otras 38 parejas se encontraban en elmomento de la encuesta en lista de espera parala realización de la técnica.

El centro de Reproducción que ha enviado infor-mación sobre su actividad con otro formato (Ta-bla 7), ha declarado haber realizado 657 ciclosdurante el año 2003, pero no aclaran en cuántasmujeres se realizó este proceso. Los motivos porlos que se realizó DGP durante el año 2003 fue-ron en 173 casos por sospecha de aneuploidías,en 38 por anomalías estructurales y en 17 porenfermedades ligadas al sexo. No es posible co-nocer el número total de embarazos y nacimien-tos derivados de esta actividad ya que estos da-tos han sido aportados únicamente en forma deporcentajes.

➣ 1. b. CENTROS DE RHA QUE NO REALIZANDGP

Un total de 19 centros de RHA declararon que norealizaban el DGP.

Los motivos aducidos para no realizarlo fueronlos siguientes:

● La escasa demanda de la técnica en el 66,7%.● No disponer de un laboratorio de genética en

el 38,9%; no disponer de suficientes recursoshumanos en el 22,2%.

● La complejidad de la técnica en el 22%; la fal-ta de recursos materiales en el 16,7%; el altocoste de la técnica en el 11,1%.

● La insuficiente efectividad del procedimientoen el 11,1%.

De estos 19 centros de RHA 13 (71%) no han re-cibido ninguna demanda para la realización dela técnica y el 66,7% de ellos no tiene previstoimplantar la técnica en sus centros.

Entre aquellos que recibieron solicitud para larealización de este procedimiento, se completa-ron un total de 57 demandas por los siguientesmotivos:

● Enfermedades ligadas al cromosoma X 19 ca-sos (33,33%):– hemofilia A en 8 casos,– síndrome de X frágil en 2 casos,– otros 8 casos.

● Abortos de repetición en 17 casos (30%).● Fibrosis quística en 10 (17,5%).● Fracaso de implantación en 4 (7%).● Por translocaciones robertsonianas en 3 (5%).● Otras anomalías cromosómicas estructurales

en 3 (5%).● Distrofia miotónica en 1 caso (2%).● Corea de Huntington en un caso (2%).

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Tabla 7. Actividad del centro que declaró con formato diferente al resto

DGP N.o Ciclos en N.o PatologíaCódigo completa Titularidad solicitudes los que embarazos N.o por la que centro o 2002 se realizó viables nacimientos se realizó

parcial DGP 2002 DGP

85 Completa Privada N.C. 657 N.C. N.C. A.R: 173E: 38

L.X: 17

N.C.: NO CONTESTA.A.R.: ABORTOS DE REPETICIÓN/SOSPECHA DE ANEUPLODIAS.

E: ANOMALÍAS GENÉTICAS ESTRUCTURALES.L.X.: ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X.

32 de estas parejas demandantes fueron deriva-das a otros centros que realizan la técnica, siendoremitidas 29 (90,6%) de ellas a centros de repro-ducción estatales y los tres restantes (9,3%) fueronderivados a otros estados como Bélgica o Israel.

2. RESULTADOS DE ACTIVIDAD DE LOSLABORATORIOS DE GENÉTICA

Como hemos comentado anteriormente, de los56 laboratorios encuestados recibimos respues-ta de 39 (70%).

El 97,4% de los centros que respondieron a la en-cuesta, no realizaban DGP. Únicamente un cen-tro ha aportado información completa sobre suactividad ya que otro laboratorio de referenciaaportó sólo los datos referentes a la biopsia decorpúsculo polar.

Los laboratorios de genética que no realizanesta técnica, adujeron los siguientes motivos:

● Insuficientes Recursos Humanos: 18 (47,4%).

● Escasa demanda: 16 (42,1%).

● Insuficientes Recursos Materiales: 15 (39,5%).

● No disponer de servicio de reproducción asis-tida: 15 (39,5%).

● Complejidad de la técnica: 7 (18,4%).

● Insuficiente efectividad demostrada: 2 (5,3%).

● Razones éticas: 1 (2,6%).

● Otros:

– Falta de interés del equipo en este campo,

– Desconocimiento y falta de información entemas genéticos.

El único laboratorio que declaró su actividad ex-puso haber realizado un total de 25 DGP. Las pa-tologías estudiadas fueron las siguientes:

● Enfermedades ligadas al X: 6 casos:

– Distrofia Muscular de Duchenne: 5 casos.

– Retinosis Pigmentaria: 1 caso.

● Enfermedades Autosómicas recesivas: 1 caso:

– Fibrosis Quística: 1 caso.

● Enfermedades Autosómicas dominantes: 6casos:

– Corea de Hungtington: 6 casos.

● ACE: 12 casos:

– Translocaciones :10 casos.

– Inversiones: 2 casos.

● Otras enfermedades:

– Trisomías/ Monosomías en gestacionesprevias: 5 casos.

– Abortos de repetición: 5 casos.

3. CONCLUSIÓN

Sobre el nivel de implantación y uso de la técni-ca en el Estado español y según los resultadosde la encuesta con una tasa de respuesta del40%, 13 centros de RHA ofertan actualmente elDGP en el Estado español.

De éstos, 5 realizan el proceso completo, es decirFIV más diagnóstico genético, lo que suponeque la mayoría mandan la muestra embrionariaa un laboratorio exterior al centro para que se re-alice el diagnóstico genético.

En los centros que envían las muestras a labora-torios externos para el diagnóstico genético,existe una clara tendencia a enviar las muestrasa un mismo laboratorio de referencia en Catalu-ña que recibe el 91% de las muestras de los cen-tros que contestaron a este cuestionario.

En cuanto a la patología por la que se solicitaDGP, cabe destacar el amplio papel que desem-peñan los abortos de repetición, y más concre-tamente las alteraciones cromosómicas numéri-cas (aneuploidías). Esto concuerda con los datospublicados por el registro de la ESHRE, en el quelas aneuploidías constituyen un gran bloqueque es analizado diferenciadamente.

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1. ESTIMACIÓN DE LA DEMANDA DE DGPPARA EL SÍNDROME DE X FRÁGIL

El objetivo de este cálculo busca dar a conocer lademanda potencial de DGP, para una enferme-dad específica, como es el Síndrome de X Frágil.

Para el cálculo de la demanda potencial, se ha uti-lizado, la estimación de la prevalencia de porta-doras de Síndrome de X Frágil aportado por Pla-tteau (Platteau et al., 2002) y los datos aportadospor el Instituto Nacional de Estadística del últimocenso realizado en España (2001). Se ha utilizadola población española de mujeres entre 25 y 35años, porque la población que acude a DPN conesta patología se sitúa en ese rango de edades. Laprevalencia de mujeres portadoras de Síndromede X Frágil se sitúa en una de cada 250 mujeres

(0.004), y el censo de mujeres en el rango de 25 a35 años es de 3.701.775 mujeres.

2. ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA

Mediante la búsqueda sistemática de la literatu-ra se obtuvieron 14 artículos relacionados con elanálisis económico del DGP. De éstos se selec-cionaron tres en función de la aplicación de loscriterios de inclusión y exclusión (ver página 10).

El estudio realizado por Ingerslev (Ingerslev HJ -DACEHTA, 2002) en el se realiza un análisis delcoste de implantación del diagnóstico genéticopreimplantacional en Dinamarca y lo comparancon el DPN para la prevención de la fibrosis quís-tica. Para ello realizan un análisis de minimización

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Tabla 7. Cálculo de la demanda potencial de DGP para el síndrome de X frágil

Pobl. Mujeres Estim. Pobl. Mujeres Estim Portadoras Tasa Bruta15-49 años (1) Portadoras SFX (2) 25-35 años (1) SFX (25-35 años) (2) Fecundidad (3)

Total estado 10.588.760 1.516 3.701.775 530 3,58

Andalucía 1.947.642 315 670.561 108 4,04

Aragón 288.401 37 98.824 13 3,23

Asturias (Principado de) 267.364 25 87.116 8 2,34

Balears (Illes) 223.377 39 81.151 14 4,37

Canarias 474.948 75 174.356 27 3,94

Cantabria 138.880 15 46.060 5 2,79

Castilla y León 586.275 66 196.269 22 2,83

Castilla-La Mancha 425.295 67 145.894 23 3,94

Cataluña 1.628.453 238 578.295 85 3,66

Comunidad Valenciana 1.080.770 155 377.707 54 3,58

Extremadura 256.941 39 85.992 13 3,82

Galicia 669.883 73 228.122 25 2,71

Madrid (Comunidad de) 1.500.306 217 546.475 79 3,62

Murcia (Región de) 316.480 56 113.135 20 4,42

Navarra (Cdad. Foral de) 139.311 20 49.620 7 3,65

Euskadi 538.601 64 185.911 22 2,96

Rioja (La) 68.576 9 23.518 3 3,41

Ceuta y Melilla 37.257 9 12.769 3 5,85

(1) Fuente: INE. Censo 2001.(2) Prevalencia estimada de portadoras: 1/250 (Platteau et al., 2002). Indicador calculado: Pob mujeres * Prevalencia de portado-ras * tasa de fecundidad.(3) Tasa Bruta de Fecundidad: número de nacimientos por 100 mujeres entre 15 y 49 años. La población está calculada a 1 de julio1998. Fuentes: INE, Movimiento.Fuente: Instituto Nacional de Estadística Copyright INE 2003.

ANÁLISIS DE LOS ASPECTOS ECONÓMICOS

de costes y dos análisis coste-efectividad. Segúnel análisis de minimización de costes el coste totaldel DGP (hasta tres ciclos de implantación) supo-ne 112.390 coronas danesas * (835.844,43€) fren-te al del DPN (hasta tres embarazos) que se estimaen 78.608 coronas danesas* (584.607,70€). Estecoste total incluye el coste del tratamiento de la fi-brosis quística a lo largo de su vida del nacido.

Otro estudio a tener en cuenta es el de Lavery(Lavery SA et al., 1999) analiza la demanda y elcoste de implantación del diagnóstico genéticopreimplantacional en el Reino Unido. La inversiónque se requiere para un programa de DGP (conPCR y FISH), como coste a añadir a un centro deReproducción Humana Asistida en el que ya se re-aliza fertilización in vitro, es significativa tanto entérminos de personal altamente entrenado como

de inmovilizado. Los autores estiman un costeañadido de implantación del DGP de 139.000£(221.382,79€), con unos gastos de mantenimien-to (incluidos coste de personal) de 55.000 £/año(87.597,51€/ año) según precios del año 1999 yvalor del cambio de divisa de 1 £=1,594€.

Por último mencionar el estudio realizado porBassas (Bassas L. et al., 1999) en el que analizan loscostes de las diversas técnicas de DGP (PCR/ FISH)en Cataluña, como las biopsias embrionarias(210,35€), estudios previos de hibridación in situpara la valoración de factores de riesgo (300,51€),caracterización citogenética para la determina-ción del sexo embrionario (901,52€), caracteriza-ción molecular en portadores de enfermedadeshereditarias (1.051,77€), FIV (3.305,57€) e ICSI(450,76€), según precios del año 1999.

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Tabla 8. Diagnóstico genético preimplantacional (DGP-ciclo). Desglose de recursos

Fases Material

1. Consulta

2. Análisis laboratorio previosCariotipo, análisis bioquímicos, etc.

3. FIV aspiración

• Estimulación hormonal

• Aspiración ovocitos vía vaginal, bajo control ecográfico

• ICSI

• Biopsia embrionaria

• Fijación

4. Diagnóstico genético

• PCR (Caracterización molecular en portadores de enfermeda-des hereditarias)

• FISH (Caracterización citogenética para la determinación delsexo embrionario y de portadores de anomalías cromosómicas)

5. FIV transferencia

6. Diagnóstico prenatal (DPN)

7. Aborto espontáneo + legrado, o Embarazo a término (Partonormal), o Embarazo a término (Cesárea) o Interrupción em-barazo terapéutico

Fuente: elaboración propia

–

Medios de cultivo, tubos, reactivos, portas, sueros, etc.

Hormonas (farmacia)

Horas quirófanoEstancia hospitalaria (unas 5-8 horas)

Medios de cultivo, placasPipeta microinyecciónMicroscopio y micromanipulador del ICSI

Micropipeta o microscopio de aspiración

Según método

Tubos, Taq polimerasa, primers, reactivos electroforesis, ...

Sondas de FISH

QuirófanoHospitalizaciónMaterial fungibleSondas

* Fecha valor 11/11/03, 1 corona danesa = 7,437€

3. ANÁLISIS DE MINIMIZACIÓN DE COSTESDE LAS DIFERENTES TÉCNICAS A ESTUDIO

➣ COSTE DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIM-PLANTACIONAL

Al objeto de calcular el coste del procedimientodel DGP, previamente se realiza un desglose delos recursos necesarios en cada fase del proceso.(Ver tabla 8), para posteriormente valorarlos entérminos monetarios.

El DGP usando la técnica del PCR presenta un cos-te total de 4.639,26€ y en caso de utilizar la técni-ca FISH es de 4.462,71€ (ver tabla 1 anexo 7).

Es práctica habitual que después de un DGP se re-alice un DPN, en tal caso el coste total se incre-mentaría usando la técnica PCR en un 35,4% y conla técnica FISH en un 32,9% (ver tabla 1 anexo 7).

Una vez realizados ambos diagnósticos (DGP yDPN), el resultado final puede derivar en unaborto espontáneo con legrado, en un embara-

zo a término con parto normal, un embarazotérmico o césarea o en una interrupción tera-péutica del embarazo. La variación del coste fi-nal según estas posibilidades se resume en lastablas 9 y 10 (ver tabla 1 del anexo 7).

➣ COSTE DEL PROCEDIMIENTO DELDIAGNÓSTICO PRENATAL (DPN-CICLO). COSTE PROCEDIMIENTO. AÑO 2004

Otra alternativa a valorar es el Diagnóstico prena-tal. La valoración económica del DPN da como re-sultado un subtotal de 1.645,15€ con el uso de latécnica PCR y de 1.468,60€ con la técnica FISH.

Si valoramos el resultado final del procedimien-to, en el que incluimos los diferentes posibilida-des de finalización de la gestación (aborto es-pontáneo con legrado, embarazo a término conparto normal, embarazo a término con cesárea,interrupción embarazo terapéutico), la variaciónen el coste se resume en las tablas 11 ,12 y en latabla 2 del anexo 7.

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STabla 9. Coste final del DGP por PCR según po-sibilidades de finalización de gestación(incluida la confirmación con DPN)

DGP (por PCR) Coste final (€)

Aborto espontáneo con legrado 7.554,45

Embarazo a término con partonormal 7.755,25

Embarazo a término con cesárea 8.571,01

Interrupción terapéutica delembarazo 7.554,45

Tabla 10. Coste final del DGP por FISH segúnposibilidades de finalización de ges-tación (incluida la confirmación conDPN)

DGP (por FISH) Coste final (€)

Aborto espontáneo con legrado 7.201,35

Embarazo a término con partonormal 7.402,15

Embarazo a término con cesárea 8.217,91

Interrupción terapéutica delembarazo 7.201,35

Fuente: Tarifas de facturación de servicios sanitarios y do-centes de Osakidetza (Svs), Grupo de trabajo de Barcelona ydel estudio de Matorras R. et al.

Tabla 11. Coste final del DPN por FISH segúnposibilidades de finalización de ges-tación

DPN (por PCR) Coste final (€)

Aborto espontáneo con legrado 2.915,19

Embarazo a término con partonormal 3.115,99

Embarazo a término con cesárea 3.931,75

Interrupción terapéutico deembarazo 2.915

Fuente: Tarifas de facturación de servicios sanitarios y do-centes de Osakidetza (Svs) y Grupo de trabajo de Barcelona.

Tabla 12. Coste final del DPN por FISH segúnposibilidades de finalización de ges-tación

DPN (por FISH) Coste final (€)

Aborto espontáneo con legrado 2.738,76

Embarazo a término con partonormal 2.936,56

Embarazo a término con cesárea 3.755,32

Interrupción terapéutico deembarazo 2.738,76

Fuente: Tarifas de facturación de servicios sanitarios y do-centes de Osakidetza (Svs) y Grupo de trabajo de Barcelona.

Un desglose de los tiempos de personal de cadauna de las fases del proceso figura en el anexo 7tabla 3.

➣ INVERSIÓN INICIAL DEL DIAGNÓSTICOPREIMPLANTACIONAL

La implantación del DGP supone la inversión ini-cial de un inmovilizado fijo y de unos gastos demantenimiento, que dependiendo de la técnicaque se utilice el coste total estimado será de151.905,45€ (PCR) y de 130.264,34€ (FISH) inclui-dos los gastos de mantenimiento anuales. Losprecios están actualizados al año 2004. (Ver ta-blas 13 y 14) El equipo de biopsia moderno secomparte en ambas técnicas., de ahí que en elproceso del DGP se utilice al 50%; el resto delequipo es específico para cada técnica. La vidaútil de este tipo de inmovilizado es de 12 años, al

cabo de los cuales se estima que es necesariocambiar por quedar obsoletos.

4. CONCLUSIÓN

● El coste total que supondría la implantaciónde una unidad de DGP (incluido el DPN), conla técnica PCR se estima en 6.284€ y con latécnica FISH de 5.931€.

● En el caso de obtener como resultado final unembarazo a término mediante parto normal,el coste total se incrementaría en un 23,4%con la técnica de PCR y de un 24,7% con la téc-nica FISH.

● El desembolso inicial para la implantación delDGP más los gastos de mantenimiento duran-te el año 2004 es de 151.905€ con PCR y130.264€ con FISH.

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Tabla 13. Inversión inicial + gastos de mante-nimiento (PCR). Año 2004

Precio Utilización Vidaequipo en DGP útil

(€) (%) (años)

Un equipo debiopsia moderna 40.264,34 50 12

Analizador PCRfluorescente láserautomático 91.508,94 100 12

PCR ciclador 9.150,89 100 12

Sala delaboratorio+ campana deesterilización 10.981,28 100 12

TOTAL 151.905,45

Fuente: estudio de Lavery S.A. IVI de Valencia.

Tabla 14. Inversión inicial + gastos de mante-nimiento (FISH). Año 2004

Precio Utilización Vidaequipo en DGP útil

(€) (%) (años)

Un equipo debiopsia moderna 40.264,34 50 12

Microscopiofluorescente(50.000€)+ ordenador(análisis de 5separacionescromosómicas=40.000€ 90.000 100 12

TOTAL 130.264,34

Fuente: estudio de Lavery S.A. IVI de Valencia.

1. FASE PREVIA: EL CONSEJO GENÉTICO

El DGP, así como el DPN o cualquier otro acto clí-nico relacionado con técnicas genéticas, ha deser precedido por una Consulta de Consejo Ge-nético. Habitualmente, se trata de consultas enlas que la pareja expresa su deseo de tener hijossanos, de planificar su descendencia sin riesgos,y por eso en muchos Centros la llaman “Consul-ta de Consejo Genético-Reproductivo”. Es a estetipo de consultas a las que nos vamos a referir, yno a otro tipo de solicitud de DGP para otros fi-nes como pudiera ser el querer tener hijos sanospara un trasplante a otro hijo previo, etc., dadoque este tipo de actos es extremadamente infre-cuente; no así el asesoramiento reproductivo.

La Consulta de Consejo Genético es un acto clíni-co-médico por el cual la pareja es informada desus riesgos, de sus posibilidades reproductivas yde los medios que la Medicina moderna les ofre-ce para poder tener una descendencia normal.Las clínicas que ofrecen FIV y DGP tienen que in-formar de una forma objetiva y completa de to-das las posibilidades reproductivas que tiene lapareja en función de sus riesgos, y no sólo delDGP. Deberá ser la pareja la que tenga la últimapalabra, siempre y cuando autoricen el acto re-sultante con su consentimiento informado firma-do, en total autonomía y libertad de decisión.Pero si la pareja tiene el derecho de decidir, tam-bién el Centro tiene el derecho de rehusar el actomédico, si lo que la pareja ha escogido conllevademasiado riesgo o no es éticamente aprobadoen ese Centro. En una palabra, la decisión final re-productiva ha de ser una decisión meditada yconjunta entre el/los consultantes y el consultordel Centro correspondiente. Por ello, y por la granvariedad de riesgos diferentes en función de lapatología genética, cada Consulta de ConsejoGenético es única y personalizada y ha de teneren cuenta numerosos parámetros. Básicamente,la Consulta debería desarrollarse en tres partes:

1ª Parte: en donde se estudian y valoran todoslos factores genéticos y no genéticos de la pare-ja consultante, entre ellos:

1. El tipo de enfermedad por la que consultan:mendeliana, cromosómica, multifactorial etc.

2. El modo de transmisión de la enfermedad he-reditaria de la que uno o los dos miembros dela pareja son portadores y/o afectos: autosó-mica dominante, autosómica recesiva, ligadaal cromosoma X, mitocondrial, etc.

3. Los estudios previos cromosómicos, bioquími-cos o moleculares que diagnostican exacta-mente la patología a estudio: deleción, muta-ción puntual, amplificación, translocación, etc.

4. La penetrancia y expresividad del defecto, elposible efecto de anticipación, etc.

5. El riesgo de recurrencia de la enfermedad enla familia.

6. La edad de la mujer (futura gestante) de la pa-reja consultante.

7. La paridad anterior: si ha tenido hijos previos,cuántos y de qué tipo: normales, afectados,abortos, etc.

8. Si han tenido previamente problemas de in-fertilidad.

9. El nivel socio-económico y cultural de la pa-reja y de su familia.

10. El componente religioso y sus creencias.

2ª Parte: explicación de los avances de la Medici-na y de las opciones que se les da.

Una vez se estudian, explican y valoran los diezparámetros previos, se pasa a explicar la posibi-lidad de DGP, DPN u otras opciones reproducti-vas: donación de gametos, adopción, etc.

3ª Parte: la Metodología.

Y finalmente, hay que explicar los “pros” y “con-tras” de cada tipo de opción reproductiva posi-ble para cada pareja. Entre ellos

1. La metodología del laboratorio.2. La actuación ginecológica.3. Los riesgos de la/las pruebas (psicológicos y

físicos).4. Los tratamientos de la gestante y sus riesgos.5. Las posibilidades reales de embarazo.6. La fiabilidad (especificidad y sensibilidad) del

diagnóstico, etc.

Si, como resultado de tomar en cuenta todo estoen la Consulta de Consejo Genético, la pareja deuna forma libre y sin presiones, opta por ejemplopor el DGP y firma su Consentimiento informado,

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ASPECTOS ORGANIZATIVOS DEL DIAGNÓSTICO GENETICO PREIMPLANTACIONAL

el Consultor Genético podrá sentirse satisfechode que su trabajo ha sido ética y profesional-mente irreprochable. Pero tristemente esto nosuele suceder así como a continuación veremos.

2. AUTORIZACIÓN DE LOS CENTROS Y DELOS EQUIPOS MÉDICOS

La complejidad de lo anteriormente expuestoimplica necesariamente una profunda, comple-ta y reglada formación en todos los campos de laGenética y en su relación con la Reproducciónasistida, pero esto no es así en el Estado Español.En otros países de nuestro entorno como Fran-cia, Países Bajos, Alemania, Suiza y en algunas re-giones del Reino Unido, la Genética Clínica oMédica está considerada como una especialidadsanitaria, y los futuros especialistas han de for-marse en las distintas áreas que abarcan la mis-ma: dismorfología, diagnóstico prenatal ypreimplantacional, oncología, citogenética ydiagnóstico molecular, por mencionar los mássignificativos. Pero en España no se dispone to-davía de una especialidad en Genética, y el tra-bajo que realizan los profesionales en este cam-po no tiene reconocimiento oficial por parte delEstado, ni existe tampoco ningún tipo de regu-lación ni para los laboratorios ni para las Consul-tas de Consejo Genético. Aun así, varios cientosde profesionales (médicos, biólogos y algunosfarmacéuticos y químicos) llevan años dedicán-dose en el Estado español a la Genética Clínicaen sus distintos campos de aplicación (consul-tas, laboratorio, etc.), y se han agrupado en unaAsociación, la AEGH (Asociación Española de Ge-nética Humana) que intenta paliar ese vacío le-gal otorgando unas Acreditaciones a los profe-sionales que llegan a una cierta puntuación.

Pero es importante subrayar, que el hecho deque no haya titulaciones ni formación reglada noes sólo un tema corporativo o profesional, sinoque es un problema que afecta a toda la socie-dad, ya que sin regulación de ningún tipo, la Ge-nética es tierra de nadie y los laboratorios priva-dos (con ánimo de lucro) pueden copar elmercado (la mayoría de los Hospitales públicosespañoles contratan estos servicios por no podertener genetistas). Además, en los propios Hospi-tales públicos, al no poder exigirse una especiali-

dad, existen dudas sobre si el genetista es unprofesional con sólida formación. Y ello como he-mos dicho, es aplicable tanto al profesional comoal laboratorio que realiza los tests, al no existir la-boratorios acreditados. Todo ello redunda enque los pacientes que acuden a un servicio deGenética no tengan cierta referencia respecto asi sus diagnósticos van a estar bien hechos y norecibiendo en muchos casos ninguna explica-ción de por qué se realiza tal o cual test.

Además, la Ley 35/1988 sobre técnicas de repro-ducción asistida establece en el apartado de losrecursos humanos que se requiere un médico,especialista en obstetricia y ginecología, con for-mación y experiencia en reproducción humana yfertilidad. Sin embargo no se especifica en nin-gún lugar el tipo de formación ni la reglamenta-ción de la misma. La subespecialidad en Repro-ducción Humana en nuestro país no ha sido aúncreada. Sin embargo, en el ámbito internacionalexisten diversos programas formativos acredita-dos como el elaborado por la IFFS (InternationalFederation of Fertility Societies), en el que existe re-presentación española, y a nivel europeo, el ela-borado conjuntamente por la ESHRE (EuropeanSociety of Human Reproduction and Embriology) yel EBOJ (European Board of Obstetrics and Gyneco-logy). Desde la Sociedad Española de Fertilidad sehan hecho diversas propuestas al respecto.

En el mismo sentido, la mencionada ley precisaque se necesita una persona licenciada en Cien-cias Biomédicas (Medicina, Veterinaria, Farma-cia, Biología o Química), con formación y expe-riencia en Biología de la Reproducción, perotampoco se especifica el tipo o reglamentaciónde la misma. Tampoco existe la subespecialidaden Biología de la Reproducción/ EmbriologíaHumana, a pesar de las numerosas reivindicacio-nes de las sociedades y profesionales involucra-dos (Asociación para el estudio de la Biología dela Reproducción, Sociedad Española de Fertili-dad, Federación de Asociaciones para el estudiode la Reproducción).

En conclusión, urge una normativa tanto estatalcomo autonómica, que:

1. Regule tanto la formación en Genética Clíni-ca, como las formaciones en Reproducción

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Humana y Biología de la Reproducción/ Em-briología Humana.

2. Autorice centros, estableciendo requisitospara ello (como se ha hecho para los Centrosde Reproducción Asistida) y que, a partir de

ahí se vele por el buen funcionamiento de es-tos centros asegurando un control perma-nente por parte de las autoridades autonómi-cas y estatales, inspeccionando el trabajodiario de dichos centros.

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Es evidente que las intervenciones técnicas quetienen que ver con el principio y con el final de lavida generan un intenso debate moral en todaslas sociedades actuales. La utilización de la téc-nica del DGP, en la que se toman decisiones so-bre el principio de la vida, no escapa a este de-bate. Algunos de los argumentos que enocasiones se utilizan para criticar su aplicación,tienen que ver con planteamientos culturales ocreencias religiosas determinados.

En este trabajo, los aspectos éticos de los que ha-blaremos eluden, intencionadamente, plantea-mientos religiosos concretos y se enmarcan en loque suele considerarse como una ética civil o so-cial. Es importante, además, señalar que la infor-mación que aparece en las páginas posteriores nopretende valorar éticamente esta técnica, sinoque únicamente pretende ser una recopilación delas cuestiones éticamente controvertidas que tie-nen que ver con el DGP, y que ya han sido previa-mente señaladas por otros autores. Para algunosconflictos, incluiremos algunas de las conclusio-nes éticas a las que han llegado grupos interna-cionales que sí han realizado un diagnóstico éticode algunos de los problemas que se comentan.

1. LA TÉCNICA DEL DGP Y LA SELECCIÓNDE EMBRIONES

El principal beneficio de la técnica de DGP esque maximiza la probabilidad de tener descen-dencia sana en parejas con riesgo de transmitiruna patología genética, disminuyendo enorme-mente el riesgo de abortos espontáneos o de te-ner que contemplar la interrupción del embara-zo tras la obtención de un resultado adverso enun Diagnóstico Prenatal. El incremento de la efi-ciencia para obtener embarazos que lleguen atérmino en parejas con fracasos repetidos en ci-clos de reproducción asistida es, sin duda, otrode los beneficios destacables tanto desde unpunto de vista individual como social, toda vezque en las sociedades occidentales se está pro-duciendo un paulatino incremento en la edadreproductora y, consecuentemente, un aumen-to de los riesgos de producir gametos con alte-raciones cromosómicas.

No cabe duda de que para las parejas que me-diante esta técnica logran traer al mundo niñosno afectados, el procedimiento resulta benefi-cioso, pero obviamente no lo es para todos.

Para los grupos denominados pro-vida o antia-bortistas, ésta nueva metodología diagnósticano es ética ya que la vida comienza con la con-cepción. Para ellos, los embriones son personasy como tales tienen derechos, entre ellos el de-recho a la vida y, por lo tanto, el derecho a nacer.Según este planteamiento, puesto que los em-briones son personas vivas, tenemos la obliga-ción de protegerlos o de lo contrario cometere-mos un acto de homicidio. Para estos grupos losembriones no pueden ser utilizados para cual-quier propósito, ni siquiera para ayudar a parejasinfértiles, debido a que no es posible obtener elconsentimiento informado de un embrión. Con-sideran que no deberíamos manipular la vida yque la aplicación del DGP tiene propósitos eu-genésicos.

Aunque el término “eugenesia” puede tener di-ferentes acepciones, originalmente se acuñó enrelación a los factores que podían mejorar o per-judicar las cualidades de las poblaciones huma-nas desde el punto de vista físico o mental (Gal-ton, 1883). Ya entonces se diferenció entre laeugenesia positiva, la que favorece al máximolas constituciones genéticas óptimas, y la euge-nesia negativa, que pretende eliminar los defec-tos genéticos de las poblaciones humanas. Laselección de embriones tras DGP, el aborto tera-péutico o el control de la natalidad de individuostransmisores de patologías genéticas, son consi-deradas, en este contexto, técnicas aplicables enla eugenesia negativa.

Los que se oponen a los planteamientos antia-bortistas alegan, sin embargo, consideracionesdiferentes. Cuestionan que los embriones seanpersonas. De hecho consideran que los embrio-nes preimplantados son un conjunto de célulastotipotenciales que crecen in vitro y que, cuandoson transferidos al útero, tienen potencialidadpara convertirse en un ser humano. Argumentanque, por ello, merecen todo respeto y cuidado,como si fuesen personas, aunque realmente no

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CUESTIONES ÉTICAS DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL

lo sean. Consideran que su eliminación no cons-tituye un homicidio, ni tan siquiera la muerte deuna persona, ya que de ser así deberían tenerservicios funerarios.

En cuanto a su implicación en medidas eugené-sicas, los que defienden la utilización del DGP ar-gumentan que la decisión de su utilización seadopta en la privacidad de las familias, comoparte de su derecho a la reproducción. Incidenademás en que la decisión de realizar un DGP setoma de forma libre y voluntaria y de que la apli-cación de estas técnicas no pretende la discrimi-nación de grupos de poblaciones específicos. Sedesliga así la aplicación del DGP de la de algunasmedidas discriminatorias y coactivas que conobjetivos eugenésicos se han empleado enotros momentos de la historia.

Desde el punto de vista religioso se podría decirque las principales comunidades religiosas noestán de acuerdo con las nuevas tecnologías re-productivas, fundamentalmente porque consi-deran que estas tecnologías favorecen la diso-ciación de la intimidad conyugal y del potencialprocreativo por la aparición de terceros en elproceso de reproducción. Consideran que estastécnicas deshumanizan el proceso procreativo yfavorecen la potencial comercialización y explo-tación del proceso de reproducción.

Los que se oponen al diagnóstico preimplanta-cional ven a esta tecnología un camino sin retor-no hacia la filosofía eugénica, en la cual la cali-dad de vida podría estar controlada. En cambio,en el planteamiento contrario la pregunta es sitenemos obligación de tener un descendienteafectado, existiendo las herramientas técnicaspara evitarlo.

En general, en nuestras sociedades se consideraque la elección de estas tecnologías forma partede la decisión procreativa de la pareja. Esta liber-tad procreativa permite decidir tener un niñoafectado o decidir evadirlo evitando la procrea-ción, optar por la inseminación por donante, in-terrumpir el embarazo de un feto con defectogenético serio detectado por DPN o impedir elestablecimiento de un embarazo mal constitui-do, si recurren a la opción del diagnósticopreimplantatorio. La no implantación de un em-

brión afectado se considera una medida euge-nésica, perteneciente al ámbito de decisión pri-vado, siempre y cuando su aplicación esté justi-ficada en base a la gravedad de la patología. Lasmedidas eugenésicas abusivas o triviales, oca-sionan serios problemas éticos.

Con respecto a la selección genética de las ga-metos, aunque también conlleva una finalidadeugenésica, no es tan discutida como el diag-nóstico preimplantacional. Incluso los mismosque se oponen a la fertilización in vitro y a la se-lección de embriones, como los que conformanel grupo antiaborto, no parecen tener proble-mas con la selección de las gametos para evitarel nacimiento de un afectado, a pesar de su ca-rácter eugenésico.

2. EL ESTATUS MORAL DEL EMBRIÓNPREIMPLANTACIONAL

No cabe duda de que el punto éticamente mássensible de la técnica del DGP es la selecciónpositiva de embriones no afectados para su im-plantación en el útero. Los embriones afectadosson generalmente congelados y su destino esincierto. El grupo de trabajo para cuestiones éti-cas de la ESHRE (The ESHRE Ethics Task Force2003) destaca específicamente el problema dela congelación de embriones pre-implantación,señalando que este proceso conlleva la inevita-ble pérdida de embriones pre-implantacionalesque no sobreviven a la crioconservación, ade-más de problemas en la definición del tiempode almacenamiento de los embriones. Este gru-po considera al embrión como una persona nocompleta por lo que no ponen objeción a ladestrucción de embriones, a la donación de em-briones a las parejas que lo necesiten y a la do-nación de embriones para la investigación. Encuanto al tiempo de almacenamiento de losembriones, plantean que esta decisión tieneque estar en relación con el deseo de los padresy la duración biológica de los embriones conge-lados.

Sobre la donación de embriones exponen quese debe poder donar embriones a parejas conesterilidad total de ambos miembros tras con-sentimiento informado de los padres donantes.

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Sobre los embriones usados para la investiga-ción, los dividen en dos tipos:

● Embriones sobrantes donados por parejas entratamiento para este propósito.

● Embriones creados específicamente para in-vestigación (por ejemplo para valorar la viabi-lidad de los ovocitos para fertilización).

El tiempo considerado adecuado para la investi-gación es hasta los 14 días de desarrollo embrio-nario porque hasta entonces no hay diferencia-ción tisular (límite arbitrario y por lo tantoreevaluable), ni la continuidad del desarrolloestá garantizada puesto que requiere y dependede su implantación en el útero.

Beyleveld (Beyleveral, 2000) expone la postura“gradualística” del Reino Unido sobre el estatusmoral del embrión, basada en el argumento deque se debe de aplicar la prudencia en propor-ción al grado de desarrollo del embrión.

La situación legal respecto a esta cuestión es di-ferente entre los países de la UE. Este diferenteenfoque legal entre países es reflejo de las pos-turas que se debaten en el panorama político.Existen básicamente tres enfoques:

1. Enfoque pro-vida: el embrión tiene un estatusmoral completo igual al de cualquier adultohumano desde el momento de la concep-ción.

2. Enfoque pro-elección: el embrión no tiene unestatus moral intrínseco, es decir, no tiene unestatus moral en virtud de sus propias carac-terísticas. Este estatus sólo se adquiere con elnacimiento o cerca de él.

3. Enfoque gradualístico: el embrión en su co-mienzo tiene un mínimo estatus moral intrín-seco que va aumentando con su desarrollo.

Fasoulitis (Fasoulitis S. J., 1998) considera queuna decisión básica sería preguntarse en quémomento del desarrollo del embrión se ad-quiere el estatus de potencial humano: en laconcepción, en la implantación o cuando apa-rece la “línea primitiva” del sistema nerviosocentral. Destaca que es prácticamente imposi-ble alcanzar un consenso definitivo sobre estetema. Además, expone que desde el punto vis-ta biológico no hay dudas de que la nueva vida

empieza cuando el ovocito es activado por par-tenogénesis o por un espermatozoide y se pro-duce la primera mitosis. Según ese punto devista un embrión pre- o post implantación, unfeto, un recién nacido, un joven, un adulto o unanciano son sólo diferentes etapas de un ciclovital. El dilema ético aparece en relación a la ca-pacidad como individuos, familia o sociedad deinterferir en una etapa particular de un ciclo vi-tal concreto.

Desde el punto de vista religioso el estatus delembrión varía de forma significativa. La religiónjudía considera que un feto no nacido no es con-siderado una persona hasta que nace. El feto for-ma parte del cuerpo de la madre y no es inde-pendiente de ésta hasta que sale del útero.Durante los primeros 40 días tras la concepción,el huevo fertilizado se considera por los sabiosrabinos como “simple fluido”. No tiene ningúnestatus y puede disponerse de él. Por ello, eneste contexto el DGP es un método ideal encomparación con el DPN.

La religión católica considera que el feto adquie-re su condición humana en el momento mismode la concepción, por lo que no aprueba el usode DGP.

Otras iglesias cristianas, como la protestante,aceptan el aborto precoz ya que no consideranel embrión como persona, por lo que permitenla aplicación de DGP.

La ley islámica acepta la investigación sobre em-briones sobrantes de la FIV para aumentar el co-nocimiento, pero esta investigación debe limi-tarse a investigación terapéutica, lo que incluyeel diagnóstico genético. Las investigaciones quepretenden cambiar las características del pre-embrión, incluida la selección de sexo, estánprohibidas

3. DIFERENCIAS ÉTICAS ENTREDIAGNÓSTICO GENÉTICO PRENATAL YPREIMPLANTACIONAL

La realización de un diagnóstico preimplanta-cional se realiza entre el segundo y cuarto día apartir de la fecundación in vitro y de forma pre-via a la implantación de los embriones no afec-

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tados. En cambio el diagnóstico prenatal requie-re entre 11 y 16 semanas de embarazo para po-der realizarlo.

El hecho de que en DGP la fecundación sea ex-terna y no se establezcan lazos físicos entre lamadre y los embriones afectados, evitando así eltrauma psicológico y físico asociado con la inte-rrupción de un embarazo deseado y estableci-do, así como la reducción del período de ansie-dad experimentado por muchas parejas queacceden al prenatal convencional, muestran losbeneficios más destacables del DGP frente al DPconvencional.

Cameron en un artículo publicado en el Journalof Medicine Ethics en 2003 (Cameron C., 2003),considera que el DGP y la implantación de unembrión sano es más aceptable que el Diagnós-tico Prenatal seguido de un aborto en base a lassiguientes razones:

1. La elección tras DGP se considera éticamenteneutral ya que simultanea un resultado posi-tivo (embarazo sano) con uno negativo (des-trucción del embrión afectado), asumiendoque el embarazo llegue a término y que naz-ca un bebé sano.

2. La mujer valora el aborto como una violaciónfísica de su integridad y da mayor identidad yestatus ético al embrión/feto que crece en suútero que al que se desarrolla en el laboratorio.

3. Mucha gente valora el aborto como “asesina-to” mientras que el DGP implica a embriones“autorizados a morir”. Esta diferencia da ma-yor peso a la conclusión pero debe de ser de-batida en profundidad.

Nelson considera que la posición más defendiday más éticamente defendible es que los embrio-nes humanos merecen un estatus moral modes-to ya que están vivos y tienen potencial paraconvertirse en personas pero en ningún caso tie-nen el estatus moral de persona.

Esta postura coincide en esencia con la constitu-ción americana que no reconoce a embriones ofetos como personas legales con derechos, peroreconoce un valor considerable a través del inte-rés general del estado de preservar el potencialde vida humana. Esto implica la prohibición deabortos postviables (40 estados de EE.UU. así lo

consideran) pero sería aceptable la eliminaciónde embriones tras DGP si hay consentimiento delos donantes de gametos

4. RESPONSABILIDAD MÉDICA

El hecho de que DGP sea una técnica que plan-tea dilemas éticos relacionados con su caráctereugenésico, genera un interesante debate sobreen qué casos sería adecuado plantear su aplica-ción ante el riesgo de que el embrión presenteuna patología determinada. En general se admi-te que el DGP sería apropiado para patologíasconsideradas graves y cuyo tratamiento o noexiste, o resulta problemático. Ahora bien, ¿quése considera como patología grave?

No es lo mismo hablar de parejas con riesgo detener descendientes con severo retraso mental,asociado a malformaciones congénitas múlti-ples, como los síndromes cromosómicos auto-sómicos o como síndromes génicos mendelia-nos, que hablar de parejas con riesgo dedescendencia con distrofia muscular, hemofiliao fibrosis quística, en las cuales el intelecto noestá afectado. Tampoco son situaciones idénti-cas las que se refieren a patologías de aparicióntemprana, inmediatamente después del naci-miento o en etapa adolescente, que patologíasgenéticas que se desarrollan en edad adulta,como la enfermedad de Huntington, en la que elindividuo tiene una vida normal hasta los 40-50años, momento en el que se produce un dete-rioro progresivo de sus facultades mentales y fí-sicas, y finalmente la muerte. En este últimocaso, la motivación del diagnóstico estaría dirigi-da a evitar tener niños que sufran la inseguridady la angustia de una senilidad y muerte precoz, ytendría que ver con el deseo de eliminar genesdeletéreos del árbol familiar. Con este mismo ar-gumento podría extenderse el DGP a la detec-ción de genes implicados en el desarrollo decáncer de diferentes tipos (mama, colon, etc.),en base a la transmisión de genes de susceptibi-lidad a estos tipos de cáncer.

Por tanto, existe un debate importante que tieneque ver con la limitación de las enfermedades alas que podría aplicarse el DGP, y cuya decisiónsuele quedar en manos de la comunidad cientí-

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fica internacional y, en última instancia, en elprofesional que realiza el DGP.

Draper y Chadwick (Draper H., 1999) se cuestio-nan si el DGP traslada el poder reproductivo dela mujer al médico. Hasta ahora las decisiones re-productivas habían recaído sobre la mujer, deforma que una vez que ésta quedaba embaraza-da, podía optar por un DPN y un IVE.

Por otra parte, los médicos que intervienen enlos procesos de DGP tienen una clara obligaciónestatutaria (algunos podrían argumentar queesto refleja una absoluta obligación moral) detener en cuenta los intereses del futuro niño. En-tonces, lo mismo que un médico no puede obli-gar a una mujer a donar unos gametos, a some-terse a una IVE o a ser implantada, no se puedeobligar al médico a implantar un embrión encontra de sus deseos. Según este argumento¿estamos equivocados al asumir que las decisio-nes competen completamente a los padres?¿Tiene el médico la última palabra sobre la im-plantación o no implantación del embrión?

5. PAREJAS QUE DESEAN DESCENDIENTESAFECTADOS

El objetivo principal de la aplicación del DGP eslograr la salud del niño/a, pero algunas parejasde personas afectadas por determinadas patolo-gías, como por ejemplo acondroplasia o sordera,han planteado la posibilidad de implantar em-briones que padecen esa patología. El argumen-to esgrimido por estas parejas es que un niño/ano afectado/a podría sufrir más en una familiade afectados que si estuviese también afecta-do/a.

El grupo de trabajo para cuestiones éticas de laEuropean Society of Human Reproduction andEmbriology (ESHRE) en un artículo publicado en2003 (The ESHRE Ethics Task Force* 2003) analizael argumento sobre el que se apoya el deseo delos padres afectados. Este grupo considera queun niño afectado por alguna de estas patologíassólo se encontrará bien en ese entorno estrictode subcultura y lazos familiares, pero que la fun-cionalidad del niño dentro de la sociedad en suconjunto se vería seriamente afectada por su in-capacidad. Por ello, consideran que no es justifi-

cable esa restricción deliberada de la autonomíade un niño y estiman que el DGP no debe utili-zarse para este propósito.

Draper y Chadwick (Draper H., 1999) se pregun-tan, en relación con este tema si, ¿es siempre in-correcto implantar un embrión afectado por unaenfermedad genética? Exponen que la asunciónde que es incorrecto implantar un embrión afec-tado de forma intencionada parece desplazarsefuera de la retórica de elección que dominacuando el contexto es la terminación del emba-razo. Si es tan obviamente incorrecto implantarun embrión afectado, ¿por qué no es obviamen-te incorrecto continuar con el embarazo en lasmismas condiciones? Una posible contestaciónes que los embriones tienen menos estatus mo-ral que los fetos. La otra es que en la interrupcióndel embarazo está implicada la autonomía de lamujer, mientras que el embrión extra-útero esresponsabilidad del médico.

No debemos olvidar además que la valoraciónética del uso del DGP para la selección de em-briones afectados tiene mucho que ver con laconsideración social actual de las minusvalías, yque su análisis nos podría llevar a debatir sobrecuestiones como la de qué hace una vida dignade ser vivida, qué constituye una vida con mi-nusvalía y bajo qué circunstancias (si hubiera al-guna) un individuo podría ser dañado o perjudi-cado por ser traído al mundo.

6. SELECCIÓN NEGATIVA DE EMBRIONESSIN RIESGO DE PADECER ENFERMEDADHEREDITARIA

En patologías recesivas ligadas al cromosoma X,como la hemofilia, una pareja podría decidir laimplantación únicamente de embriones no por-tadores (por ejemplo si el varón presenta hemo-filia, se podrían elegir embriones de sexo mascu-lino) con la intención de que la patologíadesaparezca de la familia (eugenesia positiva).Esto conllevaría que embriones portadores,pero no afectados, serían negativamente selec-cionados, a pesar de no presentar riesgo de en-fermedad. El argumento para evitar la implanta-ción de embriones portadores se basa en eldeseo de evitar a los descendientes tener que

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recurrir en el futuro a técnicas como el DGP paraevitar la enfermedad genética en sus propiosdescendientes. Sin embargo, si sólo hay embrio-nes portadores disponibles, la pareja deberá de-cidir si implantarlos o no.

La condición ligada al cromosoma X llamada in-continencia pigmenti (IP) muestra una nueva di-mensión de la selección negativa de embriones.IP es letal en fetos masculinos afectados. En hem-bras portadoras, la penetrancia es variable y lashijas suelen tener un fenotipo más severo que lasmadres. Una estrategia de DGP sería implantarsólo embriones masculinos, ya que los embrio-nes masculinos portadores de la mutación mori-rían y sólo sobrevivirían los portadores del alelonormal (el 50%), ¿podría considerarse esta formade aplicación un uso apropiado de DGP?

7. EQUILIBRIO DE SEXO POR MOTIVOSCULTURALES, ECONÓMICOS Y/OSOCIALES: EQUILIBRIO FAMILIAR

¿Es legítima la selección de sexo por DGP? El DGPse está utilizando en países de Asia y del MedioOriente para la selección de embriones masculi-nos (descendencia favorecida por motivos cultu-rales y económicos) como alternativa al diagnós-tico prenatal y al aborto de sólo un sexo. En laspoblaciones occidentales, la presión social parala selección de descendientes varones no es tanimportante como en las sociedades orientales,pero en cambio existe una creciente demandasocial para la aplicación de técnicas que permi-tan la selección del sexo de los descendientes,bien para equilibrar los sexos en una familia obien para satisfacer los deseos de algunas pare-jas de tener un descendiente de un sexo especí-fico (en unos casos varón y en otros hembra).

El grupo de trabajo para cuestiones éticas de laESHRE (The ESHRE Ethics Task Force 2003) analizóesta cuestión pero no alcanzó un consenso so-bre ella. Las dos posturas planteadas sobre estetema fueron las siguientes:

1. La selección de sexo en relación con los dere-chos humanos: consideran que la selecciónde sexo por motivos no médicos es intrínse-camente sexista. La declaración universal delos Derechos Humanos y la Convención Euro-

pea de Derechos Humanos recogen la no dis-criminación por motivos de sexo (así comopor religión o fenotipo).

2. La selección de sexo para el equilibrio familiartiene interés, excepto cuando se trata del pri-mer descendiente o cuando el sexo de los hi-jos e hijas se distribuye de forma equilibrada.

Pembrey (Pembrey M., 2002) considera que aun-que no hay ningún motivo ético que impida estautilización y hay comunidades concretas quepodrían beneficiarse de esta práctica, no es elmomento de ofertar el DGP para la selección desexo por motivos sociales ya que es necesariovalorar previamente la seguridad del DGP a lar-go plazo.

En otro artículo publicado en 1999 (Controver-sies in Assisted Reproduction 1999) los autoresplantean que las parejas que quieren seleccio-nar el sexo de su descendencia argumentan quesi existe la técnica ¿por qué no utilizarla?. Desdeese punto de vista, la selección de sexo es sim-plemente la última extensión del derecho indivi-dual a controlar su propia procreación.

Por el contrario, otros autores consideran queentrometerse en el ratio sexual da lugar a pro-blemas de equidad. La selección del sexo delembrión humano refuerza la devaluación de unsexo a favor de otro y puede favorecer la discri-minación de género desde muy tempranas eta-pas de la vida. Mientras que evitar una enferme-dad genética es un objetivo claramentedeseable, todavía está poco claro si el control dela proporción de sexos confiere un beneficio si-milar.

8. UTILIZACIÓN DE DGP PARASELECCIONAR EMBRIONESCOMPATIBLES PARA LA DONACIÓN A FAMILIARES AFECTADOS

El intento de salvar la vida de un hijo teniendootro que pueda servir como donante se ha prac-ticado durante años, aunque nunca antes se ha-bía tenido la oportunidad de un diagnósticoprevio tan preciso.

El caso de Adam Nash fue el primero en el que seplanteó esta cuestión: su nacimiento estuvo pre-

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cedido de un DGP mediante el cual se seleccio-nó preimplantacionalmente un embrión sanocuyo genotipo en el sistema HLA fuese compati-ble con el de su hermana, afectada por una pa-tología genética, denominada Anemia de Fan-coni. En la actualidad, la acción terapéuticaaplicable a esta patología consiste en el trans-plante de médula ósea. La compatibilidad en elsistema HLA entre ambos hermanos, permitíaque Adam actuase como donante de célulastroncales hematopoyéticas para su hermanaafectada.

Este caso ha sido seguido por otro en que el niñose seleccionó mediante DGP para que fuese ge-néticamente compatible con un hermano afec-tado de leucemia. En este caso no existía riesgogenético de que el embrión tuviese leucemia,por lo que el objetivo no era la selección de em-briones no afectados, sino que el propósito esta-ba relacionado exclusivamente con la compati-bilidad como donante para el hermano.

En estos casos en los que se busca la compatibi-lidad genética, se realizan números elevados defecundaciones para obtener un número tam-bién elevado de embriones y que la probabili-dad de éxito sea mayor; por ejemplo en el casoanterior, sólo tres de los 16 embriones obtenidosfueron no afectados y compatibles en el sistemaHLA. Además hay que tener en cuenta que laprobabilidad de que el embarazo continúe des-pués de la transferencia embrionaria es sólo del25-35%.

El grupo de trabajo para cuestiones éticas de laESHRE considera que esta utilización del DGPes aceptable, si el único motivo de los padrespara tener ese hijo no es sólo utilizarlo comodonante.

9. UTILIZACIÓN DEL DGP EN PAREJAS CON RIESGO GENÉTICO QUE NODESEAN CONOCER SU CONDICIÓN DEAFECTADOS

La posibilidad de realizar diagnósticos en indivi-duos de riesgo que todavía no han iniciado lamanifestación clínica de una patología determi-nada plantea nuevas situaciones en las que, enocasiones, es difícil simultanear la selección de

embriones no afectados con el derecho de lospadres a no saber si van a desarrollar la patología.

El ejemplo más paradigmático de esta situaciónes, probablemente, el caso de la enfermedad deHuntington (EH), una patología degenerativa ymortal, que comienza a expresarse en indivi-duos de entre 35 y 45 años. El diagnóstico mole-cular para detectar la presencia del alelo anóma-lo en un individuo (su carácter dominante haceque sea suficiente la presencia de un sólo alelopara que se desarrolle la enfermedad) está dis-ponible desde hace ya varios años. Sin embargo,hasta el momento sólo una pequeña proporciónde las personas con riesgo de padecer EH hanoptado por someterse al diagnóstico molecularpresintomático. La falta de medidas curativas, lagravedad de los síntomas, la consecuencia mor-tal de los mismos y los problemas psicológicosque puede acarrear la certeza del final, son sinduda algunos de los motivos de esta negativa.

Algunas personas con riesgo de padecer EH hanplanteado su intención de someterse a un DGP,respetando su derecho a no saber si ellos mis-mos están afectados. Aunque existen estrate-gias técnicas para atender estas demandas si-multáneamente, la situación ética que se generaen novedosa ya que si la persona en riesgo real-mente no está afectada, el DGP habría perdidosu objetivo de selección positiva de embrionesno afectados, puesto que todos serían sanos,respecto a esta patología.

Actualmente, en el ámbito internacional, existencentros de DGP que atienden la demanda demantener el derecho a no saber de los padres enriesgo, aunque hay otros que sólo realizan DGP apartir de individuos en los que se haya probadola presencia del alelo mutado y por lo tanto setrate de afectados de EH.

10. IMPLANTACIÓN DE EMBRIONES SOBRELOS QUE NO SE CONOCE EL RIESGOEXACTO DE PADECER UNAENFERMEDAD HEREDITARIA PEROCUYO RIESGO ES ALTO

El grupo de trabajo para cuestiones éticas de laESHRE estudia los aspectos éticos, en relación ala aplicación de las técnicas que, mediante la se-

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lección de sexo del embrión pretenden evitar latransmisión de enfermedades ligadas al cromo-soma X, como distrofia muscular de Duchenne.En los casos en los que sólo estén disponiblesembriones masculinos y la pareja solicite su im-plantación, consideran que ésta debe de evitar-se. Además, refieren que esta posibilidad debede ser planteada y discutida antes de comenzarel ciclo de DGP.

11. CUESTIONES TÉCNICAS DEL DGP QUEPLANTEAN PROBLEMASRELACIONADOS CON LA ÉTICA

Puesto que DGP es una técnica que requiere fe-cundación in vitro, todos los problemas técni-cos asociados a este tipo de reproducción serí-an de aplicación en DGP. Así, serían problemastécnicos a considerar la hiperestimulación ová-rica o reacción inusual del ovario frente a la es-timulación hormonal exógena utilizada y losproblemas relacionados con la aspiración qui-rúrgica de los folículos. A corto plazo los ries-gos potenciales están relacionados con la hipo-tética aceleración de la menopausia. A largoplazo, están los riesgos inherentes a la poten-cialidad cancerígena de las drogas de la fertili-dad.

En el DGP el resultado final del test puede serpropenso al error en varios aspectos: errorespropios del ensayo que lleven a un resultado in-correcto, errores en la interpretación de los re-sultados (por ejemplo porque se haya produci-do una concepción natural espontánea y elresultado del diagnóstico no se correspondacon el embrión que finalmente llega al naci-miento) y errores tipográficos o administrativosen la transferencia de información.

La fertilización por inyección de esperma intra-citoplasmáticamente (ICSI), donde espermato-zoides únicos se inyectan directamente en ooci-tos maduros, es la técnica de fecundaciónrecomendada en los casos en que se requiera laPCR para el DGP, ya que la presencia de espermasupernumerario enterrado en la zona pelúcidadespués de la fecundación in vitro (FIV) podríallevar a una contaminación de las reacciones dePCR con DNA paterno y, por tanto, a un diagnós-

tico erróneo. En algunos centros ICSI se utilizarutinariamente para evitar problemas inespera-dos en la fertilización. En esta técnica, los esper-matozoides que se utilizan no han experimenta-do el proceso de selección que ocurre en lafecundación natural: la diferenciación de las es-permátidas y la competencia entre espermato-zoides por la fecundación del ovocito. En estosprocesos naturales, los espermatozoides con li-mitaciones fisiológicas o genéticas importantes,tienen menor eficiencia reproductora. Relacio-nado con la ausencia de esta selección depura-dora, algunos trabajos publicados indican que latécnica de ICSI podría incrementar la frecuenciade aberraciones cromosómicas en los embrio-nes e incluso producir alteraciones en el em-brión que podrían llegar a manifestarse en laetapa adulta.

Desórdenes monogénicos: Algunas patologíasgenéticas ahora pueden ser diagnosticadas uti-lizando DNA de una única célula. Sin embargo,disponer sólo de una o dos células para realizarel diagnóstico impone algunas limitaciones téc-nicas. Además hay limitaciones de tiempo (el re-sultado debe estar disponible en 12-48 horasdesde la biopsia del embrión para permitir latransferencia de embriones en un estado apro-piado para la implantación). Así, existe gran inte-rés en desarrollar técnicas cada vez más rápidas,pero robustas para que sean efectivas a nivel deuna célula única. Esta situación es muy diferentea la del Diagnóstico Prenatal en la que se puededisponer de grandes cantidades de DNA genó-mico puro y donde el diagnóstico se puede re-petir varias veces.

Las tasas de embarazo después de DGP para de-sórdenes unigénicos varían con el tipo de desor-den y el modelo de herencia. Los datos acumula-dos de los 1197 ciclos recibidos por el consorcioESHRE PGD de la colección de datos desde 1999-2001 para todas las formas de biopsia embriona-ria para diagnóstico genético (excluyendo scree-ning y sexaje social) mostraron una tasa deembarazo del 22,4% de los embriones transferi-dos (un 17,3% del procedimiento realizado sobrelas punciones ovocitarias). La biopsia fue posibleen el 97% de los casos y el diagnóstico se pudorealizar en el 86% de los blastómeros biopsiados.

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Para desórdenes unigénicos, 575 ciclos resulta-ron en 119 nacimientos (21% por punción ovoci-taria y 25% por transferencia embrionaria). Utili-zando la PCR, se reportaron 5 errores dediagnóstico, dos de ellos en el sexaje realizadomediante un método que ahora se considera ob-soleto (método por PCR). Esta tasa es mayor quela que se considera aceptable para el diagnósticoprenatal por CVS o amniocentesis y refleja la difi-cultad de realizar ciertos diagnósticos utilizandosólo una o dos células.

➣ DESÓRDENES LIGADOS AL CROMOSOMA X

Cualquier enfermedad ligada a X para la que noesté disponible un test de PCR específico a partirde una única célula, puede ser apropiada para laselección del sexo mediante DGP, aunque puedenaparecer dilemas éticos como los comentados an-teriormente. De acuerdo con los datos del consor-cio ESHRE, el mayor número de casos de esta cate-goría fue el de X frágil (a pesar de la complicaciónde que las mujeres portadoras pueden estar clíni-camente afectadas), seguida de las distrofias mus-culares de Duchenne o Becker y hemofilia. Sólo serechazaron el 4% por cuestiones éticas.

Como media, en un proceso de selección desexo, la mitad de los embriones no son adecua-dos para su implantación, en base sólo a su sexo.Sin embargo, para madres portadoras de una pa-tología determinada, como media la mitad de losembriones masculinos rechazados serían norma-les, lo cual genera críticas éticas importantes a laselección de embriones por sexo. Además algu-nos embriones pueden portar aneuploidías decromosomas sexuales, dando lugar a posiblesdiagnósticos erróneos. En algunas mujeres queno responden bien a la estimulación ovárica,conseguir suficientes oocitos para generar sufi-cientes embriones como para poder tener al me-nos 2 embriones para transferir, puede ser difícil.Enriquecer la muestra de esperma con esperma-tozoides portadores de cromosomas X por FACS,mejoraría la tasa de éxito de DGP, sobre todo enmujeres que producen pocos óvulos.

Para evitar los problemas antes comentados so-bre las técnicas de determinación del sexo deembriones, hoy en día la mayor parte de los cen-tros utilizan la técnica de FISH, que además per-

mite detectar anomalías numéricas en los cro-mosomas X, evitando transferir tales embriones.

La técnica mas apropiada consiste en utilizarconjuntos de sondas- típicamente verde para elcentrómero del cromosoma X, roja para el cen-trómero del cromosoma Y y azul para el centró-mero del cromosoma 18. Esta técnica tiene unatasa de error muy baja. En algunos casos, los em-briones pueden ser mosaicos de forma que lascélulas de un embrión pueden tener diferenteconstitución cromosómica. En este caso, la célu-la biopsiada puede no ser representativa del to-tal del embrión. Sin embargo, la mayor parte deestos embriones son no viables por lo que laprobabilidad teórica de que se establezca unembarazo normal con un feto de sexo “erróneo”es extremadamente baja.

A pesar de todo ello, un FISH con error de diag-nóstico ocurrió entre los 78 casos de sexaje so-cial reportados por el consorcio ESHRE.

➣ TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS

Como ya se ha presentado anteriormente, la de-tección de translocaciones cromosómicas se re-aliza habitualmente mediante FISH en célulasbiopsiadas del blastómero, las cuales se encuen-tran en interfase, o en el corpúsculo polar, cuyoscromosomas están condensados. Gracias a sucondensación la identificación de una transloca-ción en corpúsculo polar se realiza mediante latécnica general del chromosome painting. Sinembargo en blastómeros esta técnica no resultaadecuada, porque deben diseñarse sondas es-pecíficas para el tipo de translocación concretaque se está buscando. Aunque la utilización delcorpúsculo polar para la detección de transloca-ciones es por tanto técnicamente más sencilla, eldiagnóstico es indirecto: corpúsculos polarescon un complemento cromosómico desequili-brado implican un complemento cromosómicodesequilibrado en el ovocito. Los cuerpos pola-res con complemento cromosómico normal in-dican un ovocito con reordenamientos cromo-sómicos equilibrados, que pueden dar lugar adescendencia fenotípicamente normal. Corpús-culos polares con translocación pero comple-mento cromosómico equilibrado indican ovoci-tos cromosómicamente normales.

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Los embriones con complemento cromosómiconormal pero portadores de una translocaciónequilibrada suelen ser fenotípicamente norma-les aunque presentan problemas de fertilidad.La selección de embriones a implantar podríapor tanto incluir a portadores de la translocaciónademás de embriones que presentan comple-mento cromosómico normal. De hecho, sólo losembriones cromosómicamente desequilibradostienen riesgo de presentar alguna patología, porlo que la discriminación entre portadores detranslocación y complemento cromosómiconormal es éticamente debatible. Sería conve-niente que estas cuestiones fuesen discutidasentre la pareja implicada y el equipo médico deforma previa a la realización del DGP.

➣ ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

Para cualquier pareja, la recurrencia de la mismatrisomía autosómica en embarazos perdidos o ennacimientos vivos es rara. Aunque la recurrenciapuede surgir por azar, tampoco puede excluirsecompletamente la posibilidad de mosaicismo enla línea germinal en alguno de los parentales.DGP se ha utilizado para testar el número de co-pias de los cromosomas en casos en los que hahabido aneuploidías en embarazos previos. Seconsidera una técnica apropiada especialmenteen parejas que tienen objeciones religiosas o éti-cas con la interrupción del embarazo. Un test ide-al para probar el número de copias de un cromo-soma es incluir dos sondas, marcadas condiferente color, ambas del cromosoma en riesgo,combinadas con una tercera sonda para un cro-mosoma diferente, para controlar la ploidía.

➣ OTRAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Parejas en las que uno de los miembros portauna anomalía cromosómica y quiere evitartransmitirla a su descendencia. Ejemplo: síndro-me DiGeorge (microdeleción 22q11), con fenoti-po variable y no predecible. Incluso en gemelosmonocigóticos portadores de la misma deleciónpuede haber fenotipos discordantes. Esta dele-ción puede ser detectada en blastómeros biop-siados utilizando sondas FISH. Sin embargo, de-bido a problemas como la imposibilidad dechequeo interno del análisis, la mayoría de los

centros consideran necesaria la biopsia de doscélulas de cada embrión, y sólo se transfierenembriones con resultados concordantes a partirde ambas células.

➣ INCREMENTO EN EL ÉXITO DE LA FECUNDA-CIÓN IN VITRO

El análisis preimplantacional de aneuploidíascromosómicas es la razón más común del DGP,con más de 2.000 casos reportados. Su objetivoes procurar incrementar la tasa de éxito de lasparejas infértiles que se someten a IVF/ICSI, éxi-to que está altamente influido por la edad ma-terna y por la historia reproductiva previa de lapareja. Además, mujeres de más de 36 años conriesgo incrementado de producir descendientescon síndrome de Down, o con otras anomalíasrelacionadas con la edad, y que han optado porIVF/ICSI por su infertilidad, pueden tener unscreening para esa anomalía viable común, enlugar de realizar un DPN y un posible aborto.

➣ OTROS PROBLEMAS TÉCNICOS, PENDIENTESDE ANALIZAR

La técnica de FACs para la selección de esperma-tozoides portadores de cromosoma X o de cro-mosoma Y se basa en la separación de los esper-matozoides por la presencia de anticuerpos desuperficie. La clasificación y separación tiene sumargen de error (mayor, al parecer, en el caso deespermatozoides con cromosoma Y que en losque portan el cromosoma X) y se realiza por unareacción fluorógena discriminante, detectablepor un láser. La identificación del contenido ge-nético de los espermatozoides se lleva a cabomediante reacciones con moléculas fluorógenasy posterior separación de los espermatozoidessegún esta característica. Sin embargo, está pen-diente de ser demostrado si esta manipulaciónno produce efectos secundarios sobre la efecti-vidad de esos espermatozoides y sobre su inte-gridad genética y fisiológica.

12. VENTAJAS DEL DGP Y NUEVOSPROBLEMAS QUE SE PLANTEAN

Draper (Draper H., 1999) analiza las ventajas delDGP y de los nuevos problemas que plantea.Como ventajas destaca los siguientes:

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1. Capacitar a una pareja a tener un niño noafectado sin tener que someterse a repetidasinterrupciones del embarazo. Cada embarazointerrumpido supone un gran estrés para lamujer y para la pareja ya que el niño en ges-tación es un niño potencial deseado.

2. Es visto como preferible el fallo en la implanta-ción de un embrión que el matar un feto másdesarrollado. Este punto de vista es atractivopara aquellos que creen que el estatus moraldel embrión aumenta con su desarrollo y paraaquellos que quieren distinguir entre destruc-ción activa de vida a fracasar en salvar una vida(decisión de no implantar un embrión).

3. Además plantea otra opción para las parejas,mientras que el DPN sólo plantea terminar ono con el embarazo. Los padres serán capa-ces de proteger a sus hijos no sólo del efectodirecto de las enfermedades genéticas, sinotambién de la preocupación de que sus pro-pios hijos la sufran.

En cuanto a los problemas viejos que emergendestacan los siguientes:

● ¿Qué se considera una vida digna de ser vivi-da?

● ¿Es permisible la selección de sexo?

● ¿Que convierte una diferencia en una enfer-medad genética?

● ¿Es permisible maximizar las ventajas y mini-mizar las desventajas?

● ¿Estamos erradicando la diferencia o intolera-mos la diferencia?

En cuanto a los problemas nuevos que planteael DGP:

● ¿Se están transgrediendo las legislacionesque tienen que ver con la protección del em-brión?

● No se deberían proteger los embriones de lainstrumentalización o de la exterminación?

● ¿Es éticamente aceptable esta forma de euge-nesia?

● La selección de embriones supone una clasifi-cación entre embriones válidos y menos váli-dos para la vida. Esta clasificación, ¿no trans-grede los principios de dignidad de la vidahumana, independientemente de su condi-ción sana o enferma?

● ¿Existe una definición clara de lo que se en-tiende por enfermedades genéticas severas?¿Es necesario poner una limitación a las enfer-medades o caracteres que pueden ser diag-nosticados por DGP? En caso de respuestaafirmativa, ¿cuál debe ser esa limitación?¿Debe limitarse el uso de DGP a patologías in-validantes desde el nacimiento o podrían in-cluirse como diagnosticables patologías deaparición tardía?

● ¿Podría considerarse ético realizar diagnósti-cos genéticos preimplantatorios de genes desusceptibilidad a enfermedades multifacto-riales, por ejemplo el cáncer?

● Si en una patología recesiva se eligen los em-briones no afectados (incluyendo portado-res), ¿existe obligación de informar a los hijosde que son portadores de la enfermedad paraque ellos puedan tomar las medidas oportu-nas en su planificación reproductora? Cuandolos descendientes obtenidos por DGP alcan-cen la mayoría de edad legal, ¿pueden realizarreclamaciones legales por haber sido implan-tados en el útero a sabiendas de que portanun alelo mutado?

● Mientras se lleva a cabo el proceso de DGP, lasparejas deben ser adecuadamente aconseja-das para que utilicen algún sistema de contra-cepción a fin de evitar que el diagnóstico serealice sobre embriones distintos de los quellegarán a término.

● Las parejas deberían aceptar someterse a, yposteriormente llevar a cabo, un diagnósticoprenatal a fin de confirmar el resultado del DGP.

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A continuación abordaremos las respuestas jurí-dicas proporcionadas por el ordenamiento a losproblemas planteados en los apartados prece-dentes, en especial, en el apartado dedicado a laorganización de las técnicas estudiadas y el rela-tivo a las cuestiones éticas.

Comenzaremos haciendo un breve repaso de laregulación internacional y del derecho compa-rado de nuestro entorno, y pasaremos después aanalizar el conjunto normativo español referidoa esta materia. Las cuestiones abordadas seránen concreto: la licitud del método, las finalidadesque pueden perseguirse con esta técnica, la au-torización de su práctica en función de la seguri-dad y eficacia de la misma, el sistem de licenciasy el tratamiento legal de la información obteni-da.

1. MARCO LEGAL

El panorama que ofrece la regulación interna-cional y foránea del DGP es diverso y poco ho-mogéneo. La creación de un embrión con el finde someterlo a un estudio diagnóstico previo asu implantación en el útero materno está permi-tida por la mayoría de los textos internacionalesy de los ordenamientos jurídicos, siempre ycuando la finalidad perseguida sea la de preve-nir enfermedades graves. Sin embargo, hay ex-cepciones importantes a esta regla como vere-mos a continuación.

➣ EL CONSEJO DE EUROPA

Desde su constitución el Consejo de Europa hademostrado gran interés por los temas relacio-nados con la salud y con la medicina. Los instru-mentos normativos empleados por este orga-nismo internacional para regular estas materiasson las recomendaciones, que carecen de fuerzavinculante y los convenios, que, a diferencia delas recomendaciones, obligan a los estados fir-mantes a cumplir y respetar lo acordado.

El primer Instrumento regulador de la selecciónde sexo en el ámbito internacional, fue la Reco-mendación 934 (1982) de la Asamblea Parla-mentaria del Consejo de Europa, que consagra-

ba el derecho a heredar características genéticasque no hayan sufrido manipulación alguna(punto 3 iii).

Esta limitación tan drástica fue objeto de revi-sión por la Recomendación 1046 (1986), relativaa la utilización de embriones y fetos humanoscon fines diagnósticos, terapéuticos, científicos,industriales y comerciales, que propuso prohibirtoda elección del sexo del embrión que no obe-dezca a la prevención de enfermedades ligadasal mismo.

El 3 de abril de 1987 el Comité de Ministros delConsejo de Europa estudió un Proyecto de Re-comendación relativo a la Procreación Humana,que no fue finalmente adoptado a falta de unvoto. El Proyecto pretendía aprovechar el mo-mento previo a la elaboración de normas porparte de los Estados miembros para proceder alo que él mismo denomina “una armonizaciónlegislativa”. La Propuesta de Recomendación,pese a malograrse, llegó a influir decisivamenteen la legislación continental europea posterior,y, en concreto en la legislación española.

La Convención sobre los Derechos del Hombre yla Biomedicina, conocido como el “Convenio deBiomedicina”, firmado en Oviedo el 4 de abril de1997, ratificado por España el 23 de julio de 1999(BOE núm. 251, de 20 octubre 1999) . Es el ins-trumento internacional de armonización máscompleto que existe hasta la fecha.

El Convenio no se refiere expresamente al DGP.en relación al diagnóstico preimplantacional elConvenio establece lo siguiente:

Artículo 11. No discriminación. Se prohíbe toda for-ma de discriminación de una persona a causa de supatrimonio genético.

Artículo 12. Pruebas genéticas predictivas. Sólo po-drán hacerse pruebas predictivas de enfermedadesgenéticas o que permitan identificar al sujeto comoportador de un gen responsable de una enfermedad,o detectar una predisposición o una susceptibilidadgenética a una enfermedad, con fines médicos o deinvestigación médica y con un asesoramiento genéti-co apropiado.

Artículo 13. Intervenciones sobre el genoma huma-no. Únicamente podrá efectuarse una intervenciónque tenga por objeto modificar el genoma humanopor razones preventivas, diagnósticas o terapéuticas y

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ANÁLISIS DE LOS ASPECTOS LEGISLATIVOS

sólo cuando no tenga por finalidad la introducción deuna modificación en el genoma de la descendencia.

Artículo 14. No selección de sexo. No se admitirá lautilización de técnicas de asistencia médica a la pro-creación para elegir el sexo de la persona que va a na-cer, salvo en los casos en que sea preciso para evitaruna enfermedad hereditaria grave vinculada a sexo.

Artículo 18. Experimentación con embriones «in vi-tro». 1. Cuando la experimentación con embriones«in vitro» esté admitida por la ley, ésta deberá garan-tizar una protección adecuada del embrión.2. Se pro-híbe la constitución de embriones humanos con finesde experimentación.

➣ EL DERECHO COMPARADO

La referencia al derecho comparado cobra unaimportancia singular en materia de diagnósticopreimplantacional por varios motivos. En primerlugar, porque se trata de una regulación un tantoprecaria, poco afianzada, fundada en principiosgenerales aún mal encarnados. En estas circuns-tancias todos los países pueden aprender algo desus vecinos. Pero, también porque hay concienciade las limitaciones en cuanto a la eficacia de unanormativa de aplicación territorial: basta que losciudadanos de un país soliciten en el país vecinola aplicación de las técnicas prohibidas en el pro-pio. Pocos niegan la necesidad de una armoniza-ción internacional de una materia directamenterelacionada con los derechos fundamentales delas personas. Es, con todo, difícil llegar a un acuer-do teniendo en cuenta las diferentes sensibilida-des desde las que se aborda esta materia.

Cabe destacar tres tendencias en el derechocomparado a la hora de regular esta materia en:la postura restrictiva de los países germánicos, ala que se aproxima Francia, con sus leyes sobrebioética. En el otro extremo están los países de

Common Law en una postura mucho más permi-siva. Y entre aquellos y éstos, los países nórdicosy España, que fueron los primeros en regular es-tas materias y que se hallan en una postura in-termedia.

1. Los países germánicos

El diagnóstico preimplantatorio está prohibidoen Alemania (Ley 13 diciembre de 1990 de pro-tección de embriones [EshG] § 2)(1), en Austria(Ley de procreación asistida [FmedG] § 9) y enSuiza (Ley de procreación médicamente asistida[LPMA] arts. 5.3 y 37 lit.e). Sin embargo, en estospaíses se ha solicitado una revisión de la regula-ción vigente(2).

Irlanda introdujo una enmienda a la Constitu-ción en 1983 (enmienda octava) por la cual se re-conocía el derecho a la vida del embrión. Comoconsecuencia de dicha declaración la prácticadel DGP está prohibida en aquel país.

2. Francia

Francia ha admitido el DGP, aunque con nume-rosas restricciones(3). El Código Salud Pública de-fine el DGP como “el diagnóstico biológico efec-tuado a partir de células tomadas de un embriónconcebido in vitro” (,L. 2131-4). La Ley 94-654 re-formada por la Ley 2004-800 ha seguido un cri-terio muy estricto a la hora de regular las exi-gencias relativas al riesgo de transmisión de laenfermedad: para poder realizar este diagnósti-co la ley requiere que un médico especialista engenética médica, que ejerza su actividad en uncentro de diagnóstico prenatal pluridisciplinarautorizado, atestigüe una fuerte probabilidad

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(1) El artículo 3º de la citada ley alemana ordena: “Quien intente artificialmente fecundar un óvulo humano con un espermatozoi-de, que haya sido elegido a tenor del cromosoma sexual que contenga, será castigado con pena de hasta un año de privaciónde libertad, o con sanción pecuniaria”. No obstante, “no procederá pena cuando la elección del espermatozoide por parte delmédico tenga como fin evitar que el niño contraiga una distrofia muscular de tipo Duchenne, o que resulte afectado por unaenfermedad, igualmente grave, hereditaria según el sexo, y cuando el organismo competente, según el Código Civil, haya re-conocido dicha gravedad en la enfermedad que amenaza al niño”.

(2) La Comisión de Etica alemana (Nationaler Ethikrat) publicó un informe recomendando la autorización del DGP para enferme-dades de especial gravedad. Genetische Diagnostik vor und während der Schwangerschaft, Januar 2003. Disponible enhttp://www.ethikrat.org/stellungnahmen/stellungnahmen.html.

(3) En Francia existía el precedente del Comité Consultatif National d’Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé que, el 15 de di-ciembre de 1986, decidió una moratoria en las investigaciones y el diagnóstico genético sobre el embrión antes de su transferen-cia al útero. Prueba de la concepción restrictiva de la ordenación gala es el hecho de que las primeras autorizaciones para practi-car la DGP no se concedieron hasta 1999, y el primer sometido a DGP nació en noviembre de 2000.

de dar a luz un hijo con una enfermedad genéticade particular gravedad que en el momento enque se practica el diagnóstico sea incurable. Laanomalía debe haberse detectado con antela-ción en uno de los progenitores. De modo que, ala hora de realizar el análisis genético sobre suembrión, sólo cabrá buscar esta anomalía. Lascondiciones de aplicación de la ley las precisa elDecreto de 24 de marzo de 1998 (JO 27 marzo,Código Salud Pública, R. 162-32 a R. 162-43).

3. Países anglosajones

El DGP se practica habitualmente en los paísesde la Commonwealth con excepción de NuevaZelanda.

En los Estados Unidos no existe regulación fe-deral y tampoco estatal del DGP. Por otra parte,se da la prohibición de destinar fondos públi-cos a la investigación con embriones humanos.Ambas circunstancias provocan que el DGP sepractique en hospitales privados y que cadauno de ellos siga sus propias pautas. Valgacomo ejemplo el hecho de que en la mayoríade los hospitales americanos la selección desexo se acepta cuando está motivada por laprevención de enfermedades ligadas al cromo-soma X. Otros supuestos suscitan controversia;si bien, algunos hospitales ofrecen a los futurospadres técnicas de elección del sexo del em-brión, no ligadas a la prevención ninguna en-fermedad, sino por motivos puramente socia-les o de family balance.

En Australia algunos Estados como WesternAustralia han prohibido la práctica del DGP,mientras otros como Victoria o South Australialo permiten. El Infertility Act del Estado de Victo-ria, autoriza el DGP siempre que se emplee paraevitar “una patología heredada seria” sección8(3)(b). En cambio, la producción de embrionescon vistas a seleccionar posteriormente el sexoestá prohibida y sujeta a multas o prisión, a noser que se realice para prevenir enfermedadesgraves en el nacido.

Gran Bretaña admite el DGP sólo en caso deriesgo de que el nacido herede una enfermedadseria que amenace su vida o la condicione gra-vemente (Code of Practice, s. 14) . En cualquier

caso, la Human Fertilisation and EmbriologyAuthority (HFEA) debe autorizar las peticiones dediagnóstico de cada nueva patología (Code ofPractice s. 14.7).

4. Los países escandinavos

En Dinamarca la Ley nº 460 de 10 de junio de1997 que reforma parcialmente la anterior, pro-híbe la selección de sexo, excepto en caso deprevención de enfermedad en el futuro nacido(art. 8) y el Arrêté nº 758 de 30 de septiembre de1997 relativo al diagnóstico preimplantacionalautorizan la práctica del DPG, siempre que sucampo de actuación se limite a la detección deenfermedades hereditarias graves o de anomalí-as cromosómicas importantes en el caso de tra-tamientos de reproducción asistida

En Noruega la Ley nº 56 de 1994 sobre Aplica-ción de Biotecnología y Medicina, que trata tan-to de las técnicas de asistencia a la reproduccióncomo de la tecnología genética aplicada al serhumano, regula el DGP, cuya práctica somete aseveras restricciones. El artículo 4 limita la apli-cación del diagnóstico a “enfermedades heredi-tarias graves sin posibilidad de tratamiento”. Eldiagnóstico del sexo del embrión sólo se admiteen el caso de enfermedades hereditarias gravesligadas al sexo (art. 4.3).

En Suecia, la Ley nº 115 de 14 de marzo de 1991,y diversas Directivas del Ministerio de la Saludrelativas al diagnóstico preimplantacional, esta-blecen que el DGP debe limitarse al diagnósticode enfermedades graves y progresivas que con-duzcan a una muerte prematura y para las cua-les no haya tratamiento ni curación en el mo-mento del diagnóstico.

➣ EL DERECHO ESPAÑOL

El conjunto normativo español que regula elempleo de las técnicas de diagnóstico para laprevención de enfermedades hereditarias sesustenta en dos leyes cuyo objeto es respectiva-mente, la regulación de la procreación asistida yla donación y utilización de embriones huma-nos. Ambas normas fueron promulgadas a fina-les del año 1988, fecha en la que muchas de lastécnicas de diagnóstico y prevención molecular

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que hoy son operativas, se hallaban aun en unafase inicial de experimentación.

La primera de estas normas, la Ley 35/1988, de22 de noviembre, sobre Técnicas de Reproduc-ción Asistida Humana (LTRA), ha sido reformadapor la Ley 45/2003. Asimismo, la Ley 42/1988, de28 de diciembre, de donación de embriones yfetos humanos o de sus células, tejidos u órga-nos (LDEFH) dedica parte de su articulado a re-gular el empleo de análisis genéticos sobre losgametos y los preembriones (art. 8).

El artículo 8 LDEFH y el artículo 12 LTRA, referi-dos ambos al diagnóstico antenatal fueron obje-to de sendos recursos ante el Tribunal Constitu-cional, resueltos por las sentencias 212/1996, de19 de diciembre y 116/1999, de 17 de junio, res-pectivamente. Ambas sentencias avalan la con-formidad de las normas recurridas en relación ala Constitución española.

El conjunto normativo promulgado en el Estadose cierra con el Real Decreto 413/1996 por el quese establecen los requisitos técnicos y funciona-les precisos para la autorización y homologaciónde los centros y servicios sanitarios relacionadoscon las técnicas de reproducción humana asisti-da (BOE núm 72, de 23 de marzo de 1996), par-cialmente modificado por el Real Decreto1277/2003, de 10 de octubre, por el que se esta-blecen las bases generales sobre autorización decentros, servicios y establecimientos sanitarios(BOE núm. 254, de 23 de octubre de 2003) y suequivalente en las Comunidades Autónomasque cuentan con regulación propia de esta ma-teria(4); y el Real Decreto 1720/2004, de 23 dejulio, por el que se establecen las tipologías fi-siopatólogicas que permiten la superación delos límites generales establecidos para la fe-cundación de ovocitos en procesos de repro-ducción asistida.

2. LA LICITUD DEL MÉTODO, ¿SE PUEDEPRACTICAR EL DGP EN ESPAÑA?

Bajo este epígrafe abordaremos la cuestión de lalicitud de los análisis genéticos practicados con

la intención de seleccionar embriones. Las obje-ciones más importantes que se han planteado alempleo terapéutico del DGP son el estatuto mo-ral del embrión humano extracorpóreo, la nece-sidad de crear embriones sobrantes, las implica-ciones del método en relación a la clonaciónreproductiva. Algunas de estas consideracionestienen respuestas legales a las que nos referimosa continuación.

➣ LA LICITUD DEL DGP Y EL ESTATUTOJURÍDICO DEL EMBRIÓN HUMANO

El artículo 1.3 de la LTRA dispone que se puederecurrir a la reproducción artificial para diagnos-ticar o tratar genéticamente una enfermedadhereditaria grave en el embrión:

“Estas técnicas podrán utilizarse también en la pre-vención y tratamiento de enfermedades de origengenético o hereditario, cuando sea posible recurrir aellas con suficientes garantías diagnósticas y terapéu-ticas y estén estrictamente indicadas.”

La Ley 42/1988, de 28 de diciembre, de donaciónde embriones y fetos humanos o de sus células,tejidos u órganos (LDEFH) permite asimismo ensu art. 8.2.a) y c). la aplicación de la tecnologíagenética con fines terapéuticos, entre otros,principalmente para seleccionar el sexo en elcaso de enfermedades ligadas al cromosoma X,con el fin de evitar su transmisión.

“La aplicación de la tecnología genética se podrá au-torizar para la consecución de los fines y en los su-puestos que a continuación se expresan:

a) Con fines diagnósticos, que tendrán el carácter dediagnóstico prenatal, in vitro o in vivo, de enferme-dades genéticas o hereditarias, para evitar sutransmisión o para tratarlas o curarlas.

c) Con fines terapéuticos, principalmente para selec-cionar el sexo en el caso de enfermedades ligadasa los cromosomas sexuales y especialmente al cro-mosoma X, evitando su transmisión.” (LDEFH art.8.2.a) y c).

El artículo 8 LDEFH y el artículo 12 LTRA, referi-dos ambos al diagnóstico antenatal fueron obje-to de sendos recursos de inconstitucionalidad,resueltos por las sentencias 212/1996, de 19 dediciembre y 116/1999, de 17 de junio, respecti-vamente. En ambos casos los recurrentes alega-ban que los artículos citados vulneran el conte-

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(4) Decreto Generalitat catalana 123/1991, de 21 de mayo, sobre autorización administrativa de centros y servicios que realicentécnicas de reproducción asistida (DOGC núm. 1452, del 7 de junio de 1991).

nido esencial del derecho a la vida del embrión(artículo 15 Constitución española [CE]), puestoque parten de una indebida distinción entrepreembriones y embriones, que conduce a undistinto status jurídico, claramente insuficientedesde el punto de vista de la exigencia constitu-cional de un sistema legal para la defensa de lavida que suponga la protección efectiva de lamisma.

El Tribunal rechaza el reproche de inconstitucio-nalidad, alegando que: “Los no nacidos no pue-den considerarse en nuestro ordenamientoconstitucional como titulares del derecho fun-damental a la vida que se garantiza en el artícu-lo 15 de la Constitución, lo que no significa queresulten privados de toda protección constitu-cional, pues, “los preceptos constitucionales re-lativos a los derechos fundamentales y liberta-des públicas pueden no agotar su contenido enel reconocimiento de los mismos, sino que, másallá de ello, pueden contener exigencias dirigi-das al legislador en su labor de continua confi-guración del ordenamiento jurídico, ya sea enforma de las llamadas garantías institucionales,ya sea en forma de principios rectores de con-tornos más amplios, ya sea, en forma de bienesjurídicos constitucionalmente protegidos (STC212/1996, fundamento jurídico 3º)”. Esta es jus-tamente la condición constitucional del nascitu-rus según declaró la STC 53/1985 (fundamentojurídico 7º), y nos recuerda el citado fundamen-to jurídico 3º de la STC 212/1996, cuya protec-ción implica, con carácter general, para el Estadoel cumplimiento de una doble obligación: “ la deabstenerse de interrumpir o de obstaculizar elproceso natural de gestación y la de establecerun sistema legal de defensa de la vida que su-ponga una protección efectiva de la misma, y

que dado el carácter fundamental de la vida, in-cluya también como garantía última las normaspenales”. Este es en consecuencia el marco cons-titucional desde el que procede enjuiciar los pre-ceptos anteriormente enumerados, y a los quelos recurrentes imputan la vulneración del con-tenido esencial del derecho fundamental a lavida (artículo 15 CE)”. (STC 53/1985 fundamentojurídico 5º).

➣ LÍMITES AL NÚMERO DE ÓVULOS FECUNDA-DOS Y EL DE EMBRIONES TRANSFERIDOS

La reforma de la LTRA prohibe fecundar más detres ovocitos por ciclo con el fin de “evitar la ge-neración de preembriones supernumerariosfuera de los casos en los que sea necesario, se es-tablece que se fecundará un máximo de tresovocitos que pueden ser transferidos a la mujeren el mismo ciclo, salvo en los casos en los que loimpida la patología de los progenitores”(Exposi-ción de motivos, Ley 45/2003)(5) .

Sin embargo, el Real Decreto 1720/2004, de 23de julio, por el que se establecen las tipologíasfisiopatólogicas que permiten la superaciónde los límites generales establecidos para la fe-cundación de ovocitos en procesos de repro-ducción asistida ha admitido la superación deeste límite en los casos de diagnóstico preim-plantacional. (Anexo I.d) y II. f )

➣ ¿QUÉ HACER CON LOS EMBRIONESSOBRANTES?

Según el nuevo artículo 11.3 LTRA “Cuando enlos casos excepcionales previstos en el apartado3 del artículo 4 se hayan generado preembrio-nes supernumerarios serán crioconservados porun plazo equivalente a la vida fértil de la mujer

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(5) Con dicho fin el nuevo artículo 4 de la LTRA establece lo siguiente: «1. Con carácter previo al inicio del tratamiento, el equipo mé-dico analizará la situación de cada mujer o de cada pareja, con el objeto de que, teniendo en cuenta su proyecto reproductivoy de acuerdo con lo establecido en los apartados 2 y 3 de este artículo y en el apartado 3 del artículo 11, pueda ajustar aquellosaspectos del tratamiento relacionados con la intensidad de la estimulación ovárica, el número de ovocitos que se pretenden fe-cundar y el número de preembriones que se va a transferir. Para ello se tendrán en cuenta las circunstancias particulares de la mu-jer, tales como su edad, su historial clínico o las posibles causas de esterilidad. En todo caso, el tratamiento deberá evitar la ges-tación múltiple, la práctica de la reducción embrionaria y la generación de preembriones supernumerarios. 2. Sólo se autorizala transferencia de un máximo de tres preembriones en una mujer en cada ciclo. 3. Se fecundará un máximo de tres ovocitos quepuedan ser transferidos a la mujer en el mismo ciclo, salvo en los casos en los que lo impida la patología de base de los proge-nitores. Las tipologías fisiopatológicas de estos casos en los que se permita fecundar un número mayor de ovocitos, siempre quesea asumible por la pareja dentro de su proyecto reproductivo, serán especificados en un protocolo elaborado por el Ministeriode Sanidad y Consumo con el asesoramiento e informe previo de la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida.

con el objeto de que se le puedan transferir enintentos posteriores. En estos casos, los progeni-tores deberán firmar un «compromiso de res-ponsabilidad sobre sus preembriones criocon-servados». En él se incluirá una cláusula por laque la pareja o la mujer, en su caso, otorgarán suconsentimiento para que, en el supuesto de quelos preembriones crioconservados no les fuerantransferidos en el plazo previsto, sean donadoscon fines reproductivos como única alternati-va”). Por tanto, la creación y posterior destruc-ción de preembriones está prohibida por el or-denamiento español.

La solución parece ser poco realista ya que es al-tamente improbable que las propias parejas uotras parejas donatarias se presten a gestar em-briones portadores de una mutación genéticagrave. Incluso en el caso de los embriones XYcuya afección no es segura. En este último caso,la solución adecuada parece ser la de congelartodos los embriones de sexo masculino en espe-ra de que exista una técnica que permita selec-cionar los no portadores.

Nótese que las enfermedades ligadas al sexoplantean un problema específico: tras la prácticadel examen cromosómico, los cigotos del tipoXY son descartados. Sin embargo, sabemos quesólo el 50% de los embriones de sexo masculinoprocedentes de parejas con riesgo de transmi-sión de una anomalía cromosómica ligada alcromosoma X, desarrollarán la enfermedad. Eldesarrollo de la investigación que se sigue eneste campo permite vaticinar que en un futuropróximo los embriones XY sanos podrán seridentificados y transferidos al útero de la madre;pero, mientras se implementa la tecnología sur-ge la cuestión de qué debe hacerse con estospreembriones XY. ¿Hay que congelarlos en espe-ra de que la tecnología avance o hay que elimi-narlos?

➣ PGD Y CLONACIÓN

La Embryonenschutz Gesetz alemana a la quenos hemos referido anteriormente sanciona a“toda persona que emplee un embrión huma-no con otra finalidad que no sea la de asegurarsu supervivencia” (art. 2-1). A su vez, el artículo8-1 define al embrión como el óvulo humano

fecundado capaz de desarrollarse desde el ins-tante en que tiene lugar la fusión de los nú-cleos.

Según estos artículos cada célula totipotenteobtenida del embrión in vitro y capaz, por tanto,de desarrollarse por si misma, es otro embriónacreedor de protección jurídica. Por este motivose debate actualmente en Alemania la admisibi-lidad del diagnóstico preimplantatorio realizadosobre blastómeras totipotentes.

El ordenamiento jurídico español, pese a tipifi-car como delito la creación de seres humanospor clonación (art. 161.2 Código Penal), no pro-híbe la extracción de una o varias blastómeraspara su examen genético.

En cuanto a los tratados internacionales suscri-tos por España, el Protocolo sobre Clonación delConsejo de Europa prohíbe la “creación de un serhumano genéticamente idéntico a otro ser hu-mano vivo o muerto”, pero no se pronuncia so-bre la partición del cigoto humano con finesdiagnósticos. Tampoco la Declaración Universalde la UNESCO sobre Protección del Genoma yDerechos Humanos, aprobado por la Conferen-cia General el 11 de noviembre de 1997.

3. LA FINALIDAD, ¿QUÉ ENFERMEDADESPUEDEN DAR LUGAR A QUE SE REALICEUNA DGP?

El diagnóstico preimplantacional permite averi-guar el sexo del cigoto, posibles patologías gra-ves y menos graves además de características nopatológicas. La información que aporta dichodiagnóstico puede propiciar prácticas selectivasdiscriminatorias a las que el ordenamiento espa-ñol parece haber querido poner freno.

➣ REGULACIÓN POSITIVA

La LTRA prohíbe seleccionar el sexo del embriónpreimplantatorio mediante cualquier técnica demanipulación de gametos o embriones (incluidala DGP), salvo en los casos en que dicha selec-ción obedezca a un propósito terapéutico autori-zado.

En este sentido, el artículo 20.2.n considera in-fracción muy grave: “la selección del sexo o la

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manipulación genética con fines no terapéuti-cos o terapéuticos no autorizados”. La sanciónde la actividad descrita está prevista en los artí-culos 35 y 36 de la Ley General de Sanidad y con-siste en una multa y el cierre temporal del centroinfractor por un plazo máximo de cinco años.

Por otra parte, del conjunto normativo regula-dor español se desprende que las técnicas diag-nósticas que operan sobre el preembrión debenestar dirigidas a prevenir la transmisión de enfer-medades genéticas o hereditarias graves al futuronacido.

La LTRA art. 1.3 in fine ordena que: “las técnicaspodrán utilizarse también en la prevención y tra-tamiento de enfermedades de origen genético ohereditario, cuando sea posible recurrir a ellascon suficientes garantías diagnósticas o terapéu-ticas y estén estrictamente indicadas”y el art.12.1añade que: “Toda intervención sobre el preem-brión vivo in vitro con fines diagnósticos no po-drá tener otra finalidad que la valoración de suviabilidad o no, o la detección de enfermedadeshereditarias, a fin de tratarlas, si ello es posible, ode desaconsejar su transferencia para procrear”.

A su vez, la LDEFH art. 8.2.a) establece que: “Laaplicación de la tecnología genética se podráautorizar para la consecución de los fines y enlos supuestos que a continuación se expresan:con fines diagnósticos, que tendrán el carácterde diagnóstico prenatal, in vitro o in vivo, de en-fermedades genéticas o hereditarias, para evitarla transmisión o para tratarlas y curarlas”.

A las previsiones anteriores hay que añadir lopreceptuado en el Convenio de Biomedicina delConsejo de Europa cuyo art. 14 dispone que: “Nose admitirá la utilización de técnicas de asisten-cia médica a la procreación para elegir el sexo dela persona que va a nacer, salvo en los casos enque sea preciso para evitar una enfermedad he-reditaria grave vinculada al sexo”.

De la interpretación del conjunto de normastranscritas se desprende que el empleo del DGPpara identificar el sexo del preembrión in vitro

está autorizado sólo en caso de que la finalidadperseguida con dicha operación sea la preven-ción de enfermedades genéticas o hereditariasgraves ligadas al sexo.

Con todo, la interpretación de algunos puntosde dicho cuerpo legal suscita algunas interro-gantes. Cabe preguntarse en primer lugar, ¿quéenfermedades de entre todas las ligadas al cro-mosoma X permiten hacer uso del DGP? En se-gundo término, debemos plantearnos si tras laidentificación del sexo de los embriones, lausuaria puede solicitar que se le transfieran losembriones susceptibles de heredar la alteracióncromosómica que ha dado lugar a la realizaciónde la prueba.

➣ LA ELECCIÓN DEL SEXO DEL NACIDO PORMOTIVOS EXTRATERAPÉUTICOS

Hemos adelantado ya que el ordenamiento pro-híbe terminantemente los usos no preventivos oterapéuticos de los análisis genéticos practica-dos sobre el preembrión vivo in vitro. Esto supo-ne que el empleo de técnicas de diagnósticopreimplantacional para la elección del sexo delnacido por motivos extraterapéuticos p sociales(de family balance) no es admisible en España.

Sin embargo, una parte de la doctrina se hamostrado partidaria de levantar la prohibiciónsobre la elección del sexo de los nacidos, ale-gando que la razón para proscribir, es decir, aldiscriminación de género, no es apreciable enlas sociedades desarrolladas en las que se respe-ta el principio de igualdad formal.

Desde otro ángulo se ha dicho también que laelección del sexo del futuro nacido con el fin deequilibrar el número de hijos varones y hembrasno discrimina a la mujer, e incluso puede ser unincentivo para que los padres decidan tener unhijo más en el caso de que ya tengan varios hijosdel mismo sexo(6).

En relación a esta cuestión tiene interés traer acolación lo acontecido con una petición plante-ada ante los tribunales españoles y que afectabaa la madre. Una mujer de Mataró, madre de cin-

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(6) Ver en este sentido, HFEA Sex Selection: Choice and Responsibility in Human Reproduction, 2003, http://www.hfea.gov.uk/AboutHFEA/Consultations/Final%20sex%20selection%20main%20report.pdf.

co hijos varones, solicitó del Juez, por vía de ju-risdicción voluntaria, autorización para seleccio-nar el sexo de su sexto descendiente medianteel tratamiento del semen de su marido -utilizan-do para ello el procedimiento de detección delos gametos portadores del cromosoma XY-. ElJuez de primera instancia declaró procedente lasolicitud basándose en la frustración y en la an-siedad depresiva, acreditada por un psiquiatra,que la falta de hijas provocaba en la mujer. LaAudiencia de Barcelona revocó la decisión deprimera instancia en recurso interpuesto por elMinisterio Fiscal, por Auto de 12 de noviembrede 1990, y dejó sin efecto todos los pronuncia-mientos de la misma, basándose en la improce-dencia de alegar la necesidad de solucionar unaenfermedad propia, y no del embrión. A mayorabundamiento, el Tribunal declara que si la soli-citante padece una depresión reactiva no cum-ple con el requisito exigido por la ley de gozar deuna buena salud psicofísica (art. 2.1.b).

➣ ¿QUIÉN PUEDE SOLICITAR UN DIAGNÓSTICOPREIMPLANTACIONAL?

La Ley 38/1988 sobre Técnicas de ReproducciónAsistida no delimita quién puede tener acceso aldiagnóstico preimplantacional y quién no. Todolo que se nos dice es que “las técnicas podránutilizarse también en la prevención y tratamien-to de enfermedades de origen genético o here-ditario” (art. 1.3. in fine).

A diferencia de otras leyes promulgadas ennuestro entorno, la LTRA ha omitido el requisitode que los padres prospectivos prueben la exis-tencia del riesgo de transmitir la enfermedad an-tes de solicitar el análisis diagnóstico sobre elnasciturus. En consecuencia, las decisiones enesta materia han quedado en manos del espe-cialista que formula su consejo genético a la mu-jer o a la pareja que desea tener descendencia,sin tener un marco legal en el que apoyarse oampararse. En otras palabras, si una pareja quecarece de antecedentes patológicos, acude auna unidad vasca o española de fecundaciónasistida solicitando que se les practique una FIVseguida de DGP para asegurase de que su futu-ro hijo no padecerá enfermedades graves, seríadifícil encontrar argumentos legales para negar-

se. Es por ello necesario y urgente, como seapuntaba en el apartado organizativo, regular, elconsejo genético en nuestro país, tal como hasucedido recientemente en Francia mediante laLey nº 2004-800 de 6 de agosto de 2004 arts.L1132-1 à L1132-2).

De lege ferenda, siguiendo la pauta marcada porlas leyes más importantes de nuestro entorno, ydel Consejo de Europa, constatamos que al deli-mitar un ámbito de recurso lícito a las técnicasde diagnóstico preimplantacional –que no seael del libre uso de las mismas por cualquier per-sona que las solicite- hay que definir con mayorprecisión varios extremos, a saber, (1) qué se en-tiende por riesgo de transmitir una enfermedad,y (2) qué enfermedades se consideran graves.

Las pautas descritas a continuación son, ennuestra opinión, las recomendables ante el va-cío legal existente en esta materia y que deberí-an servir, además, como guía a la hora de decidirqué supuestos deben formar parte de las listasde prestaciones debidas a los asegurados en lasanidad pública.

En primer lugar examinaremos el concepto delriesgo de transmitir enfermedades a la descenden-cia, que debe ser evaluado sobre los usuariospotenciales de la técnica que nos ocupa -y quepor tanto contribuye a delimitar el ámbito sub-jetivo de aplicación de la misma-; y dejaremospara el apartado siguiente la concreción de loque debemos entender por enfermedad grave.

En cuanto a la delimitación del concepto de ries-go de transmisión es preciso que exista la po-sibilidad, previamente probada mediante eldiagnóstico preconceptivo, de transmitir enfer-medades a la descendencia. En este sentido, pa-rece claro que las posibilidades de que el em-brión herede determinado gen sólo pueden serevaluadas por un especialista mediante el diag-nóstico genético practicado sobre los progeni-tores prospectivos.

Téngase en cuenta que las políticas demográfi-cas de algunos países, han coincidido en la im-posición de programas de cribado genético (másconocido con el término inglés genetic screening)que se aplica a grupos de población que presen-tan un elevado riesgo de transmisión de anoma-

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lías genéticas, al que sigue el consejo genéticocorrespondiente. Siguiendo a C. M. ROMEO(7),son tres las cuestiones que suscitan las pruebaspracticadas sobre grupos de población con ries-go de transmisión de enfermedades genéticas:por una parte, la ponderación de sus potencialesriesgos y ventajas; en segundo lugar, el empleode recursos públicos para su realización (se dis-cute la oportunidad de someter a grandes gru-pos de población a este tipo de pruebas dada laescasez de recursos sanitarios y el alto coste delas técnicas de detección, teniendo en cuentaque la incidencia de las enfermedades heredita-rias hoy detectables es proporcionalmente pe-queña con respecto a la población en general); y,por último, la voluntariedad u obligatoriedad delas mismas.

Este último problema es quizá el más valorabledesde el punto de vista jurídico por afectar di-rectamente a derechos fundamentales de laspersonas y plantear una oposición entre valoresconstitucionales y sociales de distinto alcance.El conflicto se plantea entre la libertad de pro-crear frente al interés de la sociedad y del naci-do. Entran en liza la promoción de la salud pú-blica (art. 43 de la Constitución española) y laprotección de la calidad de la especie humana(algunos genetistas contemporáneos sostienenque la medicina moderna ha debilitado los me-canismos de la selección natural de la especiepermitiendo vivir y reproducirse a los portado-res de genes deletéreos, que sin tal asistenciahubieran fallecido antes de la edad de reprodu-cirse, o llegados a la edad de reproducción, nohubieran podido tener hijos), por un lado, y elderecho individual a la libertad y a la intimidadprotegido por los artículos 10 y 18 de la Consti-tución, por otro.

Parece difícil mantener la legitimidad de contro-les obligatorios, incluso en el caso de que se tra-te de parejas pertenecientes a grupos de altoriesgo, aun cuando tengan una finalidad mera-mente informativa sobre los riesgos que entrañael embarazo y no restrinjan el derecho de la pa-reja a tener su propia descendencia. En este sen-

tido se pronuncia la Recomendación del Conse-jo de Europa Nº R. 90(13) “sobre el cribado gené-tico prenatal, el diagnóstico genético prenatal yel consejo genético asociado”, aprobada por elConsejo de Ministros el 21 de junio de 1991, queexige en su principio 7º el consentimiento infor-mado de los individuos para poder proceder acualquier cribado genético.

Se ha argumentado convincentemente que elEstado no puede restringir el derecho individuala la procreación por razones eugenésicas, y quelas limitaciones corresponden al terreno de lasobligaciones morales. El rechazo generalizado ala obligación de la población de someterse apruebas de diagnóstico preimplantatorio radicaen la experiencia histórica reciente en la que elEstado, valiéndose del argumento del interés co-lectivo, terminó conculcando derechos funda-mentales de los individuos. Nos referimos al mo-vimiento eugenésico iniciado a finales del siglopasado, que culminó en el horror de los progra-mas nazis de limpieza étnica. Parece admisible,en cambio, que el Estado adopte políticas deeducación de la población sobre la responsabili-dad procreativa de los individuos.

Con todo, el sometimiento a las pruebas precon-ceptivas empieza a percibirse como deber moralen sociedades con alto nivel de desarrollo cultu-ral y cívico, como es el caso de los países escan-dinavos en los que es costumbre someterse aeste tipo de exámenes médicos antes de pro-crear.

Debemos concluir que la decisión de prestarse aeste tipo de diagnóstico preconceptivo es unadecisión libre y voluntaria, cuya adopción co-rresponde a cada individuo y que, en todos loscasos, debe acompañarse de un consejo genéti-co adecuado.

➣ INDICACIONES

La Disposición Final d) de la LTRA ordena que “elGobierno mediante Real Decreto y en el plazode seis meses, contados a partir de la promulga-ción de la presente Ley, establecerá: ... la lista de

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(7) ROMEO CASABONA, C.M. “Aspectos jurídicos del consejo genético”, Biotecnología y Derecho. Perspectivas en Derecho compara-do, Bilbao-Granada: Cátedra Derecho y Genoma Humano,1998:51-75.

enfermedades genéticas o hereditarias que pue-dan ser detectadas con el diagnóstico prenatal(sic), a efectos de prevención o terapéutica, ysusceptible de ser modificada a medida que losconocimientos científicos lo exijan”.

El Ejecutivo incumplió el encargo y dicha lista noha sido promulgada hasta la fecha. A la falta decriterios claros para determinar qué enfermeda-des susceptibles de dejar expedita la vía del DGPhay que sumarle algunas dificultades interpreta-tivas del articulado transcrito. Veamos, primero,cómo debe interpretarse la referencia de la Dis-posición Final aludida al “diagnóstico prenatal”;a continuación abordaremos el problema de lavigencia del propio encargo realizado al Gobier-no, ¿está aún en vigor dicho encargo?, en casocontrario, ¿a quién corresponde elaborar la me-ritada lista? En tercer lugar, y a falta de regula-ción expresa, intentaremos proporcionar algu-nos criterios para determinar qué se entiendepor “enfermedades graves” en este contexto.

1. El significado de la expresión “DiagnósticoPrenatal”

El precepto citado (Disposición Final d) LTRA)puede interpretarse de dos maneras, en sentidoestricto, considerando que está pensado exclu-sivamente para enfermedades detectables me-diante un diagnóstico del embrión in utero; y ensentido amplio, como todo diagnóstico quepuede realizarse de forma previa al nacimiento,es decir, abarcando no sólo el realizado sobre elembrión que se está gestando, sino también so-bre el embrión in vitro.

Esta última intelección, la favorable a una inter-pretación amplia de la expresión “diagnósticoprenatal”, es probablemente la más acertada y laque mejor concuerda con un entendimiento sis-temático del bloque normativo en el que se in-serta el precepto estudiado (véanse, en apoyode esta interpretación: LTRA art. 13.3.c, LDEFCart. 8.2.a) y el RD 415/1997 (art. 4.4).

2. Caducidad

Desde el punto de vista de la eficacia general delas normas estudiadas, cabe preguntarse si lahabilitación al Gobierno para que desarrolle me-diante decreto determinados aspectos relacio-

nados con la Ley está o no sujeta a un plazo decaducidad. En caso de que se entienda que lapotestad reglamentaria ha caducado, habrá quepreguntarse si para el desarrollo normativo delas materias apuntadas es suficiente la promul-gación extemporánea de un reglamento o, porel contrario, es necesaria una nueva habilitacióndel legislador parlamentario.

Se trata de una cuestión sobre la que se ha pro-nunciado indirectamente el Tribunal Constitu-cional con motivo de la resolución del recursode inconstitucionalidad interpuesto contra laLey 35/1988, en el que se impugnan las letras a)y e) de la Disposición Final primera por conside-rarlas contrarias al artículo 15 CE. El Tribunalsienta las bases de la cuestión al entender quecualquier desarrollo normativo por parte de laAdministración deberá sustentarse en la propiapotestad reglamentaria del Gobierno; y que ladelegación legislativa que pudo existir con res-pecto a determinadas materias, sin duda, ha ca-ducado. El Constitucional resuelve la cuestiónmediante el razonamiento que sigue, “...este Tri-bunal, con ocasión de examinar habilitaciones afavor de la potestad reglamentaria del Gobiernosometidas a idéntico plazo de seis meses, conte-nidas en Ley de regulación muy similar a la aho-ra enjuiciada (Ley 42/1988, de 28 de diciembre),entendió que el recurso de inconstitucionalidadvulnera tanto la reserva de ley orgánica como lagarantía del contenido esencial de los derechosfundamentales, había quedado desprovisto deobjeto en lo que atañe a este motivo impugna-torio, partiendo de que el mandato al Gobiernopara el desarrollo de concretos extremos de laregulación legal, mandato singularizado por elpreciso lapso temporal de seis meses a partir dela fecha de promulgación de la Ley, ‘no se agota-ba en ordenar dicha actuación por parte del Go-bierno, sino el que ésta tuviera, además, lugar,en el indicado plazo’. Hemos pues de reiterar elcriterio de la STC 212/1996, según el cual ‘...unavez que ha transcurrido, como con exceso lo hahecho, el señalado plazo, cualquier disposiciónreglamentaria que en el futuro pudiera dictar elGobierno sobre la materia en cuestión no podrátener más apoyatura que la eventualmente deri-vada de su propia potestad reglamentaria, conlos límites constitucionales y legales a ella inhe-

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rentes, nunca la de una prescripción como laque nos ocupa, absolutamente decaída en eltiempo’. Se impone, por tanto, alcanzar la mismaconclusión que la establecida en la referida Sen-tencia, es decir, que el contenido normativo delas impugnadas letras a) y e) de la DisposiciónAdicional primera desapareció con el transcursode los seis meses siguientes a la promulgaciónde la Ley”.

En función de dicha interpretación se ha defen-dido que los tres Decretos y la Orden promulga-dos hasta el momento, en desarrollo de las pre-visiones de la LTRA, no rebasan la potestadreglamentaria propia del Gobierno, que, sin ne-cesidad de autorización legislativa específica,puede ordenar el funcionamiento de los Centrosde asistencia a la procreación y concretar loscontroles sanitarios a los que deben someterselos usuarios y los donantes, así como regular elfuncionamiento de la Comisión de Reproduc-ción, prevista por la Ley.

En el caso de la regulación prevista por la Dispo-sición Final primera letra d), ¿podría el Gobiernodesarrollar la lista prevista en dicho precepto sinhabilitación ulterior?

Parece que podría considerarse habilitación for-mal suficiente para que el Gobierno apruebe di-cha lista mediante Decreto, a propuesta de laComisión, el hecho de que, por una parte, el ar-tículo 13.3 c) de la Ley 35/1988 prevea la futurapromulgación de dicha lista; y, por otra, el que elartículo 4.4 del RD 415/1997, de regulación de laCNRHA, asigne a la Comisión la tarea de “estu-diar, actualizar y proponer la lista de enfermeda-des genéticas y hereditarias que puedan ser de-tectadas con el diagnóstico preimplantacional, aefectos de intervención o terapéutica”.

No obstante, parece que la fijación de la lista deenfermedades irá cobrando mayor importanciaa medida que se avance en la localización géni-ca de las enfermedades hereditarias y congéni-tas. Los intereses contrarios a que dicha capaci-dad diagnóstica se limite a determinadasenfermedades, serán cada vez más importantes(pensemos en las empresas de seguros o en lamedicina preventiva). No se trata, por tanto, deuna cuestión menor, sino de un problema de ca-

lado, sobre el cual, en nuestra opinión, deberíapronunciase el Parlamento, a propuesta de laCNRHA.

El derecho comparado no supone gran ayuda eneste punto, ya que la gravedad de la enfermedadse aprecia en cada derecho interno según pro-cedimientos propios de cada estado. En algunospaíses, los criterios los establece la autoridad po-lítica o administrativa, en otros los comités na-cionales de ética, comités ad hoc, ordenes profe-sionales, etc.

3. La oportunidad de aprobar una lista

La doctrina española mantiene importantes dis-crepancias acerca de la conveniencia de aprobaruna relación cerrada de patologías detectablesmediante análisis preimplantacionales.

Desde algunas instancias se ha calificado la pro-puesta española de elaborar una lista como“poco realista”, en la medida en que la evoluciónextraordinariamente rápida de las técnicas y elcarácter necesariamente subjetivo de la grave-dad de la afección impiden discernir qué enfer-medades deben considerarse detectables y cuá-les no. Las organizaciones profesionales y loscomités de ética están de acuerdo en que el he-cho de que existan más de 5000 enfermedadesmonogénicas y que casi todas ellas presentenvariantes de diferente severidad, dificultan enor-memente la viabilidad de dicha lista.

Otra de las objeciones suscitadas se refiere a quela interpretación conjunta del artículo 13.3 c) y8.2 de la LTRA podría provocar un efecto perver-so, consistente en que se entendiera que la listade enfermedades diagnosticables in vitro sirvie-ra también para señalar qué enfermedades sepueden tratar mediante terapia. En definitiva,para poder tratar una enfermedad detectada enel embrión preimplantacional sería necesarioque dicha enfermedad figurara previamente enla relación de patologías detectables. Esto po-dría suponer un obstáculo para el avance de lainvestigación sobre las terapias prenatales.

4. Las enfermedades

Al mismo tiempo que se mantiene una posturacontraria a la elaboración de una lista, la mayoría

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de los expertos sigue manteniendo la necesidadde limitar el uso del DGP a razones estrictamen-te médicas. No podemos perder de vista el he-cho de que el análisis preimplantatorio permitediagnosticar enfermedades o patologías detodo tipo, cuyo conocimiento podría dar lugar auna discriminación implantacional, es decir, auna selección de embriones a consecuencia dela cual resulten preteridos los que presenten de-fectos menores, a lo que hay que añadir la posi-bilidad de que en el futuro se desarrollen testmultifactoriales.

A estos efectos señala el Convenio de Biomedici-na que las enfermedades que autorizan a selec-cionar el sexo del embrión preimplantatorio de-ben ser graves. No obstante, el Convenio nodefine qué debe entenderse bajo esta expresióny deja en manos de los Estados firmantes la ela-boración de criterios al respecto(8).

A falta de la lista prevista por la LTRA o de los cri-terios a los que se refiere el Convenio de Biome-dicina, y pensando en la extensión analógica,convendría seguir de cerca la experiencia aplica-tiva del aborto eugenésico, en el que también seexige la presunción de que el feto vaya a nacercon graves taras físicas o psíquicas. En su senten-cia 53/1985 el Tribunal Constitucional ha estable-cido que la expresión “graves taras” ha de enten-derse en un sentido cualitativo, referido a laimportancia y gravedad de dichas taras, perotambién en lo que concierne a la perdurabilidad.Según el Tribunal, aunque las taras sean impor-tantes, si pueden eliminarse fácilmente despuésdel nacimiento, no concurriría el presupuesto le-gal de la gravedad. La bibliografía especializadasuele recoger listas de anomalías embrionariassusceptibles de integrar la indicación eugenésica.

Ahora bien, hay límites en la aplicación de laanalogía a ambos supuestos. En efecto, existenimportantes diferencias que deben tenerse encuenta a la hora de trasladar al caso del diagnós-tico preimplantatorio las soluciones dadas a lainterpretación del supuesto de despenalizacióndel aborto por razones eugenésicas. En primerlugar, el diagnóstico prenatal, que puede dar lu-gar a la decisión de interrumpir el embarazo, se

practica sobre un embrión que se desarrolla enel útero de la madre; por consiguiente, se habráestablecido un vínculo físico y afectivo entre elembrión y los progenitores. En cambio, el diag-nóstico preanidatorio se aplica sobre el embriónin vitro que no tiene más relación con sus geni-tores que las diversas operaciones a las que handebido someterse para proporcionar sus game-tos al biólogo. Resulta, sin duda, menos gravosopara la madre adoptar decisiones sobre cuál delos cigotos producidos in vitro debe ser implan-tado, que tomar la resolución de someterse auna operación de interrupción del embarazo encurso. Y, en segundo término, es preciso tenerpresente que el aborto eugenésico está pensa-do para evitar a los futuros progenitores la cargainexigible de cuidar de un hijo nacido con gra-ves taras; mientras que las técnicas biogenéticasde prevención se aplican, sobre todo, en interésdel que va a nacer. Su finalidad principal es evi-tar a éste una enfermedad congénita, infecciosao hereditaria, que, por las razones apuntadas,puede que no sea tan grave como el tipo de pa-tología requerido para integrar el supuesto de ladespenalización del aborto.

No obstante, y a la espera de que se elaboren di-rectivas más precisas sobre las enfermedadesque permiten seleccionar el sexo del nasciturus,los médicos pueden hallar una guía segura en lalista de anomalías embrionarias que permiten in-terrumpir la gestación por motivos eugenésicos.

5. Transferencia a la usuaria de embrionesanómalos

La cuestión que aquí se plantea es cuál es el pro-ceder adecuado si la mujer o la pareja usuariasolicitan que se le implante un embrión suscep-tible de heredar la anomalía cromosómica pre-sente en los padres como por ejemplo la sorde-ra. Esta petición se ha planteado ya en losEstados Unidos.

Lo mismo puede plantearse también por partede aquellas parejas de las que sólo se hayan ob-tenido embriones afectados. En este caso la pare-ja puede pedir que a pesar de todo se implantenuno o varios embriones. Se trata sin duda de un

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(8) Informe explicativo del Convenio de Biomedicina, Dirección de Asuntos Jurídicos, Estrasburgo, 1997, punto 94.

supuesto raro, ya que, normalmente, las parejasque se han sometido a un diagnóstico precon-cepcional y al consejo genético del especialista,suelen estar sólidamente convencidas de que de-ben hacer todo lo posible por evitar que su futu-ra descendencia herede la enfermedad cromosó-mica de que se trate. No obstante, puede darse elcaso de que la pareja que se ha sometido a unDGP no obtenga ningún embrión del sexo dese-ado y que no haya forma de conseguir más em-briones. En tal caso, es previsible que la mujer de-see arriesgarse a gestar uno de los embrionesque de otro modo hubiese desechado.

La Ley 35/88 no ha recogido este supuesto de for-ma expresa, por tanto, hay que entender que, enprincipio, la transferencia de embriones suscepti-bles de padecer la anomalía no está prohibida enel ordenamiento español. No obstante, cabe ob-jetar que la norma desaconseja la transferencia(art. 12.1) e, incluso, la sanciona indirectamentecuando prevé multas para el caso de que se im-planten embriones o se transfieran gametos sinlas debidas garantías de viabilidad (art. 20.B.i).

La posición de la doctrina está dividida al res-pecto. Hay quien opina que no es correcto trans-ferir embriones en este caso ya que se están po-niendo a disposición de las personas, técnicaspara favorecer la procreación sana y no para locontrario.

Otros creen que la transferencia debe dependerde la gravedad de la enfermedad. En esta línea,el movimiento en defensa de los derechos de losdiscapacitados (Disabilities Rights Doctrine) haexperimentado un gran desarrollo en los Esta-dos Unidos y cuenta con una literatura extraor-dinariamente cualificada al respecto. La sordera,por ejemplo, sería para algunos una discapaci-dad menor que puede ser compensada por otraclase de beneficios que puede reportar el sereducado por padres que también son sordos.

6. El genotipado de HLA

Otra cuestión a analizar es la posibilidad de queel sujeto beneficiario no sea el nacido, sino un

tercero, como puede ser un hermano o sus pro-pios padres. El problema se planteó por vez pri-mera como consecuencia de la decisión de Lisay Jack Nash, una pareja de Colorado (EE UU) que,con ayuda de la selección genética, concibió unbebé sano para implantar las células de su cor-dón umbilical a su otra hija, nacida algunos añosantes con un tipo de anemia mortal. De los quin-ce embriones que habían obtenido por fecun-dación in vitro, once hubieran dado lugar a be-bés sanos; entre ellos seleccionaron a uno que,además, tenía una composición genética ópti-ma para servir como donante para su hermana.

Peticiones similares se han planteado en Europa:el Human Fertiilty and Embryology Authority(HFEA) británico entendió que la selección deembriones en función de su histocompatibili-dad con un hermano sólo era admisible en elcaso de que los embriones creados corran elriesgo ellos mismos de heredar la enfermedadpadecida por los hermanos ya nacidos(9). En tér-minos parecidos aunque denotando una preo-cupación mayor por la instrumentalización deuna vida humana que puede conllevar dichapráctica se pronuncia el Conseil Consultatif Na-tional d´Ethique francés(10); no obstante la Ley nº800-2004 abre una vía a la apliación del DGP a fa-vor de tercero, aunque lo califica como métodoexperimental necesitado de autorizaciones es-peciales (Ley nº 2004-800, art. 23.6).

En España, cinco parejas solicitaron esta técnicaen el año 2003 para afrontar una serie de enfer-medades que padecían sus hijos, a saber, Anemiade Fanconi, leucemia heredada y leucemia adqui-rida. La LTRA no contempla dicho supuesto espe-cífico. No obstante, el artículo 12.1 de la normapermite la intervención diagnóstica sobre el pre-embrión cuya finalidad sea “la detección de en-fermedades hereditarias, a fin de tratarlas, si elloes posible, o de desaconsejar su transferencia”. Esdudoso que la interpretación de dicho artículopueda canalizarse en el sentido de entender quepermite hacer uso de la DGP en beneficio no sólodel embrión analizado sino también de una ter-cera persona receptora de las células del embrión

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(9) HFEA Outcome of the Public Consultation on Preimplantation Genetic Diagnosis, november 2001.

(10) CCNE Réflexions sur l´extension du diagnostic pré-implantatoire, 4 juillet 2002.

seleccionado. Así lo ha entendido la CNRHA, lacual acordó solicitar al Gobierno que inste la mo-dificación de la LTRA con objeto de dar entrada ycobertura legal a dichos supuestos.

4. SEGURIDAD Y EFICACIA

En los quince años transcurridos desde la apro-bación de la Ley de reproducción asistida se handesarrollado y se aplican habitualmente nuevastécnicas de diagnóstico que carecen de autori-zación expresa. Todo lo más, la norma advierteen su artículo 1.3 que: “las técnicas podrán utili-zarse... cuando sea posible recurrir a ellas con su-ficientes garantías diagnósticas o terapéuticas yestén estrictamente indicadas”. Por tanto, aúncuando la ley no concrete qué técnicas puedenemplearse en cada caso, exige, al menos, unaevaluación de las garantías diagnósticas y tera-péuticas de las técnicas de diagnóstico y asis-tencia a la procreación.

Suscita preocupación la falta de un mecanismolegal de autorización ad hoc de tecnologías bio-médicas innovadoras aplicables a la manipula-ción de gametos y preembriones humanos. Elproceso de autorización y control de las nuevastécnicas genéticas que se van incorporando dehecho al conjunto de procedimientos médicos ybiológicos aplicables a la asistencia a la procrea-ción humana, como el diagnóstico preimplanta-cional o la ICSI carecen de un sistema de autori-zación y control adecuado. A falta de régimenespecial para la evaluación y control de las técni-cas procreativas, no queda otro remedio queacudir a la regulación general de autorización delos productos sanitarios tecnológicos.

La Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sani-dad, encomienda a la Administración sanitariadel Estado la valoración de la seguridad, eficacia

y eficiencia de las tecnologías relevantes para lasalud y asistencia sanitaria (art. 110). A su vez, laLey 25/1990, de 20 de diciembre, del Medica-mento, declara tener por objeto la regulación delos principios, normas, criterios y exigencias bá-sicas sobre la eficacia, seguridad y calidad de losproductos sanitarios, a los que define en su artí-culo 8.12, como “cualquier instrumento, disposi-tivo, equipo, material y otro artículo, incluidoslos accesorios y programas lógicos que interven-gan en su buen funcionamiento, destinados porel fabricante a ser utilizados en seres humanos,sólo o en combinación con otros fines...”.

Además de la regulación interna es preciso teneren cuenta también la opinión del Comité Cientí-fico sobre Productos Sanitarios de la Unión Eu-ropea que ha recomendado realizar un cuidado-so análisis que tenga en cuenta los posiblesriesgos y beneficios de las técnicas reproducti-vas y aconseja, en todo caso, un seguimiento ex-haustivo de su uso experimental y clínico.

La opinión del Comité es novedosa y relevantepor ser claramente favorable a la aplicación delprincipio de precaución, recogido en el artículo174 (antiguo 130 R) apartado 2 del Tratado de laComunidad Europea en la evaluación de las nue-vas técnicas de fecundación y manipulación decélulas germinales. De prosperar la propuesta deaplicación del principio general de precaución enel ámbito de la reproducción asistida, se produci-ría un vuelco importante en las políticas sanitariasde la mayoría de los gobiernos europeos(11).

La opinión del Comité es novedosa y relevantepor ser claramente favorable a la aplicación delprincipio de precaución, recogido en el artículo174 (antiguo 130 R) apartado 2 del Tratado de laComunidad Europea(12) en la evaluación de lasnuevas técnicas de fecundación y manipulación

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(11) El Comité entiende que la manipulación de células reproductivas humanas supone un menor nivel de riesgo que otras técni-cas como el trasplante de células o de tejidos procedentes de órganos humanos o animales –conocido como xenotrasplante-; ya que las consecuencias del DGP o de la ICSI sólo afectan al nacido, y no al conjunto de la comunidad -como podría sucedersi se expandiera una infección contagiosa provocada por el trasplante de células animales infectadas en el organismo huma-no-; y por otra parte, añade el Informe citado, que se trata de un riesgo confinado a una parte muy pequeña de la población.SCIENTIFIC COMMITTEE ON MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES, Opinion of the State-of-the-art concerning Tissue Engi-neering, Unión Europea, Dirección General de Sanidad, 1 Octubre 2001.

(12) El artículo 174 apartado 2, incorporado mediante el Tratado de Amsterdam, en 1997, establece que: “La política de la Comu-nidad en el ámbito del medio ambiente tendrá como objetivo alcanzar un nivel de protección elevado, teniendo presente ladiversidad de situaciones existentes en las distintas regiones de la Comunidad. Se basará en los principios de cautela y de

de células germinales. De prosperar la propuestade aplicación del principio general de precauciónen el ámbito de la reproducción asistida, se pro-duciría un vuelco importante en las políticas sani-tarias de la mayoría de los gobiernos europeos(13).

5. LICENCIAS Y AUTORIZACIONES

A continuación se estudiaran los tipos de licen-cias previstas, los requisitos materiales y persona-les que se exigen para la concesión de cada tipode autorización y la limitación de su duración.

La Generalitat catalana publicó el Decreto123/1991, de 21 de mayo, sobre autorización ad-ministrativa de centros y servicios que realicentécnicas de reproducción asistida (DOGC núm.1452, del 7 de junio de 1991), en virtud de sucompetencia autonómica en materia de autori-zaciones de centros, servicios y establecimien-tos sanitarios, y haciendo constar el cumpli-miento de los requisitos contenidos en la Ley35/1988. Cinco años después, el Ministerio deSanidad aprobó el Real Decreto 413/1996 “por elque se establecen los requisitos técnicos y fun-cionales precisos para la autorización y homolo-gación de los centros y servicios sanitarios rela-cionados con las técnicas de reproducciónhumana asistida” (BOE núm 72, de 23 de marzode 1996), que cumple con el mandato de la Dis-posición Final de la LTRA, si bien tardíamente.

El régimen de autorización de la actividad médi-ca y biológica contemplado por la LTRA y sus re-glamentos de desarrollo, consiste en un sistema

de licencia única por cada centro, y se integra enel régimen común de autorización de centros yservicios sanitarios previsto en la LGS así comoen los reglamentos estatales y autonómicos dedesarrollo.

En cuanto a la tipología de las licencias previstas,hay que señalar que tanto el Decreto estatalcomo el catalán prevén el mismo número de au-torizaciones, que se conceden en función de lasactividades desarrolladas por el establecimientoo el equipo solicitante. Ninguna de ellas prevé laconcesión de licencias para la práctica del diag-nóstico preimplantacional.

A falta de derecho aplicable en materia de auto-rización y control de los análisis genéticospreimplantatorios es preceptivo recurrir al artí-culo 18 de la LTRA que establece una cláusula deaplicación subsidiaria de las previsiones de laLGS a todos los centros o servicios públicos y pri-vados que desarrollen la actividad que nos ocu-pa, o sus derivaciones, así como a los Bancos derecepción, conservación y distribución de mate-rial biológico humano. La Ley de 1988 pretendeasegurar que ninguna actividad relacionada conla asistencia médica a la procreación quedeexenta de la obligación de solicitar una autoriza-ción para su puesta en marcha.

Por otra parte, en cuanto a la autorización delpersonal especializado, La LTRA advierte en suartículo 19 que “los Equipos biomédicos que tra-bajen en estos Centros deberán estar especial-mente cualificados para realizar las Técnicas deReproducción Asistida y sus aplicaciones com-

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Sacción preventiva, en el principio de corrección de los atentados al medio ambiente, preferentemente en la fuente de la mis-ma, y en el principio de quien contamina paga”. Este artículo debe interpretarse junto con el 152 (antiguo 129) apartado 1º delTratado, el cual exige a las autoridades que garanticen un alto nivel de protección de la salud humana.

(13) El principio de precaución es una pieza de reciente incorporación en un proceso más amplio de análisis del riesgo. Su origenradica en el derecho ambiental. La regulación de los daños provocados al entorno natural ha sido el banco de pruebas del quehan surgido importantes cambios en la relación entre el derecho y la ciencia. Hasta hace poco el derecho ha considerado a laciencia como un ámbito de conocimiento cierto y neutral, en el que el legislador se limitaba a recibir las propuestas de los cien-tíficos. Pero, ciertos desastres naturales que han asolado el planeta, tales como la destrucción de la capa de ozono o las crisisalimentarias provocadas por el uso de aditivos o por el engorde del ganado mediante antibióticos, han generado cierta des-confianza en la ciencia y en los científicos. A partir de este momento no basta con que el derecho tome los datos supuesta-mente objetivos que la ciencia le ofrece, sino que debe asumir una postura crítica en la que se enfrenta a valoraciones sobreel saber científico y, en cosecuencia, también debe justificar mejor sus propias opciones. Es precisamente aquí donde entra enacción el principio de precaución como criterio epistemológico y ético más apropiado para decidir en una situación de incer-tidumbre científica. De acuerdo con este principio, la falta de evidencia científica respecto a la verificación de un posible dañopara el medio ambiente o para la salud humana, no puede justificar la pasividad del derecho. Dicho de otra manera, la inter-vención tutelar preventiva no debe diferirse en el tiempo por falta de seguridad científica sobre la producción del daño.

plementarias o sus derivaciones científicas ycontarán para ello con el equipamiento y me-dios necesarios”. A su vez, los reglamentos de de-sarrollo citados concretan la previsión legal su-peditando la concesión de licencias a laverificación del cumplimiento de dos tipos derequisitos: los relativos a la cualificación profe-sional del equipo y los referidos a los medios ma-teriales con que deben contar los bancos y loscentros. Los reglamentos exigen además que laactividad autorizada quede bajo la supervisióndirecta de un experto en la materia: en caso deque se trate de equipos de almacenamiento ymanipulación de células reproductoras se exigeun biológo y para las técnicas de fecundación ytransferencia, un médico experto en fecunda-ción.

Así el artículo 6.2 del Real Decreto 413/1996 se-ñala que los Bancos de semen y los laboratoriospara capacitación espermática deberán dispo-ner, al menos, de una persona licenciada en áre-as de las Ciencias Biomédicas (medicina, veteri-naria, farmacia, biología o química) que deberáposeer formación y experiencia en capacitacióny conservación de semen. El mismo Decretoañade que se exigirá formación y experiencia en“Biología de la reproducción” para formar partede los recursos humanos de los centros FIV (artí-culo 11.2 b), o bien de la especialidad en “Gine-cología y Obstetricia con formación y experien-cia en reproducción humana y fertilidad”(artículo 11.2 a), e incluso, “conocimientos enEcografía ginecológica” (11.2 e).

Pero, las normas no prevén especialistas en ge-nética humana capacitados para llevar a caboanálisis sobre genéticos sobre el embrión in vi-tro.

De cualquier manera, tal como se planteó en elapartado dedicado a la organización, incluso enel caso de que tal previsión existiera, habría quepregutarse cómo se certifican los conocimientosexigidos por el ordenamiento en materia dediagnóstico antenatal si la Administración espa-ñola no reconoce la figura del médico ni del ge-netista especialista en dicha rama. ¿Bastaría elcurriculum profesional ante una auditoría sanita-ria? ¿Dónde se han formado los profesionalesque trabajan en los centros autorizados?

Constatamos que, a diferencia de otros países,la autorización de los equipos españoles quedaligada al centro y a la actividad desarrollada, esdecir, no es una licencia personal de actividadque el especialista podría emplear en futurasempresas. En Francia, por el contrario, ademásde la autorización de la actividad, es necesarioestar en posesión de un agrement o habilita-ción para poder llevar a cabo las técnicas bioló-gicas o sanitarias (Código de la Salud, L. 152-9).Obsérvese que el sistema galo tiene la ventajade favorecer el desarrollo de una auténtica es-pecialidad médica de asistencia a la reproduc-ción humana. Ahora bien, hay que señalar queel sistema de concesión de licencias separadasa los centros y a los facultativos ha generadoimportantes disfuncionalidades en aquel país,al producirse situaciones en las que algunosprofesionales cuentan con licencia de actividadpero los centros a los que están adscritos nohan conseguido su correspondiente autoriza-ción.

En cuanto a los medios materiales con los quedeben contar los centros de asistencia, los de-cretos de desarrollo establecen los requisitosmínimos que tiene que reunir los diversos tiposde unidades de reproducción y los bancos degametos. Omiten en cambio cualquier referen-cia al DPI. Estos mínimos pueden ser comple-mentados con otras exigencias impuestas porlas autoridades sanitarias competentes en cadaComunidad Autónoma.

Otro aspecto importante relativo a la autoriza-ción de los centros es el de la limitación de suduración y el cupo máximo de licencias que sepueden conceder. Ciertamente, los reglamentosno ponen límite temporal a las autorizacionesconcedidas, de forma que la continuidad en elcumplimiento de los requisitos de cada centro yde cada banco autorizado se deja en manos delos cuerpos de inspección. No obstante, la ma-yoría de las Comunidades Autónomas ha opta-do, con buen criterio, por exigir que las autoriza-ciones se renueven cada cinco años (Resoluciónde 14 de diciembre de 1993, del Viceconsejerode Sanidad Vasco, por la que se concede autori-zación a un clínica privada de reproducción asis-tida (BOPV, núm. 254, 20 diciembre 1993).

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En cambio, en otros países las autorizaciones seconceden por un plazo determinado de tiempo;en el caso francés para cinco años, al cabo de loscuales es preciso renovar la solicitud de autori-zación (Cfr. Decreto núm. 95 de 6 mayo 1995,que modifica el art. L. 162-1 del Código de Sa-lud).

La LTRA establece veintiséis tipos de infraccio-nes administrativas en las que pueden incurrirlos centros; pero guarda silencio respecto decualquier medida relativa a la inspección de laactividad. Ante la falta de previsión de la Ley, elReal Decreto 413/1996 se limita a recordar que“todos los centros y servicios autorizados sesometerán a la inspección y control de las Ad-ministraciones sanitarias competentes, enaplicación de la Ley General de Sanidad” (art.13.3).

Por tanto, habrá que acudir a la regulación gene-ral, en función de la cual el Estado se reserva la“alta inspección” en materia de sanidad y Seguri-dad Social (ex art. 155 CE y Capítulo IV del Título IILGS), residenciada hoy en la Dirección General deRelaciones Institucionales y Alta Inspección de laque depende, a su vez, la Subdirección Generalde Relaciones Institucionales y Alta Inspección.Obsérvese que la inspección no se refiere a losservicios ni a las conductas de los sujetos que in-tervienen en las diferentes relaciones sanitarias(que son objeto de la inspección “ordinaria” co-rrespondiente a los cuerpos de inspectores de laspropias Comunidades Autónomas); sino a la veri-ficación de que cada Comunidad cumple la lega-lidad ordenadora del ámbito sanitario.

Con todo, la falta de imposición efectiva de san-ciones en la práctica puede ser debida a la insu-ficiencia de control de los establecimientos y la-boratorios del sector llevado a cabo por partedel cuerpo ordinario de inspectores correspon-diente. Los sofisticados métodos de asistencia ala procreación y de DPI, hacen aconsejable crearun cuerpo especial de inspectores médicos ybiólogos instruidos en las técnicas de la medici-na reproductiva y en la investigación embrioló-gica y molecular. De otra forma, las precaucionesadoptadas y las sanciones impuestas por el or-denamiento quedan reducidas a meras reco-mendaciones sin valor coercitivo.

Señalemos, para terminar este apartado, queademás de la supervisión del correcto funciona-miento del sector sería aconsejable controlartambién los índices de actividad de las clínicas,con el fin de racionalizar la actividad de asisten-cia. Hay que tener en cuenta que el fracaso en laaplicación de las técnicas vulnera el derecho delpaciente a un tratamiento adecuado, aún en elcaso de que haya sido consentido el tratamiento.

6. INFORMACIÓN

La información debida a los usuarios así como sudifusión, alcance y protección merece una refle-xión que en alguna medida ha obtenido eco ju-rídico, si bien, las respuestas que da el ordena-miento español a las importantes cuestionesplanteadas en relación a la información obteni-da de los test de DGP es aún claramente insufi-ciente.

➣ LOS REGISTROS Y CONSERVACIÓN DE LA INFORMACIÓN

La información obtenida de los usuarios asícomo la propia información generada por la ac-tividad del centro, debe ser recogida, conserva-da y, en su caso, transmitida a los registros públi-cos correspondientes.

Los Decretos de desarrollo de la Ley 35/1988 or-denaron la creación de dos registros centraliza-dos en el Ministerio de Sanidad y Consumo, quese debían nutrir con la información suministradapor los centros a las Comunidades Autónomas:nos referimos al Registro de Centros y ServiciosSanitarios relacionados con las Técnicas de Re-producción Asistida (RCTTRA) y al Registro deIndicadores de Actividad (RIA).

La disposición adicional única del Real Decreto413/1996 establecía que “el Ministerio de Sani-dad y Consumo, previo informe de la ComisiónNacional de Reproducción Humana Asistida yoído el Consejo Interterritorial del Sistema Na-cional de Salud, establecerá el sistema de infor-mación para la creación y mantenimiento delRegistro de los Centros y Servicios sanitarios re-lacionados con las técnicas de reproducciónasistida, así como para la realización de las esta-dísticas de interés general de estas actividades

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en orden a lo establecido en los artículos 40.9 y40.13 de la Ley 14/1996, General de Sanidad, enel que constará la información suministrada porlas Comunidades Autónomas.”

Sin embargo, sólo se ha desarrollado de maneraadecuada el primero de los Registros citados,dependiente de la Dirección General de SaludPública del Ministerio de Sanidad y Consumo.

Como hemos señalado más arriba, el último capí-tulo del reglamento estatal (art. 14.2), estableceademás la obligación de que los centros informensobre su nivel de actividad a las autoridades sani-tarias competentes para alimentar el registro deactividad previsto por el artículo 40.13 la LGS. Sinembargo, pese a tratarse de un instrumento im-prescindible para controlar la marcha y la calidaddel servicio ofrecido por los Centros autorizados,el Registro se halla todavía en una fase incipiente(salvo en Cataluña que cuenta con su propio cen-so de actividad desde 1991).

Además de la exigencia de proporcionar los datosrequeridos, el Decreto estatal impone a los cen-tros la obligación ulterior de realizar inventariosde sus equipos e instalaciones con el correspon-diente protocolo de conservación y manteni-miento. Los accidentes y averías que acontezcandeberán hacerse constar para su registro e ins-pección (art. 14.1).

Señalemos, por último, que la Ley de 1988 re-cuerda a los responsables de los centros la obli-gación impuesta por la LGS de custodiar todaslas referencias exigibles sobre los donantes ousuarios (art. 18.3). Piénsese, por ejemplo, enuna enfermedad cromosómica padecida por elnacido de una ICSI al que además se le practicóun DGP.

➣ EL DERECHO DE LOS PROGENITORES A NOSABER

La cuestión que aquí se plantea es si la personanacida de otra que padece Corea de Huntington

o cualquier enfermedad de aparición tardía yque no quiere saber si ella misma es o no porta-dora de la enfermedad puede recurrir al DGPpara tener descendencia sana.

Se han ofrecido varias soluciones para el caso:

(1) El test prenatal de exclusión indirecta veri-fica que el embrión ha heredado o no el cro-mosoma del abuelo afecto. Si el cromosomabuscado está presente, el riesgo de que supadre lo tenga es del 50%. El feto manifesta-rá la enfermedad en el 50% de los casos, portanto, puede recurrirse al aborto y enfrentar-se al riesgo de abortar un embrión no afecto,o bien continuar con el embarazo y esperarque el feto haya heredado un cromosomacon alelo no afecto.

(2) El diagnóstico preimplantacional directoque permite elegir embriones no afectos sincomunicar el resultado a sus progenitores. Siel conjunto de los embriones están afectoslos médicos pueden hallarse en un serioapuro.

(3) Otra posibilidad es el diagnóstico preim-plantatorio indirecto de exclusión. Es elmismo que el prenatal, pero en este casosólo se conservan los embriones que no hanheredado el cromosoma del abuelo afecto.En ese caso se acepta también la eliminaciónde embriones que hayan heredado el cro-mosoma pero que no está afectos.

En suma, el diagnóstico directo ofrece un diag-nóstico en boomerang para los padres pero evi-ta que embriones indemnes sean eliminados: encambio, el diagnostico indirecto preserva el de-recho de los padres a no saber pero en un casosobre dos elimina embriones no afectos.

La mayoría de los expertos se manifiesta en con-tra del test con fines de no revelación por consi-derar que la finalidad no es moralmente acepta-ble(14).

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(14) COMITE CONSULTATIF NATIONAL D´ETHIQUE, Reflexions sur l´extension du diagnostique preimplantatoire, n 72, 4 juillet 2002.ESHRE TASK FORCE, “Preimplantation Genetic Diagnosis“, Human Reproduction, 2003, vol. 18, No. 3, pp. 649-651.

DIFICULTADES Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO

Los datos publicados sobre la efectividad de latécnica presentan dificultades para su correctainterpretación ya que la información publicadapor la ESHRE y el Consorcio está poco organiza-da y en algunas publicaciones se repiten pacien-tes ya analizados en otros artículos pero mezcla-dos con casos nuevos.

Las encuestas enviadas a centros sanitarios sue-len obtener una baja tasa de respuesta lo que amenudo limita la generalización de la informa-ción obtenida. En este trabajo la encuesta envia-da para conocer el nivel de implantación y usode la técnica en el Estado español, obtuvo unatasa global de respuesta del 41% (27% para loscentros de reproducción asistida y 70% para loslaboratorios de genética).

La respuesta a la encuesta ha sido heterogéneaya que a pesar de haber utilizado un formatoúnico para solicitar la información, algunos cen-tros han utilizado un formato propio por lo quela información entre los centros difieren en oca-siones, tanto en su formato como en la medidade los resultados utilizada. Obviamente este he-cho ha planteado problemas para la interpreta-ción y el análisis de los datos.

Dada la complejidad y las implicaciones éticasque plantea el tema, el equipo investigador de-cidió no establecer consensos sobre estos as-pectos, limitándose a listar todos aquellos facto-res que, a su parecer, pudiesen tener relevanciaen el abordaje ético del DGP.

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CONCLUSIONES

SOBRE LA EFECTIVIDAD DE LA TÉCNICA

Según los datos del consorcio ESHRE PGD, parael DGP se obtuvieron una media de 13,58 ovoci-tos por ciclo de estimulación ovárica, obtenién-dose el diagnóstico genético en el 83,6% de losembriones aptos para biopsia. Una media de 2embriones fueron transferidos por ciclo lográn-dose una tasa de embarazo de DGP del 19% porciclo. El 11% de los embriones transferidos ter-minaron en una gestación.

En el caso del DGP para screening de aneuploi-días se obtuvieron una media de 13,23 ovocitospor ciclo de estimulación ovárica, obteniéndoseel diagnóstico genético en el 74% de los em-briones. Se transfirieron una media de 2,3 em-briones y se obtuvo una tasa de embarazo porciclo de estimulación ovárica del 25%. El 13% delos embriones transferidos terminaron en unagestación clínica.

Hasta la fecha de publicación de los datos sehabían detectado un total de 6 errores diag-nósticos, 1 utilizando FISH y 5 en el grupo PCRsiendo la tasa de errores diagnósticos global de2,65%.

Teniendo en cuenta que en la actualidad, prácti-camente la totalidad de los procedimientos deDGP van seguidos de un diagnóstico prenatal, el DGP minimiza de forma considerable el riesgode que nazca un niño afectado y el riesgo deaborto terapéutico (0,09% y 0,14% respectiva-mente). Sin embargo, el objetivo final de quenazca un niño libre de enfermedad solo estaríaal alcance del 15% de las parejas que inician elDGP, por cada ciclo iniciado. Obviamente la re-petición de los intentos incrementaría notable-mente este porcentaje.

SOBRE LA SEGURIDAD DE LA TÉCNICA

Según los datos del consorcio ESHRE PGD seprodujeron complicaciones en el 33% de las 157gestaciones registradas tras realizar un DGP. Sinembargo, estas complicaciones están asociadasespecialmente con el alto número de embarazoscon más de un feto consecuencia de las técnicasde fecundación in vitro.

SOBRE EL NIVEL DE IMPLANTACIÓN Y USO EN ESPAÑA

Según los resultados de la encuesta realizada, 13centros de RHA ofertan el DGP, pero sólo 5 realizanel proceso completo, es decir FIV más diagnósticogenético, lo que supone que la gran mayoría decentros relacionados con esta técnica, envían lasmuestras a un laboratorio exterior al centro paraque se realice el diagnóstico genético.

Entre los centros que externalizan el diagnósti-co genético, existe una clara tendencia a enviarlas muestras a un mismo laboratorio de referen-cia en Cataluña, que recibe el 91% de las mues-tras de los centros que contestaron a este cues-tionario.

En cuanto a la patología por la que se solicitaDGP, cabe destacar el amplio papel que desem-peñan los abortos de repetición, y más concre-tamente las alteraciones cromosómicas numéri-cas (aneuploidías). Esta observación coincidecon lo descrito en la literatura encontrada.

SOBRE LOS ASPECTOS ORGANIZATIVOS

Considerando la cada vez mayor complejidad delos tests genéticos disponibles y el hecho deque, cada técnica nueva, como es el DGP, no sue-le invalidar las precedentes, sino que ofrece nue-vas opciones, es fundamental que las parejas re-ciban toda la información necesaria y tengan lamayor calidad en los servicios que se les presten.Sin embargo, la situación actual en el Estado Es-pañol, en la que falta tanto una titulación acadé-mica oficial para profesionales relacionados conla Genética que avale una adecuada formación,como una normativa que acredite a los centrosdedicados a la genética Clínica, no permite ga-rantizar esas circunstancias.

SOBRE EL ANÁLISIS ECONÓMICO DE LA TÉCNICA

El coste total que supondría la implantación deuna unidad de DGP (incluido el DPN) con la téc-nica PCR se estima en 6.284 € y con la técnicaFISH en 5.931€.

En el caso de obtener como resultado final unembarazo a término mediante parto normal, el

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coste total se incrementaría en un 23,4% con latécnica PCR y en un 24,7% con la técnica FISH.

Durante el año 2004, el desembolso inicial máslos gastos de mantenimiento necesarios para laaplicación de la técnica de PCR se estima en151.905 € y con el FISH en 130.264 €.

SOBRE LOS ASPECTOS ÉTICOSRELACIONADOS CON LA TÉCNICA

No cabe duda de que el DGP es una potente he-rramienta técnica que permite el diagnóstico yla selección de embriones no afectados paraalgunas patologías genéticas y que permiteincrementar la eficacia de las técnicas de repro-ducción asistida en parejas portadoras de altera-ciones cromosómicas estructurales o con ten-dencia a producir gametos con aneuploidíascromosómicas. Aunque su demanda actual noes muy extensa, su utilidad como método alter-nativo al aborto terapéutico, en el caso de fetosafectados en familias de riesgo genético, y comosistema de incrementar la fertilidad en mujeresde edad avanzada es consistente con el signifi-cativo interés que suscita en las sociedades occi-dentales y con su previsible expansión futura.

La manipulación del embrión que sucede du-rante el DGP, la selección eugenésica de embrio-nes a implantar y el almacenamiento y/o elimi-nación de los embriones sobrantes planteanproblemas morales importantes a una parte dela población, problemas que las sociedades vanresolviendo en función de su acervo cultural ysocial. En general se admite que esta prácticaeugenésica es éticamente aceptable siempreque esté indicada para evitar el sufrimiento deun feto nacido con una enfermedad grave que, ono tiene tratamiento apropiado, o este es cruen-to. En este caso se considera que DGP, o cual-quier otra medida de control de la reproduccióno de diagnóstico durante la etapa prenatal, entraen el terreno de la privacidad: todas ellas son al-ternativas que deben ser valoradas por la pareja,a partir de la información completa y adecuadaque se les debe ofrecer en la consulta de Conse-jo Genético.

La delimitación de las patologías concretas enlas que sería de aplicación el DGP es una cues-

tión difícil de abordar dados los continuos avan-ces de la ciencia y la diferente percepción de lasfamilias sobre la gravedad de las enfermedades.En la actualidad, la decisión sobre las enferme-dades para las que estaría indicado el DGP estáen manos de la comunidad científica internacio-nal y, en última instancia, del profesional que re-aliza el procedimiento.

La aplicación de DGP ha dado lugar a la apari-ción de algunos problemas éticos nuevos y hareabierto la polémica de otros que tienen quever con las prácticas eugenésicas, con la seguri-dad de las técnicas o con la adecuación de las le-gislaciones actuales. Entre las complicacioneséticas más novedosas destacan la posibilidad deseleccionar embriones afectados con alguna do-lencia no-grave (sordera, acondroplasia, etc.) eli-minando a los sanos, la selección de embrionesen base a su género, o la selección de embrionesgenéticamente compatibles con algún familiarafectado por una patología, genética o adquiri-da, para su utilización como donante. Todasestas cuestiones tienen que ver con las indica-ciones de esta técnica: en ninguna de estas si-tuaciones la indicación de DGP tiene que ver conevitar el nacimiento de una persona afectadacon una patología grave, ni con el incrementode la fertilidad.

SOBRE LOS ASPECTOS LEGISLATIVOS

1. La práctica del DGP está autorizada en Espa-ña en función de lo previsto en el artículo 1.3de la Ley 35/1988 de Técnicas de Reproduc-ción Asistida Humana (reformada reciente-mente por la Ley 45/2003). Esta ley disponeque se puede recurrir a la reproducción artifi-cial “para diagnosticar o tratar genéticamenteuna enfermedad hereditaria grave en el em-brión”. A su vez, la Ley 42/1988, de 28 de di-ciembre, de donación de embriones y fetoshumanos o de sus células, tejidos u órganos(LDEFH) presenta concordancia con lo ante-rior, al “permitir la aplicación de la tecnologíagenética con fines terapéuticos, entre otros,principalmente para seleccionar el sexo en elcaso de enfermedades ligadas al cromosomaX, con el fin de evitar su transmisión” (art.8.2.c)

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2. El régimen de autorización de la actividadmédica y biológica contemplado por la LTRAy sus reglamentos de desarrollo no prevé laconcesión de licencias para la práctica deldiagnóstico preimplantacional. Urge adoptaruna regulación que contemple la práctica delconsejo genético, de las licencias a los cen-tros y de la acreditación del personal autori-zado para practicar el DGP.

3. Pese a las previsiones de la Ley de Reproduc-ción Asistida española de elaborar una listade enfermedades que puedan dar pie a em-plear el diagnóstico preimplantacional sobreel embrión in vitro, dicha lista no se ha pro-mulgado aún. Es más, la mayoría de los espe-cialistas desaconsejan la elaboración de unalista por considerarla impracticable y contra-producente en relación al avance de la cien-cia médica. A falta de la lista prevista por laLey de Reproducción Asistida o de los criteriosa los que se refiere el Convenio de Biomedici-na, y pensando en la extensión analógica,convendría seguir de cerca la experiencia

aplicativa del aborto eugenésico, en el quetambién se exige la presunción de que el fetovaya a nacer con graves taras físicas o psíqui-cas. La LTRA prohíbe el DGP con la finalidadde seleccionar embriones histocompatiblescon un hermano nacido enfermo. La CNRHAha solicitado recientemente la autorizaciónde dicha práctica.

4. La reforma de la LTRA propiciada por la Ley45/2003 limitó a tres el número de ovocitosfecundables. Esta medida dificultaba enor-memente la práctica del DGP, por lo que laCNRHA aconsejó que esta técnica fuese con-templada como excepción al número de óvu-los fecundables.

5. Así, el RD 1720/2004 de 23 de julio, ha inclui-do los casos con indicación de diagnósticogenético preimplantacional entre las tipolo-gías fisiopatológicas que permiten la supera-ción de estos límites generales en el númerode ovocitos fecundables establecidos por lanormativa previa para la fecundación de ovo-citos en procesos de reproducción asistida.

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RECOMENDACIONES

Con el objeto de garantizar la información nece-saria y calidad de la atención a las parejas, se de-bería seguir un protocolo organizativo, que po-dría constar de los siguientes pasos:

● Una consulta de Consejo Genético.

● Una consulta con el Equipo de ReproducciónAsistida.

● Las muestras extraídas (blastómeras o cor-púsculos polares) por el equipo del laborato-rio de Reproducción Asistida deberán ser es-tudiadas por el equipo de laboratorio degenética (en el mismo Centro o en otro dife-rente).

● Nueva consulta multidisciplinar para explicarlos resultados obtenidos y el seguimiento.

Dado que los equipos y/o Centros de Reproduc-ción Asistida están ya acreditados por el Ministe-

rio de Sanidad, es necesario para la implantacióndel DGP:

● Acreditar las consultas de Consejo Genético.● Acreditar los laboratorios de Genética en los

que se realicen los test genéticos.● Regular las titulaciones de los especialistas en

Genética o Consejeros Genéticos así como lasformaciones en Reproducción Humana y Biolo-gía de la Reproducción/Embriología Humana.

● En los centros que se realice el DGP se deberíaimplantar un sistemas de control de calidad yde regulación de buena práctica, para lo que,entre otras cosas, se deberá crear un registrode casos y seguimiento de los mismos.

● Esta información formaría parte del registrode Indicadores de Actividad recogido en losDecretos de desarrollo de la Ley 35/1988, aúnpendientes de ser desarrollados.

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ANEXOS

ANEXO 1: ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA EN MEDLINE

#1 Search “Preimplantation diagnosis”[MeSH] OR “preimplantation diagnosis” OR 775 Artic. “Preimplantation genetic diagnosis”Limits:Publication date from 1985 to 2003, Human

#2 Search #1 AND (“Cost analysis” OR “Cost effectiveness” OR “Cost” OR “Economic 17 Artic. evaluation”) Limits:Publication date from 1985 to 2003, Human

#3 Search #1 AND (“Ethics” [MeSH] OR “ethics” [Subheading] OR “Bioethics” [MeSH] 138 Artic. OR “Ethics,clinical” [MeSH]. Limits:Publication date from 1985 to 2003, Human

#4 Search #1 AND ((“Fragile X Syndrome”[MeSH] OR “Fragile X Syndrome”) OR “Cystic 193 Artic Fibrosis” [MeSH] OR “Cystic Fibrosis”) OR (“Myotonic Dystrophy”[MeSH] OR “Myotonic Dystrophy”) OR (“Chromosome Aberrations”[MeSH] OR “Chromosome Aberrations”)) Limits:Publication date from 1985 to 2003, Human

#5 Search (#2 OR #3 OR #4) AND (English [Language] OR Spanish [Language] OR 416 Artic French [Language] OR German [Language] OR Italian [Language] OR Portuguese [Language] Limits:Publication date from 1985 to 2003, Human

6# Search #5 NOT (Letter [Publication type] OR Editorial [Publication type] OR 383 Artic. Comment[Publication type] Limits:Publication date from 1985 to 2003, Human

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ANEXO 2: RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

MEDLINE:

La estrategia de búsqueda en la base de datos MEDLINE se resume en el anexo 1. De los 383 artículos encontradosen esta base, se realizó una selección a través de los abstracts, incluyendo aquellos que cumpliesen los criterios deinclusión del estudio, obteniéndose finalmente un total de 188 artículos.

Cochrane Library:

Estrategia de búsqueda: “Preimplantation Diagnosis”. Resultado: 9 Artículos encontrados.

Estrategia de búsqueda: “Preimplantation Diagnosis” AND “Fragile X Syndrome”. Resultado: 0 artículos.

De los 9 artículos encontrados, únicamente 5 cumplían criterios de inclusión. Todos menos uno de ellos estabanpresentes en la búsqueda realizada en MEDLINE.

Base de datos INAHTA (DARE, NHS, EED y HTA)

Estrategia de búsqueda: “Preimplantation Diagnosis”. Resultado: 0 estudios.

Estrategia de búsqueda: “Genetic Diagnosis”. Resultado: 3 estudios.

Estrategia de búsqueda: “Fragile X Syndrome”. Resultado: 6 estudios de 6 (6 estudios mencionaban las técnicas deDGP).

Estrategia de búsqueda: “Cystic Fibrosis”. Resultado: 10 estudios de 144.

Estrategia de búsqueda: “Myotonic Dystrophy”. Resultado: 1 estudio de 3.

Estrategia de búsqueda: “Chromosome Abnormalities”. Resultado: 1 estudio de 5.

Se seleccionaron aquellos estudios en los que se trataba la enfermedad en cuestión y se analizaba la técnica de DGP.

Tras aplicar los criterios de inclusión, el total de informes de evaluación encontrados fue de 4, uno de ellos del Cen-tro Danés para la Evaluación de Tecnologías Sanitarias -DACEHTA-) , cuyo contenido, por su gran interés para esteproyecto, fue incluido, a pesar de encontrarse escrito en danés, problema que se solventó mediante la contrataciónde un traductor.

Base de datos de EuroScan (Red Internacional para la Evaluación de Tecnologías SanitariasEmergentes)

“Preimplantation Diagnosis”. Resultado: 1 estudio “DGP en anomalías cromosómicas numéricas” se lleva a cabo porla GR Health Council holandesa, y será publicado en el 2004.

No hubo resultado para la búsqueda de las enfermedades del estudio.

Así mismo, se ha realizado una búsqueda inversa utilizando los artículos de referencia sobre el tema, obteniéndoseun total de 6 artículos.

ANEXO 3: BIBLIOGRAFÍA

Achour-Frydman N, Romana S, Ray P et al. Preimplan-tation genetic diagnosis experience in Paris: eva-luation of first births. J Gynecol Obstet Biol Reprod2002;31(5):456-464.

Achour-Frydman N. The French experience withpreimplantation genetic diagnosis (PGD). PresseMed 2003;32(7):304-310.

Ao A. Preimplantation genetic diagnosis of inheriteddisease. Indian J Exp Biol 1996;34(12):1177-1182.

Apessos A, Abou-Sleiman PM, Harper JC, Delhanty JD.Preimplantation genetic diagnosis of the fragile Xsyndrome by use of linked polymorphic markers.Prenat Diagn 2001;21(6):504-511.

Bassas L, Calafel JM, Castelló C, Vidal F, Arnau J, Bus-quets JM. Informe del grupo de trabajo creadopor la Comisión Asesora para la Reproducción. Di-ciembre 1999.

Beyleveld D. Is embryo research and preimplantationgenetic diagnosis ethical? Forensic Science Inter-national 2000;113(1):461-475

Botkin JR. Ethical issues and practical problems inpreimplantation genetic diagnosis. J Law Med Et-hics 1998;26(1):17-28, 3.

Boyle RJ, Savulescu J. Ethics of using preimplantationgenetic diagnosis to select a stem cell donor foran existing person. BMJ 2001;323(7323):1240-1243.

Braude P, Pickering S, Flinter F, Ogilvie CM. Preimplan-tation genetic diagnosis. Nat Rev Genet2002;3(12):941-953.

Braude P. Preimplantation genetic diagnosis andembryo research-human developmental biologyin clinical practice. Int J Dev Biol 2001;45:607-611.

Bui TH, Harper JC. Preimplantation genetic diagnosis.Clin Obstet Gynecol 2002;45(3):640-648.

Cameron C, Williamson R. Is there an ethical differen-ce between preimplantation genetic diagnosisand abortion? J Med Ethics 2003;29:90-92

Coonen EM, Hopman AH, Geraedts JP, Ramaekers FC.Application of in-situ hybridization techniques tostudy human preimplantation embryos: a review.Hum Reprod Update 1998;4(2):135-152.

De Vos A, Van Steirteghem A. Aspects of biopsy pro-cedures prior to preimplantation genetic diagno-sis. Prenat Diagn 2001;21(9):767-780.

Delhanty JD. Preimplantation diagnosis. Prenat Diagn1994;14(13):1217-1227.

Draper H, Chadwick R. Beware ! Preimplantation ge-netic diagnosis may solve old problems but it alsoraises new ones. Journal of Medical Ethics 1999;25(2):114-120

Egozcue J, Santalo J, Gimenez C et al. Preimplantationgenetic screening and human implantation. J Re-prod Immunol 2002;55(1-2):65-72.

El Hazmi MA. Potential usefulness of preimplantationgenetic diagnosis in the control and prevention ofgenetic diseases. East Mediterr Health J1999;5(6):1134-1139.

ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis Consor-tium: data collection III (May 2001). Hum Reprod2002;17(1):233-246.

Fasouliotis SJ, Schenker JG. Preimplantation geneticdiagnosis principles and ethics. Human Repro-duction 1998;13(8):2238-2245

Fasouliotis SJ, Schenker JG. Ethics and assisted repro-duction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol2000;90(2):171-180.

Findlay I, Quirke P, Hall J, Rutherford A. FluorescentPCR: a new technique for PGD of sex and single-gene defects. J Assist Reprod Genet 1996;13(2):96-103.

Findlay I. Pre-implantation genetic diagnosis. Br MedBull 2000;56(3):672-690.

Fridstrom M, Ahrlund-Richter L, Iwarsson E et al. Clinicaloutcome of treatment cycles using preimplanta-tion genetic diagnosis for structural chromosomalabnormalities. Prenat Diagn 2001;21(9):781-787.

Galton F. Inquieries into Human Faculty and its Deve-lopment p.29 (London, Macmillan, 1883)

Geraedts J, Handyside A, Harper J et al. ESHRE Preim-plantation Genetic Diagnosis (PGD) Consortium:preliminary assessment of data from January1997 to September 1998. ESHRE PGD ConsortiumSteering Committee. Hum Reprod 1999;14(12):3138-3148.

Geraedts J, Handyside A, Harper J et al. ESHRE preim-plantation genetic diagnosis (PGD) consortium:data collection II (May 2000). Hum Reprod 2000;15(12):2673-2683.

Geraedts JP, Harper J, Braude P et al. Preimplantationgenetic diagnosis (PGD), a collaborative activity ofclinical genetic departments and IVF centres. Pre-nat Diagn 2001;21(12):1086-1092.

127

AN

EXO

S

Gianaroli L, Magli MC, Ferraretti AP et al. Possible in-terchromosomal effect in embryos generated bygametes from translocation carriers. Hum Reprod2002;17(12):3201-3207.

Gianaroli L, Magli MC, Ferraretti AP et al. The role ofpreimplantation diagnosis for aneuploidies. Re-prod Biomed Online 2002;4 Suppl 3:31-36.

Gianaroli L, Magli MC, Ferraretti AP, Munne S. Preim-plantation diagnosis for aneuploidies in patientsundergoing in vitro fertilization with a poor prog-nosis: identification of the categories for which itshould be proposed. Fertil Steril 1999;72(5):837-844.

Gianaroli L, Magli MC, Munne S et al. Advantages ofday 4 embryo transfer in patients undergoingpreimplantation genetic diagnosis of aneuploidy.J Assist Reprod Genet 1999;16(4):170-175.

Gianaroli L, Munne S, Magli MC, Ferraretti AP. Preim-plantation genetic diagnosis of aneuploidy andmale infertility. Int J Androl 1997;20 Suppl 3:31-34.

Goossens V, Sermon K, Lissens W et al. Clinical appli-cation of preimplantation genetic diagnosis forcystic fibrosis. Prenat Diagn 2000;20(7):571-581.

Handyside AH, Lesko JG, Tarin JJ et al. Birth of a normalgirl after in vitro fertilization and preimplantationdiagnostic testing for cystic fibrosis. N Engl J Med1992;327(13):905-909.

Handyside AH, Kontogianni EH, Hardy K, Winston RM.Pregnancies from biopsied human preimplanta-tion embryos sexed by Y-specific DNA amplifica-tion. Nature 1990;344(6268):768-770.

Hanson C, Jakobsson AH, Sjogren A, et al. Preimplan-tation genetic diagnosis (PGD): the Gothenburgexperience. Acta Obstet Gynecol Scand.2001;80(4):331-336.

Harper JC, Bui TH. Pre-implantation genetic diagnosis.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002;16(5):659-670.

Harper JC, Delhanty JD. Preimplantation genetic diag-nosis. Curr Opin Obstet Gynecol 2000;12(2):67-72.

Harper JC, Wells D, Piyamongkol W et al. Preimplanta-tion genetic diagnosis for single gene disorders:experience with five single gene disorders. PrenatDiagn 2002;22(6):525-533.

Harper JC, Wells D. Recent advances and future deve-lopments in PGD. Prenat Diagn 1999;19(13):1193-1199.

Harper JC. Preimplantation diagnosis of inherited di-sease by embryo biopsy: an update of the worldfigures. J Assist Reprod Genet 1996;13(2):90-95.

Ingerslev HJ et al. Preimplantation genetic diagnosis -an HTA. Danish Centre for Evaluation and HealthTechnology Assessment -DACEHTA-) (formerlyDIHTA) 2002; 2 (1)

International Working Group on PreimplantationGenetics. Preimplantation diagnosis: an alternati-ve to prenatal diagnosis of genetic and chromo-somal disorders J Assist Reprod Genet 1999;16(4):161-164.

Kahraman S, Bahce M, Samli H et al. Healthy births andongoing pregnancies obtained by preimplanta-tion genetic diagnosis in patients with advancedmaternal age and recurrent implantation failure.Hum Reprod 2000;15(9):2003-2007.

Kanavakis E, Traeger-Synodinos J. Preimplantation ge-netic diagnosis in clinical practice. J Med Genet2002;39(1):6-11.

Khalifa MM. Preventive aspects of genetic morbidity:experiences of the Canadian model. East MediterrHealth J 1999;5(6):1121-1128.

Liebaers I, Sermon K, Staessen C et al. Clinical expe-rience with preimplantation genetic diagnosisand intracytoplasmic sperm injection. Hum Re-prod 1998;13 Suppl 1:186-195.

Lissens W, Sermon K. Preimplantation genetic diagno-sis: current status and new developments. HumReprod 1997;12(8):1756-1761.

Magli MC, Gianaroli L, Munne S, Ferraretti AP. Inci-dence of chromosomal abnormalities from amorphologically normal cohort of embryos inpoor-prognosis patients. J Assist Reprod Genet1998;15(5):297-301.

Manor D, Stein D, Itskovitz-Eldor J. Preimplantationdiagnosis by FISH: the Rambam experience. J As-sist Reprod Genet 1998;15(5):308-309.

Matorras R, Valladolid A, Rodriguez-Escudero FJ. Elcoste de las técnicas de repruducción asistida enel sistema público de salud. Experiencia en el Hos-pital de Cruces. Rev Iberoamericana de Fertilidad.2001; 18: 147-150.

Mila M, Mallolas J. Fragile X syndrome: Premature ova-rian failure. Preimplantation and preconceptiongenetic diagnosis. Rev Neurol 2001;33 Suppl1:S20-S23.

128

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L

Munne S, Cohen J. Preimplantation diagnosis in olderpatients-but of course! Hum Reprod 1997;12(3):413-414.

Munne S, Dailey T, Sultan KM et al. The use of first po-lar bodies for preimplantation diagnosis of aneu-ploidy. Hum Reprod 1995;10(4):1014-1020.

Munne S, Magli C, Cohen J et al. Positive outcome af-ter preimplantation diagnosis of aneuploidy inhuman embryos. Hum Reprod 1999;14(9):2191-2199.

Munne S, Marquez C, Magli C et al. Scoring criteria forpreimplantation genetic diagnosis of numericalabnormalities for chromosomes X, Y, 13, 16, 18and 21. Mol Hum Reprod 1998;4(9):863-870.

Munne S, Sandalinas M, Escudero T et al. Outcome ofpreimplantation genetic diagnosis of transloca-tions. Fertil Steril 2000;73(6):1209-1218.

Munne S, Sultan KM, Weier HU et al. Assessment of nu-meric abnormalities of X, Y, 18, and 16 chromoso-mes in preimplantation human embryos beforetransfer. Am J Obstet Gynecol 1995;172(4 Pt1):1191-1199.

Munne S, Weier HU, Stein J et al. A fast and efficientmethod for simultaneous X and Y in situ hybridi-zation of human blastomeres. J Assist Reprod Ge-net 1993;10(1):82-90.

Munne S. Preimplantation genetic diagnosis of nume-rical and structural chromosome abnormalities.Reprod Biomed Online 2002;4(2):183-196.

Ogilvie CM, Braude P, Scriven PN. Successful preg-nancy outcomes after preimplantation geneticdiagnosis (PGD) for carriers of chromosome trans-locations. Hum Fertil (Camb) 2001;4(3):168-171.

Pembrey ME, Barnicoat AJ, Carmichael B, Bobrow M,Turner G. An assessment of screening strategiesfor fragile X syndrome in the UK. Health TechnolAssess 2001;5(7)

Pickering S, Polidoropoulos N, Caller J et al. Strategiesand outcomes of the first 100 cycles of preimplan-tation genetic diagnosis at the Guy’s and St. Tho-mas’ Center. Fertil Steril 2003;79(1):81-90.

Platteau P, Sermon K, Seneca S et al. Preimplantationgenetic diagnosis for fragile Xa syndrome: difficultbut not impossible. Hum Reprod 2002;17(11):2807-2812.

Preimplantation genetic diagnosis - an HTA. Copen-hagen: Danish Centre for Evaluation and HealthTechnology Assessment, 2002.

Ray PF, Frydman N, Attie T et al. Birth of healthy fema-le twins after preimplantation genetic diagnosisof cystic fibrosis combined with gender determi-nation. Mol Hum Reprod 2002;8(7):688-694.

Rechitsky S, Strom C, Verlinsky O et al. Accuracy ofpreimplantation diagnosis of single-gene disor-ders by polar body analysis of oocytes. J Assist Re-prod Genet 1999;16(4):192-198.

Rueda JR Servicios de diagnóstico genético para lasenfermedades hereditarias en España. ComisiónEuropea JRC-IPTS report EUR 20516 EN) 2002.

Sasabe Y, Katayama KP, Nishimura T et al. Preimplanta-tion diagnosis by fluorescence in situ hybridiza-tion using 13-, 16-, 18-, 21-, 22-, X-, and Y-chromo-some probes. J Assist Reprod Genet 1999;16(2):92-96.

Scriven PN, Flinter FA, Braude PR, Ogilvie CM. Rober-tsonian translocations-reproductive risks and in-dications for preimplantation genetic diagnosis.Hum Reprod 2001;16(11):2267-2273.

Sermon K, Lissens W, Joris H et al. Clinical applicationof preimplantation diagnosis for myotonic dys-trophy. Prenat Diagn 1997;17(10):925-932.

Shenfield F, Pennings G, Sureau C et al. I. The moralstatus of the pre-implantation embryo. Hum Re-prod 2001;16(5):1046-1048.

Simpson JL, Liebaers I. Assessing congenital anoma-lies after preimplantation genetic diagnosis. J As-sist Reprod Genet 1996;13(2):170-176.

Vandervors M, Staessen C, Sermon K et al. The Brus-sels’ experience of more than 5 years of clinicalpreimplantation genetic diagnosis. Hum ReprodUpdate 2000;6(4):364-373.

Veiga A, Boada M, Barri PN. Pre-implantation geneticdiagnosis: indications, techniques, and results.Contracept Fertil Sex 1998;26:7

Velilla E, Escudero T, Munne S. Blastomere fixationtechniques and risk of misdiagnosis for preim-plantation genetic diagnosis of aneuploidy. Re-prod Biomed Online 2002;4(3):210-217.

Verlinsky Y, Handyside A, Grifo J et al. Preimplantationdiagnosis of genetic and chromosomal disorders.J Assist Reprod Genet 1994;11(5):236-243.

Verlinsky Y, Kuliev A. Human preimplantation diagno-sis: needs, efficiency and efficacy of genetic andchromosomal analysis. Baillieres Clin Obstet Gy-naecol 1994;8(1):177-196.

129

AN

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S

Verlinsky Y, Rechitsky S, Cieslak J et al. Preimplantationdiagnosis of single gene disorders by two-stepoocyte genetic analysis using first and second po-lar body. Biochem Mol Med 1997;62(2):182-187.

Verlinsky Y, Rechitsky S, Evsikov S et al. Preconceptionand preimplantation diagnosis for cystic fibrosis.Prenat Diagn 1992;12(2):103-110.

Voullaire L, Wilton L, McBain J et al. Chromosome ab-normalities identified by comparative genomichybridizatio518. in embryos from women with re-

peated implantation failure. Mol Hum Reprod2002;8(11):1035-1041.

Voullaire L, Wilton L, Slater H, Williamson R. Detectionof aneuploidy in single cells using comparativegenomic hybridization. Prenat Diagn 1999;19(9):846-851.

Wilton L. Preimplantation genetic diagnosis for aneu-ploidy screening in early human embryos: a re-view. Prenat Diagn 2002;22(6):512-

130

DIA

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ANEXO 4: TABLAS DE EVIDENCIA

Autor Tipo Población objetivo Tamaño Prueba de Resultados y de y enfermedad muestral diagnóstico

(16)Año estudio a estudio (15) genético

Handyside A.H.1990

Harper J.1995

Asangla A.1996

Gianaroli L.1997

Gianaroli L.1997

Sermon K.1997

Manor D.1998

Liebaers1998

Magli M.C.1998

(15) Tamaño muestral: Nº de ciclos de estimulación ovárica o Nº de ciclos de DGP.

(16) PEC= Proporción de embarazos por ciclo; PETE= Proporción de embarazos por transferencia embrionaria; PRNVC= Proporciónde Recién Nacidos vivios por ciclo.

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Enfermedades Monogéni-casAdrenoleucodistrofiaR.M. ligado al XLesch NyhamDist. M. Duchenne

Enfermedades Monogéni-cas: Miscelánea

Ligadas al X

Enfermedades Monogéni-cas:Fibrosis Quística

Alteraciones cromosómicasNuméricas:Aneuploidías

Alteraciones cromosómicasNuméricas:Aneuploidías

Enfermedades Monogéni-cas

Miscelánea:Edad materna avanzadaLigadas al XBaja calidad embrionariaFallo repetido F.I.V.

Enfermedades Monogéni-cas:Fibrosis QuísticaR.M ligado al X (no Sd X Frá-gil)Hemofilia AD.M. DuchenneRetinitis PigmentosaDistr. Miotónica

Alteraciones cromosómicasNuméricas:Aneupliodías

10 ciclos

Monogénicas:65 ciclos

Ligadas al X132 ciclos

Total197 ciclos

22 ciclos

77 ciclos

Aneuploidías(n=36)

Distrofia Miotónica(n=20)

29 ciclos

Todas:61 ciclos

Fibrosis Quística (8)RM ligado X (3)3 ciclos(n=61)70 ciclos

Amplificaciónpor PCR de se-cuencias espe-cíficas del cro-mosoma Y

MonogénicasPCR

Ligadas al XPCR (62 ciclos)FISH (70 ciclos)

PCR

FISH

FISH

FISH

FISH

PEC= 20%PETE= 20%Primer artículo que cen-tra el interés en el DGP

Monogénicas:PEC= 32%PETE=26%PRNVC=18%

Ligadas al XUtilizando FISHPEC= 21%PETE=27%PRNVC=16%

Utilizando PCRPEC= 23%PETE=26%PRNVC=18%

PRNVC=23%

PEC= 19%PETE=25%PRNVC=5%

PEC= 11%PETE=14%

PEC= 10%

PEC= 7%PRNVC=7%

PEC= 16%PETE=21%PRNVC=10%

PEC= 27%PETE=32%PRNVC=9%

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Autor Tipo Población objetivo Tamaño Prueba de Resultados y de y enfermedad muestral diagnóstico

(16)Año estudio a estudio (15) genético

Gianaroli L.1999

Vandervorst 2000

Kahraman2000

Hanson C.2001

Fridström M.2001

Gianaroli L.2001

Ogilvie C.M.2001

Ensayo ClínicoAleatorizado yControlado

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Alteraciones cromosómicasNuméricas:AneuploidíasIndicación de pronósticopobreEdad materna >36 añosCariotipo alteradoGrupo control: Pacientes de los grupos an-teriores a as que no se reali-za DGP

Enfermedades Monogéni-cas

Enfermedades ligadas al X

Autosómicas Dominantes

Autosómicas Recesivas

Alteraciones cromosómicasEstructuralesTranslocaciones

Alteraciones cromosómicasNuméricasEdad materna avanzada

Enfermedades Monogéni-casEnfermedades ligadas al X

Alteraciones cromosómicasEstructurales

Alteraciones cromosómicasNuméricas Aneuploidías Fracaso repetido FIVTranslocaciones

Alteraciones cromosómicasEstructurales

127 ciclos

Total183 ciclos

Enfermedades liga-das al X (47 ciclos)

Autosómicas Domi-nantes (65 ciclos)

Autosómicas Rece-sivas (39 ciclos)

Translocaciones(32 ciclos)

Edad materna avan-zada (72 ciclos)

Enfermedades liga-das al X(30 ciclos)

Translocaciones(n=43)

228 ciclos en aneu-ploidías

66 ciclos en fracasorepetido de FIV

22 ciclos en translo-caciones

Translocaciones(28 ciclos)

FISH

PCR=108FISH=75

PCR=4FISH=43

PCR

PCR

FISH

FISH

FISH

FISH

FISH

FISH

Transferencias embrio-narias: Menor nº detransferencias en el gru-po de estudio: 78% VS93%. (p< 0.01)

Tasa de implantaciónpor mujer gestante:Grupo de estudio57.3%; grupo control38.8%. p<0.01

Precisión FISH:Se confirmóel diagnós-tico en 136 de los 148embriones evaluados(92%). En 8 casos eldiagnóstico inicial fuepatológico, y la confir-mación fue normal(5%).

PEC= 17%PETE=21%PRNVC=19%

PEC= 19%PETE=24%PRNVC=21%

PEC= 14%PETE=17%PRNVC=12%

PEC= 23%PETE=30%PRNVC=31%

PEC= 13%PETE=17%PRNVC=13%

PEC= 31%PRNVC=14%

PEC= 17%PETE=28%PRNVC=10%

PEC= 19%PETE=29%

PEC= 22%PETE=34%

PEC= 23%PETE=29%

PEC= 36%PETE=14%

PEC= 29%PETE= 53%PRNVC=29%

... / ...

... / ...

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Autor Tipo Población objetivo Tamaño Prueba de Resultados y de y enfermedad muestral diagnóstico

(16)Año estudio a estudio (15) genético

Achour-Frydman2002

Gianaroli L.2002

Achour-Frydman2003

Pickering2003

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Serie de casos

Miscelánea

Alteraciones cromosómicasEstructuralesTranslocaciones

Miscelánea

Miscelánea

71 ciclos

Translocaciones(n=35)

77 ciclos

73 ciclos

FISH

PEC= 27%PETE= 31%PRNVC=20%

PEC= 26%PETE=82%

PEC= 13%PRNVC=16%

PEC= 30%PETE= 35%PRNVC=36%

... / ...

ANEXO 5. LEY 35/1988 RELATIVA A LAS TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN HUMANAASISTIDA, REFORMADA POR LA LEY 45/2003 (LTRA)

1. La Ley 42/1998 de Donación de Embriones declara que su ámbito de aplicación se limita a la intervención so-bre los preembriones in vitro, es decir, preimplantatorios y que la LDUEF regula los embriones in útero y los fe-tos en gestación. En cambio el articulado de ambas leyes se refiere a ambos estadios embrionarios y, en conse-cuencia, se solapa parcialmente haciendo difícil su interpretación conjunta.

2. Ley 35/1988, sobre técnicas de reproducción asistida humana

Artículo 12

1. Toda intervención sobre el preembrión, vivo, in vitro, con fines diagnósticos, no podrá tener otra finalidad que lavaloración de su viabilidad o no, o la detección de enfermedades hereditarias, a fin de tratarlas, si ello es posible,o de desaconsejar su transferencia para procrear.

2. Toda intervención sobre el embrión en el útero o sobre el feto, en el útero o fuera de el, vivos, con fines diagnós-ticos, no es legítima si no tiene por objeto el bienestar del nasciturus y el favorecimiento de su desarrollo, o si estáamparada legalmente.

3. Toda intervención sobre el embrión o sobre el feto en el útero vivos, o sobre el feto fuera del útero, si es viable,no tendrá otra finalidad terapéutica que no sea la que propicie su bienestar y favorezca su desarrollo.

4. La terapéutica a realizar en preembriones in vitro, o en preembiones, embriones y fetos, en el útero, solo se au-torizará si se cumplen los siguientes requisitos: Que la pareja o, en su caso, la mujer sola, hayan sido rigurosa-mente informados sobre los procedimientos, investigaciones diagnósticas, posibilidades y riesgos de la tera-péutica propuesta y las hayan aceptado previamente.Que se trate de enfermedades con un diagnóstico muy preciso, de pronóstico grave o muy grave, y cuando ofrez-can garantías, al menos, razonables, de la mejoría o solución del problema. Si se dispone de una lista de enfer-medades en las que la terapéutica es posible con criterios estrictamente científicos. Si no se influye sobre los ca-racteres hereditarios no patológicos, ni se busca la selección de los individuos o la raza. Si se realiza en centrossanitarios autorizados, y por equipos cualificados y dotados de los medios necesarios.

Artículo 16

Se prohíbe la experimentación en preembriones en el útero o en las trompas de Falopio.

Artículo 17

1. Los preembriones abortados serán considerados muertos o no viables, en ningún caso deberán ser transferidosde nuevo al útero y podrán ser objeto de investigación y experimentación en los términos de esta Ley.

2. Se permite la utilización de preembriones humanos no viables con fines farmacéuticos, diagnósticos o terapéu-ticos, previamente conocidos y autorizados.

3. Se autoriza la utilización de preembriones muertos con fines científicos, diagnósticos o terapéuticos

Artículo 20.2. b

Son infracciones muy graves: n) La selección del sexo o la manipulación genética con fines no terapéuticos o tera-péuticos no autorizados.

3. Ley 42/1988, de 28 de diciembre, de donación y utilización de embriones y fetos humanos o de sus células,tejidos u órganos

Artículo 5

1. Toda actuación sobre el embrión o el feto vivo en el útero será de carácter diagnóstico, terapéutico o de confor-midad con las disposiciones normativas vigentes.

2. Se informará previamente y con la amplitud precisa a los progenitores y, en su caso, a los responsables legalesde cuantas actuaciones técnicas se realicen para extraer células o estructuras embriológicas o fetales, de la pla-centa o las envolturas, así como de los fines que se persiguen y los riesgos que conllevan.

3. Los embriones abortados, espontáneamente o no, serán considerados no viables por su grado de desarrollo alos efectos de esta Ley.

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4. Los fetos expulsados prematura y espontáneamente, y considerados biológicamente viables, serán tratados clí-nicamente con el único fin de favorecer su desarrollo y autonomía vital.

Artículo 6.

Se autoriza la obtención y utilización de estructuras biológicas procedentes de los embriones o de los fetos muer-tos con fines diagnósticos, terapéuticos, farmacológicos, clínicos o quirúrgicos, de investigación o experimentación,así como su donación a tales efectos, en los términos de esta Ley. Antes de proceder a las actuaciones se dejará cons-tancia por los equipos médicos de que la muerte de los embriones o fetos se ha producido.

Artículo 7.

1. Solo se autorizarán investigaciones básicas en embriones o fetos humanos o en sus estructuras biológicas si secumple lo establecido en la presente Ley y sobre la base de proyectos debidamente desarrollados que estudia-rán y, en su caso, aprobarán las autoridades públicas sanitarias y científicas, o, si así se delega, la comisión nacio-nal de seguimiento y control de la donación y utilización de embriones y fetos humanos.

2. Los equipos responsables de las investigaciones y/o experimentaciones deberán comunicar el resultado de es-tas a las autoridades que aprobaron el proyecto correspondiente, bien directamente, o en casos reglamentados,a través de la comisión nacional de seguimiento y control.

Artículo 8.

1. La tecnología genética con material genético humano o combinado, se podrá realizar en los términos de esta Leyy de las disposiciones que la desarrollen, y en base a proyectos ampliamente desarrollados y autorizados, en losque se exprese la ubicación, duración, material biológico a utilizar y fines que se persiguen.

2. La aplicación de la tecnología genética se podrá autorizar para la consecución de los fines y en los supuestos quea continuación se expresan:Con fines diagnósticos, que tendrán el carácter de diagnóstico prenatal, in vitro o in vivo, de enfermedades ge-néticas o hereditarias, para evitar su transmisión o para tratarlas o curarlas.Con fines industriales de carácter preventivo, diagnostico o terapéutico, como es la fabricación, por clonaciónmolecular o de genes, de sustancias o productos de uso sanitario o clínico en cantidades suficientes y sin riesgobiológico, cuando no sea conveniente por otros medios, como hormonas, proteínas de sangre, controladores dela respuesta inmunitaria, antivíricos, antibacterianos, anticancerígenos o vacunas sin riesgos inmunitarios o in-fecciosos.Con fines terapéuticos, principalmente para seleccionar el sexo en el caso de enfermedades ligadas a los cro-mosomas sexuales y especialmente al cromosoma X, evitando su transmisión; o para crear mosaicos genéticosbeneficiosos por medio de la cirugía, al trasplantar células, tejidos u órganos de los embriones o fetos a enfer-mos en los que están biológica y genéticamente alterados o falten.Con fines de investigación y estudio de las secuencias del ADN del genoma humano, su localización, sus funcio-nes y su patología; para el estudio del ADN recombinante en el interior de las células humanas o de organismossimples, con el propósito de perfeccionar los conocimientos de recombinación molecular, de expresión del men-saje genético, de desarrollo de las células y sus estructuras, así como su dinamismo y organización, los procesosde envejecimiento celular, de los tejidos y de los órganos, y los mecanismos generales de la producción de en-fermedades, entre otros.

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ANEXO 6. FORMATOS DE ENCUESTAS ENVIADAS A LOS CENTROS DE REPRODUCCIÓNASISTIDA Y LABORATORIOS DE GENÉTICA

LABORATORIOS DE GENÉTICA

1. ¿Realiza su centro DGP?

Si ❏ (En caso afirmativo, por favor pase a la pregunta 3 en la página nº 2).

No ❏ (En caso negativo, por favor pase a la pregunta 2).

2. Señale el/los motivo/s por lo que su centro no realiza DGP:

137

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S

Motivos Marque con una X

Escasa demanda

Complejidad de la técnica

Insuficientes recursos humanos

Insuficientes recursos materiales

No disponer de servicio de reproducción asistida

Razones éticas

Insuficiente efectividad demostrada

Otros (especificar):

..........................................................................................................................................................................................................................................................

..........................................................................................................................................................................................................................................................

..........................................................................................................................................................................................................................................................

..........................................................................................................................................................................................................................................................

..........................................................................................................................................................................................................................................................

Muchas Gracias por su colaboración.

3. Fecha en la que su centro comenzó a realizar el DGP (especificar mes y año) / ___ /_____ /

4. Número de DGP realizado desde el inicio de la actividad hasta el 31/05/03 .............................

5. Patología por la que se realiza el DGP (año 2002):

(1) Para cada grupo de patología nombrar las enfermedades para las cuales se ha realizado el DGP.(2) Número de personas que han solicitado el DGP para cada patología.

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Patologías (1) Nº total de personas solicitantespara cada patología genética (2)

Enfermedades ligadas al cromosoma X

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Enfermedades Autosómicas Recesivas

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Enfermedades Autosómicas Dominantes

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Anomalías cromosómicas estructurales

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Otros

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

TOTAL

6. Por favor, especificar para qué Servicios/Centros de Reproducción Humana Asistida (RHA) realiza diagnóstico ge-nético preimplantacional:

..............................................................................

..............................................................................

..............................................................................

..............................................................................

..............................................................................

..............................................................................

..............................................................................

..............................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

......................................................................

Nombre del Servicio/Centro de RHA Nº de DGP realizado

Muchas Gracias por su colaboración.

CENTROS DE REPRODUCCIÓN HUMANA ASISTIDA

CUESTIONARIO 1: CENTROS QUE REALIZAN DGP (BIOPSIA EMBRIONARIA Y DIAGNÓSTICO GENÉTICO)

1. Fecha en la que su centro comenzó a realizar el DGP (especificar mes y año) ___ /_____ /

2. Actividad desarrollada por su centro con relación al DGP. Especificar:

139

AN

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S

Nº de mujeresNº de niños

Nº de mujeresa las que se Nº de

nacidos sinPeriodo demandantes ha realizado embarazos Nº de ciclos

la patologíaNº de

de tiempo de DGP reproducción con feto realizados objeto

abortosasistida viable

del DGPcon DGP

Desde iniciode la actividada 31/05/2003

Enero adiciembrede 2002*

* Si su centro ha iniciado el DPG después de enero de 2002, aportar los datos desde fecha de inicio a diciembre.

3. En caso de que no se haya realizado el DGP en mujeres demandantes, especificar para el último año (de Eneroa Diciembre de 2002):

3.1. Número de mujeres demandantes a las que no se ha realizado DGP: ...................

3.2. El/los motivo/s por el cual no se realizó la técnica:

Motivos Nº pacientes

Paciente no reúne los criterios de inclusión

Derivación a otro centro

Baja tasa de éxito de la técnica

Inseguridad de la técnica

Motivos económicos

Embarazo espontáneo

Necesidad de donante de esperma

Necesidad de donante de ovocitos

Posposición por parte de la solicitante

Desconocido

Otros (especificar): ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

...........................................................

...........................................................

...........................................................

...........................................................

4. Edad de las mujeres a las que se les ha realizado reproducción asistida con DGP (de Enero a Diciembre de 2002):

Edad mínima: ................... Edad Máxima:....................

5. Señalar para cada grupo de edad el número de mujeres a las que se ha realizado reproducción asistida con DGPen el último año (de Enero a Diciembre de2002):

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6. Patología por la que se solicita el DGP (de Enero a Diciembre de 2002):

(1) Para cada grupo de patología nombrar las enfermedades para las cuales se ha solicitado el DGP.(2) Número de personas que han solicitado el DGP para cada patología.

Grupos 18 - 24 años 25 - 29 años 30 - 34 años 35 - 39 años 40 - 45 años >45 añosde edad

Nº mujeres

(a) (b) Patologías (1) Nº total de personas solicitantespara cada patología genética (2)

Enfermedades ligadas al cromosoma X

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Enfermedades Autosómicas Recesivas

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Enfermedades Autosómicas Dominantes

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Anomalías cromosómicas estructurales

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Otros

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

(i) TOTAL

.............................................................................

.............................................................................

.............................................................................

.............................................................................

.............................................................................

.............................................................................

.............................................................................

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....................................................................

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....................................................................

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....................................................................

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....................................................................

....................................................................

....................................................................

....................................................................

• Se ruega adjuntar fotocopia del protocolo de actuación y del modelo de consentimiento informado utilizado ensu centro para la técnica del DGP.

Muchas Gracias por su colaboración.

CUESTIONARIO 2. CENTROS QUE OFERTAN LA TÉCNICA PERO NO REALIZAN EL DIAGNÓSTICO GENÉTICO

1. Fecha en la que su centro comenzó a ofertar el DGP (especificar mes y año) /___ /_____ /

2. Número de mujeres demandantes de DGP: .......................................................(desde el comienzo de la actividad a 31/05/2003)

3. Número de mujeres que demandaron la técnica en el último año: ....................(Enero a Diciembre de 2002)

4. Laboratorio/s en el/los que se realiza el diagnóstico genético (Enero a Diciembre de 2002):

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S

5. En caso de que no se haya realizado el DGP en mujeres demandantes, especificar para el último año (de Enero aDiciembre de 2002):5.1. Número de mujeres demandantes de la técnica a las que no se ha realizado DGP: ............. 5.2. El/los motivo/s por el cual no se realizó la técnica:

Nombre del centro (b) (c) Nº de DGP realizado

Motivos Nº pacientes

Paciente no reúne los criterios de inclusión

Derivación a otro centro

Baja tasa de éxito de la técnica

Inseguridad de la técnica

Motivos económicos

Embarazo espontáneo

Necesidad de donante de esperma

Necesidad de donante de ovocitos

Posposición por parte de la solicitante

Desconocido

Otros (especificar): ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

...........................................................

...........................................................

...........................................................

...........................................................

6. Con relación a las etapas del DGP, por favor indique en cual de las siguientes situaciones se ubica su centro:6.1. Realiza la biopsia embrionaria y la preparación de la célula:

SI ❏ No ❏6.2. Personal de fuera del centro acude a realizar la biopsia y llevarse el material para realizar el diagnóstico ge-

néticoSI ❏ No ❏

6.3 Otros, especificar: ......................................................................................................................

7. Patología por la que se solicita el DGP (año 2002):(1) Para cada grupo de patología nombrar las enfermedades para las cuales se ha solicitado el DGP(2) Número de personas que han solicitado el DGP para esa patología.

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(c) Patologías (1) Nº total de personas solicitantespara cada patología genética (2)

Enfermedades ligadas al cromosoma X

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Enfermedades Autosómicas Recesivas

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Enfermedades Autosómicas Dominantes

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Anomalías cromosómicas estructurales

(Por favor especificar enfermedades)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Otros

(Por favor especificar enfermedades)........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

(i)

(ii) TOTAL

.............................................................................

.............................................................................

.............................................................................

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....................................................................

....................................................................

....................................................................

....................................................................

....................................................................

8. ¿Tienen previsto realizar el Diagnóstico Genético en el futuro?SI ❏ No ❏

8.1. En caso afirmativo,A) ¿para cuándo? (especificar mes y año) /___ /_____ / B) Condicionantes para inicio de realización del DGP:......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

8. 2. En caso negativo, señale el/los motivo/s:....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

• Se ruega adjuntar fotocopia del protocolo de actuación y del modelo de consentimiento informado utilizado parala técnica del DGP.

Muchas gracias por su colaboración.

ANEXO 7. VALORACIÓN ECONÓMICA

Tabla 1. Diagnóstico genético preimplantacional (DGP- ciclo). Coste procedimiento.-AÑO 2004

Descripción Proceso Coste( €)

1. Consulta* 139,27

2. Análisis laboratorio previos• Cariotipo, análisis bioquímicos, en progenitores(cariotipo en sangre periférica) 65,47• Estudio previo para la valoración de factores de riesgo en portadores 353,13

3 y 5. FIV aspiración (sin las biopsias embrionarias) + Transferencia incluyendo medicación+ ICSI( 529,67€) 2.598,34

3 bis. Biopsias embrionarias 247,17

4. Diagnóstico genético

• PCR (Caracterización molecular en portadores de enfermedades hereditarias 1.235,88

• FISH (Caracterización citogenética para la determinación del sexo embrionario y deportadores de anomalías cromosómicas) 1.059,33

6. Diagnóstico prenatal (DP)• PCR 1.645,15• FISH 1.468,60

7.a) Aborto espontáneo + legrado (GRD 381) 1.270,04b) Embarazo a término. Parto normal (GRD 373) 1.470,84c) Embarazo a término. Cesárea (GRD 371) 2.286,60d) Interrupción embarazo terapéutico(GRD381) 1.270,04

SUBTOTAL A (DGP con PCR) 4.639,26

SUBTOTAL B (DGP con FISH) 4.462,71

TOTAL A: DGP con PCR + DPN(PCR) 6.284,41

TOTAL B: DGP con FISH + DPN(FISH) 5.931,31

TOTAL A + a) 7.554,45

TOTAL A + b) 7.755,25

TOTAL A + c) 8.571,01

TOTAL A + d) 7.554,45

TOTAL B + a) 7.201,35

TOTAL B + b) 7.402,15

TOTAL B + c) 8.217,91

TOTAL B + d) 7.201,35

Fuente: Tarifas de facturación de servicios sanitarios y docentes de Osakidetza-Svs, Grupo de trabajo de Barcelona y del estudio deMatorras R, y otros.* Se ha recogido el coste de la primera consulta externa de las consultas de los hospitales grandes de la red asistencial de Osaki-

detza-Svs.

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Tabla 2. Coste total por reconocimiento del diagnóstico prenatal. (DNP). AÑO 2004

Descripción proceso Coste (€)

1. Muestra:• Coriocentesis 270,00+

2. Analizar: • PCR 1.235,88• FISH 1.059,33

3. Consejo genético* 139,27

A=SUBTOTAL (con PCR) 1.645,15

B=SUBTOTAL (con FISH) 1.468,60

a) Aborto espontáneo + legrado (GRD 381) 1.270,04

b) Embarazo a término. Parto normal (GRD 373) 1.470,84

c) Embarazo a término. Cesárea (GRD 371) 2.286,60

d) Interrupción embarazo terapéutico(GRD381) 1.270,04

TOTAL A+ a) 2.915,19

TOTAL A+ b) 3.115,99

TOTAL A+ c) 3.931,75

TOTAL A+ d) 2.915,19

TOTAL B+ a) 2.738,76

TOTAL B+ b) 2.939,56

TOTAL B+ c) 3.755,32

TOTAL B+ d) 2.738,76

Fuente: Tarifas de facturación de servicios sanitarios y docentes de Osakidetza-Svs.+ es el coste medio de la coriocentesis (análisis molecular incluido)* Se ha recogido el coste de la primera consulta externa de las consultas de los hospitales grandes de la red asistencial de Osaki-

detza-Svs.

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Tabla 3. Tiempo/ horas de trabajo del diagnóstico genético preimplantacional (DGP- ciclo)

Tratamiento DGP(Incluido FIV- aspiración ) Horas promedio utilizadas en cada reconocimiento

Consulta preliminar

Médico/a 0,67

Biólogo/a 0,67

Análisis de laboratorio- Preparativos

Biólogo/a 15

Técnico de laboratorio 15

FIV aspiración

Médico/a 1,43

Enfermera/o 1,12

Biólogo/a (+fecundación + biopsia) 9,59

Secretaria/ auxiliar administrativo 1,31

Reconocimiento DGP

Biólogo/a 15

Técnico/a de laboratorio 5

FIV transferencia

Médico/a 0,32

Enfermera/o 0,48

Biólogo/a 0,32

Secretaria /Auxiliar administrativo 1,31

Fuente: elaboración propia.