Inflammation aiguëInflammation chronique

Inflammation aiguëUn phénomène physiologique de défense des

organismes appartenant à l’immunité innéeet se terminant par une réparation tissulaire

Inflammation chroniqueUn processus pathologique associé à de nombreuses

maladies chroniques rhumatismales (PR), neurologiques (SEP), digestives (Crohn)..entraînant des lésions irréversibles

Physiologie

L’inflammation (aiguë) est une réponse de l’immunité innée rapide à une situation de rupture de l’homéostasievisant à restaurer l’homéostasie

L’organisme fonctionne face à son environnementde façon non-inflammatoirevoire anti-inflammatoire

Etanchéité épithélialepHFlores commensalesImmunité innée des sécrétions

Immunité innée

= Première ligne de défense contre les infectionsActivation très rapide avant le développement

des réponses immunes adaptativesLes mécanismes de défense les plus anciens

sur le plan phylogénétique, présent dans tous les organismes multicellulaires (insectes et plantes)

Première barrière

Cellules épithélialesMucusImmunité muqueuseSécrétions

Molécules de l’immunité innéeMolécules solubles secrétéesCommunes aux cellules épithéliales et aux

polynucléaires

Cellules immunocompétentes primitives?

Peptides Antibiotiques

Cathelicidines (LL-37/hCAP18)Défensines

Peptides riches en cystéine 29-34 AAPeau batraciensGranules PMN (5%)Synthèse / IL-1, TNF

Cryptocidines (cellules de Paneth)Analogues

BactériocinesCécropines (insectes)Magainines (batraciens) 30-40AA linéaires

Reconnaissance en immunité innée

Structures caractéristiques des pathogènes microbiens, non présentes dans les cellules de mammifères Molecular patterns

Acides nucléiques ds RNA virus, u CpG DNA Protéines N-formylmethionine Lipides et sucres; LPS, acides teichoiques, mannose-rich

oligosacch.

Pattern Recognition receptors Reconnaissance self vs non-self +++

Reconnaissance de produits essentiels pour la survie des microbes (ds RNA, LPS vs mutations)

Receptors germline (103) vs (107 adaptatif)

Pattern moléculaire Pattern recognition receptor

Réponse immunité innée

dsRNA (virus) TLR Production interferon type I

LPS gram- TLR CD14 Activation M

Unmeth CpG Bact DNA

TLR Activation M

N-formylmethionylBact prot

N-f peptide receptors Activation N et M

Mannose-rich (glycoprot-, lip-

Mannose recptorMBL

phagocytose

Phosphorylcholinemembranes

CRProtein Opsonisation, complement

1.Les Stimuli

Physiques : rayonnements UV, cristaux, radiations ionisantes...

Chimiques : acides, bases...

Produits de dégradation tissulaire Biologiques :

bactéries Gram - (LPS); bactéries Gram + (toxines)

Immunologiques :complexes immuns

2.Les Initiateurs : Substances inactives devenant très rapidement actives

Facteurs de la coagulationSystème contact (Facteur XII), Plaquettes,

Fibrine/Fibrinogène

Système du complémentVoie alterne... (Anaphylatoxines C3a, C5a..)

Cellules résidentes: Cellules épithéliales et endothélialesMastocytes, monocytes, nerfs

RESULTAT: activation des Médiateurs

VOIE CLASSIQUE

VOIE ALTERNE

VOIE DES LECTINES

Ba

C3a

C2a

C4a

polymérisationde C9

C5a

Anaphylatoxines :- facteurs chimiotactiques- augmentent la perméabilité vasculaire- activent les mastocytes

3.Les MédiateursMédiateurs plasmatiques:

Système Kininogène/Kinines/Bradykinine

Médiateurs cellulaires préformés: Histamine (mastocytes), Sérotonine (plaquettes)

Médiateurs cellulaires cytoplasmiques: préformés: enzymes lysosomialesnéo-synthétisés:

Neuropeptides, Radicaux libres de l’Oxygène, Système NO/NOS (NO-synthases), Cytokines,

Médiateurs issus des membranes: Dérivés de l’acide arachidonique

prostaglandines, leucotriènesPAF-acéther

Effets des médiateursAugmentation de la perméabilité vasculaireActivation des cellules endothélialesDilatation des vaisseauxChimiotactisme

Cliniquement:

Chaleur, Tumeur, Rougeur, DouleurFièvre

Mécanismes biologiques La douleur

Fibres nerveuses Neuropeptides et mastocytes Kinines Prostaglandines

Tumeur, rougeur, chaleur Histamine Sérotonine Prostaglandines, leucotriènes, PAF acéther

Fièvre Cytokines pyrogènes

IL-1, TNF-α , IL-6, IFN-γ Cryogènes naturels

Arginine vasopressine, alpha-MSH, glucocorticoides, NPY, bombesine, thyrolibérine

IL-1RA

4.Les cellules de l’inflammation aiguë

Phase initiale : libération de médiateursPlaquettes : dans les vaisseauxMastocytes : dans les tissus

Phase d’état : élimination de l’agresseurPHAGOCYTES POLYNUCLEESCellules endothéliales

Diapédèse, recrutement

CicatrisationMacrophages : détersion Fibroblastes : reconstruction

chémokines IL8, MIP-1, RANTES....gradient à partir du site initiateursolubles ou fixées sur les cellules endothéliales

ralentissement du flux sanguinattraction des polynucléairesinteractions moléculaires permettant

l’adhésion des polynucléaires aux cellules endothéliales

passage inter-cellulairecolonisation des territoires péri-vasculaires

http://hsc.virginia.edu/medicine/basic-sci/biomed/ley/

DIAPEDESE

ROLLING

ADHESION

FLATTENING

CHEMOKINES

CAPTURE

Mécanismes de la Diapédèse

CAPTURE

CAPTURE:Molécules d’adhésion leucocytaires : SLeX, CD62LAdressines vasculaires : CD62P, CD62E, CD34

ROLLINGADHESION

ADHESION:Intégrines leucocytaires : LFA1, VLA-4CAMs vasculaires : ICAM-1, VCAM-1

FLATTENING

DIAPEDESE

DIAPEDESE:mimétisme CD31-CD31

CHEMOKINES

Reconnaissance des microbes par les phagocytes

Mannose receptors Phagocytose… killing

Scavenger receptors Microbes/LDL modifiées

Opsonins receptors FcγRI, phagocytose…. killing

Toll-like receptors LPS/CD14, production cytokines….killing

G protein-coupled receptors N-formylmethionylpeptides Chemokines Médiateurs lipidiques … migration

TLRs

L’inflammasome

The Inflammasome: A Molecular Platform (NLRs) Triggering Activation of Inflammatory Caspases and Processing of proIL-β

Polynucléaires: contenu moléculaire (PM)

Faible poids moléculaire (4)DéfensinesProtégrinesBacténécinesProphénines

Haut poids moléculaireLactoferrine (80)BPI (60)Serprocidines (29) cathepsine g, elastase, PR3,

azurocidineLysozyme (12)calprotectine

NADPH oxydase

NADPH

NADP++H+

O2

O2.-

NOS

NO

ONOO-

H2O2

MPO

HOClchloramines

TransferrineP.aeruginosa

.OHFe3+/2+

O2.-

Bactéricidie

Bactéricidie++Protéines Fe, SProtéines de transportGénération d'ATPRéplication du DNA

PHAGOSOMECytoplasmeBactéricidie

Inflammation aiguë

STIMULUS

physiquechimique

biologiqueimmunologique

INITIATEURS

facteurs de la coagulationcascade du complément

MASTOCYTES

MEDIATEURS

histaminesérotoninekininesPG, LTPAF-acéther

NOVAISSEAUX

VasodilatationExsudationDiapédèse

CELLULES PHAGOCYTAIRES

polynucléaires

monocytesmacrophages

Signes généraux :Protéines « de la phase aiguë » Des protéines hépatiques Des marqueurs biologiques

sériques, mais aussi des protéines régulatrices

Des molécules solubles de l’immunité innée CRP (C Reactive Protein) SAA (Serum amyloid A) Haptoglobine, alpha1

antitrypsine...

Pentraxines

CRP, SAPStructure; 5 à 10 sous-unités organisées

en symétrie radiale pentamériqueHomologies de séquenceLiaison dépendente du calcium à des

polysaccharides, phosphate estersRéactivités avec le complémentDu limulus aux mammifères

5. Exemples de pathologiesinflammatoires aiguës

Stimuli physiques Coups de soleil Crise de goutte, arthropathies microcristallines (goutte,

chondrocalcinose...) Complications de la radiothérapie

Stimuli chimiques : Brûlures professionnelles ou domestiques

Stimuli biologiques : Infections bactériennes De la plaie infectée au choc septique

Stimuli immunologiques : Vascularites leucocytoclasiques (Type III)

6. Conséquences

Restitution «ad integrum» Pas de stigmates Situation «idéale»

Cicatrices Réparation fibreuse Perte de substance

Abcès Infections à pyogènes étendues Traitement chirurgical

Progression vers l’inflammation chronique

Du cratère à la chéloïde

24 heures:CaillotPolynucléaires

•3-7 jours–Mitoses épithéliales–Macrophages et fibroblastes –Néoangiogénèse

•Qq semaines–Restauration ad integrum

L’Inflammation chronique

Descriptif: accumulation de cellules immunocompétentes, développement possible d’organes

lymphoïdes secondaires ectopiques

Néo-angiogénèseMaladies inflammatoires chroniques

lésions tissulaires incapacité fonctionnelle

Caractéristiques particulières de l’inflammation chronique

Stimuli: Souvent inconnus, immunologiques...

Initiateurs: Facteurs de la coagulation, complément

Médiateurs: Idem inflammation aiguë + interleukines

Cellules:PHAGOCYTES MONONUCLEES, c. DENDRITIQUESLYMPHOCYTESCellules ENDOTHELIALES, Cellules épithélialesCellules mésenchymateuses

Inflammation chronique

STIMULUSimmunologique?

INITIATEURS

MEDIATEURSVAISSEAUXIL-1, IL-8

prolifération

MONOCYTESMACROPHAGES

IL-1IL-6TNF

Ig

PlasmocytesLYMPHOCYTES

T

B IL-2, IL-4IFNg, TNFb

IL-4

IL-2

MOELLEOSSEUSE

IL-3, IL-7

HYPOTHALAMUSHYPOPHYSE

IL-1

CELLULES MESENCHYMATEURSES

prolifération

Signes cliniques et biologiques d’une inflammation chronique

Signes cliniques Dépendent de la pathologie (cf. suite)

Signes cardinaux :

rougeur, tumeur, douleur, chaleur Asthénie

Signes biologiques Anémie par carence en fer (utilisé par les macrophages) Accélération de la vitesse de sédimentation (VS) Augmentation des taux sériques des protéines de

l’inflammation, surtout la protéine C réactive

Exemples de pathologies inflammatoires chroniques

Polyarthrite rhumatoïde Localisation articulaire et

extraarticulaire Angiogénèse, organisations lymphoïdes

et prolifération Cytokines, Métalloprotéinases et

destruction locale

Sarcoïdose Granulomatose

Maladie parodontale Localisation, stimuli accessibles?

(Antigènes et germes de la plaque) Infiltrats lymphoïdes, cytokines,

métalloprotéinases et destruction