inferring indirect protein-interactions using a diffusion kernel
DESCRIPTION
In order to infer relationships between genes with aberrant mutations and genes with over/under expression, protein-interaction networks are often used to determine if the two genes have a direct interaction with each other. In order to infer/quantify indirect interactions that may arise from a series of direct paths, a fluid-flow model was developed to estimate this indirect interaction. In essence, if fluid flows through aberrant gene A and must travel through many other genes to reach outlier expression gene B, then the amount of fluid that reaches gene B would be low. Conversely, if aberrant gene A and outlier expression gene B are close together, the amount of fluid that reaches gene B (from gene A) would be higher. This intuition was used and a diffusion kernel was applied to protein-interaction networks.TRANSCRIPT
Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Fluid flow model for predicting distant geneticinteractions in a PPI network
Jake Yeung
Laboratory for Advanced Genome Analysis
5 March 2013
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Acknowledgements
Prof. Colin CollinsDr. Anna LapukProf. Cenk SahinalpRaunak ShresthaKendric Wang
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Background and Aim
Fluid Flow Method
Results
Conclusion and Future Work
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Background and Aim
Fluid Flow Method
Results
Conclusion and Future Work
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
DriverNet: Method for Uncovering Driver Genes
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Figure 1 A schematic showing how DriverNet works. (a) An example of a Cytoscape visualization of a glioblastoma patient with a high-levelamplification of epidermal growth factor receptor (EGFR) (shown in green) and coincident outlying expression of genes connected to EGFR in theReactome influence graph (shown in yellow). Examples of the overrepresented pathways (by Reactome FI plug-in for Cytoscape, FDR < 0.001) fromthe list of genes showing outlying expression associated with the EGFR amplification are depicted at the bottom. The box plot shows the population-level expression distribution of BRAF, an interacting protein with EGFR, and where the specific case with EGFR amplification sits on that distribution(red ‘x’). We note that in this case, BRAF itself is not mutated or amplified. (b) Fitted Gaussian expression distributions of three genes that interact withEGFR: FGF11, PIK3R1, and PRKACB, with each point indicating the probability density function for individual cases. For each gene, blue dots indicatecases with mutations in the gene itself and red arrows indicate cases with outlying expression with coincident EGFR amplifications. (c) Schematicrepresentation of the DriverNet approach. Given the genomic aberration states for different patients and genes, gene expression data, and theinfluence graph, which captures biological pathway information, the bipartite graph shown on the right is constructed. Green nodes on the leftpartition of the bipartite graph correspond to aberrated genes and nodes on the right represent the outlying expression status for each patient wherered indicates outlying patient-gene events from the gene expression matrix. The genes with the highest number of outlying expression events (forexample, g2) are nominated as putative drivers.
Bashashati et al. Genome Biology 2012, 13:R124http://genomebiology.com/2012/13/12/R124
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Genetic Interactions Using PPI Network
Protein A Protein C
Protein B
Distant Interaction
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Genetic Interactions Using PPI Network
Protein A Protein C
Protein B
Distant Interaction
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Aim of Project
Quantify the distant interactions in a PPI network in order toprovide a comprehensive influence graph to identify drivergenes.
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Background and Aim
Fluid Flow Method
Results
Conclusion and Future Work
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Fluid Flow Model for Quantifying Distant Interactions
Protein A Protein B Protein C
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Background and Aim
Fluid Flow Method
Results
Conclusion and Future Work
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Testing the Model on a Small Network
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Pumping Fluid into Node 10
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4
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1011
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Applying Fluid Flow Model to HPRD PPI
9618 Genes in a Large Interaction Network
Genes Number of Edges
TP53 292
YWHAG 254
EP300 224
FN1 223
SRC 221
CREBBP 212
GRB2 208
ACTB 204
HSPA1A 199
ESR1 195
CTNNB1 190
HSP90AA1 189
SMAD3 189
HDAC1 185
PRKCA 174
MAPK1 174
CSNK2A1 172
SMAD2 169
HPRD-PPI
Table Courtesy of Raunak13 / 19
Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Distribution of InteractionsWhat is a good threshold to identify the most significantprotein-protein interactions?
0.0
0.5
1.0
1e−07 1e−05 1e−03 1e−01interaction
dens
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Interaction Weight Distribution for 100 Proteins
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Defining a Minimum Interaction Cutoff
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Slope: A Potential Indicator for Interesting Genes?
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TP53PELI1MLF1NUP214USP18TOPBP1
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Background and Aim
Fluid Flow Method
Results
Conclusion and Future Work
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Conclusion
I Quantified distant interactions in a PPI network with fluidflow model
I Model could potentially identify interesting interactions bymeasuring the slope in a log-log plot
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Background and Aim Fluid Flow Method Results Conclusion and Future Work
Future Work
I Identify appropriate cutoff and threshold values for distantinteractions
I Incorporate the fluid flow model into DriverNetI Search for interesting gene-interactions using patient
prostate cancer data
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Influence Graph: Quantifying Genetic Interactions
Human Protein Reference Database (HPRD) protein-proteininteraction (PPI) network
I Interaction from ExperimentsI in vivo (e.g. co-immunoprecipitation)I in vitro (e.g. GST pull-down assays)I Yeast two-hybrid
I PPI only takes into account direct interactions
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Identifying Interesting Genes by Looking at Influenceof One Gene on Another
Gene A Gene B
Aberrant Gene Differentially Expressed Gene
Some Functional Relationship
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