INFECTIILE FUNGICE LA PACIENTUL DIN TERAPIE INTENSIVA

OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF CRITICAL CARE MEDICINE

FROM THE DEPARTEMENT OF SURGERY, ANESTHESIOLOGY, AND CRITICAL CARE MEDICINE , AND NURSING, JOHN HOPKINS UNIVERSITY SCHOOLS OF MEDICINE AND NURSING, BALTIMORE, MD.

ASPECTE GENERALE

-proportia infectiilor nosocomiale cauzate de fungi a crescut dramatic in ultimii 25 de ani -in trecut erau considerate o problema a pacientului neutropenic -progresele in domeniul antibioterapiei si cele inregistrate in sustinerea functiilor vitale a dus la : -cresterea incidentei infectiilor fungice -cresterea rezistentei agentilor fungici

SUA - studiu pe 24179 cazuri din ICU intre 1995 2002 - infectiile hematogene cu Candida locul 3 dupa Stafilococul coagulazo negativ si Stafilococul aureus

AGENTII FUNGICICANDIDA > 80% din infectiile fungice nosocomiale * albicans ( 50% ) * nonalbicans : - C. glabrata - C. tropicalis - C. krusei - C. lusitaniae - C. parapsilosis ASPERGILLUS FUSARIUM RHIZOPUS CRIPTOCOCCUS NEOFORMANS PNEUMOCYSTIS CARINII

OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF CRITICAL CARE MEDICINE

FACTORI DE RISC PENTRU INFECTIILE FUNGICEMAJORI Imunosupresia Malnutritia Politrauma, arsuri ( > 50% ) Chirurgia majora Peritonita fecaloida Insuficienta renala acuta Insuficienta hepatica Scor severitate mare MINORI Antibioterapia cu spectru larg Nutritia parenterala prelungita Ventilatia mecanica Stationare in TI > 7 zile Cateter venos central / Cateter urinar Hemodilaliza Neoplazii

PACIENTI CU RISC CRESCUT

2 factori de risc majori + 2 factori de risc minor sau 1 factor de risc major + 3 factori de risc minor - deteriorarea starii clinice - febra/sepsis inexplicabile - lipsa de raspuns la antibioterapie

INFECTII FUNGICE - DEFINITII

COLONIZARE: - cultura pozitiva in nas, gat, vagin, rect, urina - depistare de Aspergillus in secretii respiratorii fara invazie tisulara

INFECTIE SISTEMICA - evidenta histopatologica si microbiologica a invaziei tisulare - prezenta de semne si simptome sistemice - culturi pozitive din tesuturile profunde normal sterile ( sange, lichid pleural, lichid peritoneal, secretie bronsica, bila sau urina daca CFU > 105 ) - izolarea fungilor la nivelul cateterelor

PATEL,TRANSPLANTATION,1996; PATEL,TRANSPLANTATION,1996; SINGH, CID,1997 ; RABKIN, AJS, 2000 CID,1997

INFECTII FUNGICE INVAZIVE

FUNGEMIE

INFECTIE FUNGICA INVAZIVA : FUNG INTR-UN SITUS FIZIOLOGIC INTRSTERIL ( PUNCTIE, ASPIRATIE, BIOPSIE) INFECTIE FUNGICA DISEMINATA > 2 ORGANE SAU SITUSURI

EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER AND INVAZIVE FUNGAL INFECTION GROUP , 2002

DIAGNOSTICUL INFECTIILOR FUNGICE

- hemocultura : standardul de aur pentru stabilirea infectiei fungice - doar la 50% din pacientii cu infectie fungica invaziva sunt surprinse hemoculturile pozitive,sunt necesare 4 zile pana la stabilirea rezultatului - biopsiile din focar sunt greu de efectuat - culturile prezinta un grad mare de contaminare - s-a renuntat la determinarea Ac -metabolitii de tip D-arabinol ( greu de determinat) D-tehnici promitatoare: determinarea componentelor peretelui fungic determinarea PCR fungic - determinarea beta-glucan in ser ( testul Glucall ) sensibilitate si specificitate mare beta-

CRITICAL CARE MEDICINE 2006,VOL 34 NO 9

O PERSOANA NORMALA POATE DEZVOLTA O INFECTIE FUNGICA ?CANDIDA - apartine florei endogene a organismului - in lumenul intestinal , pe tegumente si mucoase Krause autoexperiment: a demonstrat ca o persoana normala , fara stres chirurgical dupa ingestia a 1012 tulpini de Candida: -dezvolta simptome de durata a 9 ore - cu candidemie intre 3-6 ore - cu candidurie intre 2,75-3,5 ore 75- semnele si simptomele dispar dupa ingestia de saruri amare, nystatin la persoanele cu aparare normala Concluzie : prezenta Candidei in sange si urina dupa ingestie e rezultatul translocatiei prin bariera intestinala normalaCRITICAL CARE MEDICINE 2006, VOL 34, NO 9 2006, 34,

COLONIZAREA CU CANDIDA- are importanta: - durata colonizarii - intensitatea colonizarii

INDEXUL COLONIZARII = numarul situsurilor colonizate numarul situsurilor testate Studiul in SUA ( Petri et al.) 64 % din pacientii din TI sunt colonizati - toti pacientii cu infectii fungice invazive au fost anterior colonizati - colonizarea maxima : in zilele 10 15 de stationare in TI - unii pacienti au culturi pozitive din ziua nr 5 -colonizarea nu e suficienta pt prezicerea infectiei : doar 2% au prezentat infectii fungice invazive Alt studiu efectuat pe 92 pacienti din TI medicala cu durata stationarii mai mare de 7 zile: - supravegherea culturilor si determinarea IC la admisie si apoi saptamanal - indexul mediu de colonizare la admisie: 0.26 +/- 0.26 (42.4 % au avut IC=0.2 0.5, +/42. IC=0 22. 22.8 % au avut IC > 0.5 ) - IC a crescut cu 0.1 / saptamana - concluzie : durata stationarii in TI este un factor de risc si un mandatar al severitatii boliiCRITICAL CARE MEDICINE 2006,VOL 34, NO 9 2006,VOL 34,

DE LA COLONIZARE LA INFECTIA CU CANDIDA- la pacientul nonneutropenic cu candidemie in 84% din cazuri speciile colonizatoare si cele infectante sunt aceleasi - lipsa unei alimentatii normale la pacientul din TI afecteaza dimensiunea , integritatea si motilitatea vililor intestinali -utilizarea antibioticelor chiar si pentu scurta durata duce la cresterea tulpinilor de Candida >109 -sumate, duc la cresterea susceptibilitatii pacientilor din TI la infectii sistemice si infectii peritoneale - candidemia prin translocatie bacteriana - pe calea cateterelor intravasculare - din infectiiile fungice localizate Studiu: 4276 pacienti chirurgicali din SUA S-au identificat urmatorii factori de risc pentru infectiile hematogene cu Candida -interventiile chirurgicale anterioare -insuficienta renala acuta -nutritia parenterala -cateterul cu triplu lumenCRITICAL CARE MEDICINE 2006 VOL 34, NO 9-

TRATAMENTUL ANTIFUNGIG

1. PROFILACIC 2. PRE-EMPTIV PRE3. EMPIRIC 4. CURATIV-TINTIT CURATIV-

TRATAMENTUL PROFILACTIC

-presupune administrarea medicatiei pt prevenirea aparitiei bolii la pacientii cu risc crescut -se adreseaza pacientilor asimptomatici dar cu unul-mai multi factori de risc; unul-internarea prelungita in TI -anbioterapia cu spectru larg -imunosupresia -medicatia administrata intravenos -cateterizare multipla -nutritia parenterala totala -perforatia gastrointestinala -DZ -insuficienta renala -hemodializa -boala neoplazica -pancreatita acuta severa -colonizare

TRATAMENTUL PRE-EMPTIV PRE-

- se adreseaza pacientului - asimptomatic - cu culturi pozitive

TERAPIA EMPIRICA

- se adreseaza pacientului- cu semne si simptome de boala pacientului- culturi +/ -practic pentru pacientul - cu factori de risc pentru infectia fungica -cu febra persistenta sub antibioterapie - cu fungi izolati din cel putin 2 situsuri -fungurie masiva in absenta cateterului sau dupa indepartarea acestuia -leziuni viscerale confirmate Datorita dificultatii diagnosticului de laborator si riscului ca doar la 50% din pacienti sa se surprinda pasajul fungic , terapia empirica adecvata poate salva viata pacientului.

TRATAMENTUL ANTIFUNGICCare sunt agentii antifungici : - Amphotericina B - Azoli derivati de imidazol - Ketotoconazol - Fluconazol - Voriconazol - Miconazol - Posaconazol - Ravuconazol - derivati de triazol - Itraconazol - Echinocandine - Caspofungin - Micafungin

FUNGII

Membrana cell - ergosterol

Perete cell. cell. - chitin - manoproteine manoproteine - -glucan

MECANISMUL DE ACTIUNE AL AGENTILOR ANTIFUNGICI

Amphotericina B actioneaza asupra membranei : cupleaza ergosterolul fungicid Azolii - actioneaza asupra membranei : inhiba CYP 450 responsabil de sinteza ergosterolului fungistatic Echinocandine - actioneaza asupra peretelui : inhiba sinteza glucanului, depletia din peretele celular duce la instabilitate osmotica fungicid

AGENTI ANTIFUNGICI - PARTICULARITATIAmphotericina B initial in tratamentul fungemiei la pacientul critic - nefrotoxica, forma lipozomala non nefrotoxica indisponibila la noi Fluconazolul in profilaxia infectiei fungice la pacientul critic - de electie in infectia cu C. albicans - nu mai acopera infectiile diseminate cu C. glabrata si C. krusei - in general raspuns inadecvat la speciile non albicans Voriconazol spectru larg : includ Aspergillus si C. krusei - de prima linie in aspergiloza Caspofungin spectru larg : C. albicans si non albicans, Aspergillus, Pneumocystis carini - activ in vitro pe Candida rezistenta la Fluconazol si Amphotericina B - nu prezinta rezistenta incrucisata cu azolii - nu actioneaza pe Criptococcus neoformans `

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

- cu sedative, analgetice, antibiotice, antiaritmice, diuretice ce necesita sistemul citocromului CYP 3 A4 - opiaceele administrate continuu duc la cresterea T1/2 proportional cu durata T1 administrarii - inductorii enzimatici de tip fenitoin, macrolide, barbiturice, glucocorticoizi duc la modificari imprevizibile de farmacocinetica / farmacodinamica Echinocandinele metaboizare hepatica independenta de citocromul P 450 - risc minim de interferenta cu medicatia concomitenta

CAUZE DE ESEC TERAPEUTICLegati de gazda statusul imun - dimensiunea infectiei - noncomplianta - prezenta materialelor straine - abcesele Legati de fungi rezistenta microbiologica - tipul celulei fungice - marimea populatiei de fungi Legati de medicatia antifungica doza inadecvata - proasta absorbtie, distributie, metabolizare - interactiuni medicamentoase - natura fungistatica a medicamentului

REZISTENTA LA ANTIFUNGICEREZISTENTA IN VIVO : progresia sau persistenta unei infectii in ciuda unei terapii antimicrobiene adecvate REZISTENTA IN VITRO : se refera la CMI a agentului terapeutic (concentratia serica / tisulara a agentului antifungic < CMI a agentului antifungic ) PRIMARA microorganismul nu a fost expus la ag. medicamentos SECUNDARA dupa ce microorganismul a fost expus la agentul terapeutic - exista rezistenta dependenta de doza - pt. antifungice rezistenta in vitro nu se coreleaza intotdeauna cu un raspuns clinic nefavorabil

REZISTENTA LA ANTIFUNGICEAmphotericina B - rara - la specii de fungi filamentosi de tip Fusarium, Aspergillus, Trichosporon, C. lusitaniae

5-Flucitozina

-rezistenta primara la C.albicans,Criptococcus,Aspergillus -apare frecvent rezistenta secundara ( nu se recomanda ca agent monoterapeutic)

Azoli

-cea mai frecventa rezistenta -factori de risc pt aparitia rezistentei:-scaderea nr CD4 rezistentei:-cure prelungite/multiple -tratament intermitent -profilaxia zilnica/saptamanala intermitenta zilnica/saptamanala -doze cumulative de Fluconazol>10g si mai mult Fluconazol>10g de un an de expunere

STRATEGII PENTRU DEPASIREA REZISTENTEI LA ANTIFUNGICE

1. Cresterea dozelor 2. Terapii combinate 3. Imunomodularea 4. Noi molecule antifungice 5. Studierea germenilor din biofilme 6. Supravegherea epidemiologica

TERAPII

COMBINATE

-pentru maximizarea efectelor si minimalizarea toxicitatii -propuse in ultimii ani datorita cresterii incidentei infectiilor refractare la monoterapie -cu exceptia meningitei criptococice sunt putine datele clinice care sa sustina aceasta afirmatie ( Amphotericina B+ Flucitozina) -in infectiile grave cu risc vital pana la identificarea tulpinei si stabilirea sensibilitatii -in infectii cu tulpini de Fusarium ,Aspergillus,Trichosporon ! combinatia Amphotericina B-azoli poate fi toxica B- in functie de mecanismul de actiune al agentului terapeutic: agent cu actiune pe membrana citoplasmatica ( Amphotericina B. azoli) + agent cu actiune asupra ADN-ului/ sintezei proteice ( Flucitozina) ADNsau agent cu actiune asupra peretelui celular ( echinocandine) + agent cu actiune asupra membranei citoplasmatice ( Amphotericina B)CRITICAL CARE MEDICINE 2006 VOL 34, NO 9

TERAPII

COMBINATE

Studiu randomizat , dublu orb -219 pacienti nonneutropenici: 5 zile: Amphotericina B 0,6 mg-0,7 mg/kg/zi mg+ Fluconazol 800 mg/zi, apoi Fluconazol 800 mg/zi

versus Fluconazol 800 mg/zi - a demonstrat o eficacitate de 69% versus 59% pentru terapia combinata Concluzie: clereance-ul fungemiei e favorizat de terapia combinata clereance-

CRITICAL CARE MEDICINE 2006, VOL 34, NO 9

TRATAMENTUL CANDIDEMIEI

TREATMENT GUIDELINES ( INFECTIOUS DISEASE SOCIETY OF AMERICA) - 2004 TRATAMENTUL CANDIDEMIEI LA PACIENTUL NONNEUTROPENIC: 1. AMPHOTERICINA B 0,6 -1mg/kg/zi sau 2. FLUCONAZOL 400-800 mg/zi sau 4003. CASPOFUNGIN ALTERNATIV AMPHOTERICINA B 0,7 mg/kg/zi + FLUCONAZOL 800 mg/zi primele 4-7 zile apoi FLUCONAZOL 800 4mg/zi

Durata terapiei : cel putin 14 zile de la ultima cultura pozitiva si rezolutia semnelor si simptomelor de boala. Daca e posibil se indeparteaza cateterele.CRITICAL CARE MEDICINE 2006, VOL 34 NO 9

CONCLUZII-infectiile fungice reprezinta o problema in crestere

-tehnicile pt depistarea infectiilor fungice fiind imperfecte diagnosticul se stabileste pe baza datelor clinice,evaluarea factorilor de risc si statusul colonizarii fungice -este incurajatoare existenta testului pentru masurarea 1,3 beta glucanului -este necesara cunoasterea factorilor de risc si minimalizarea lor -stabilirea definitiilor de consens despre infectiile fungice e prioritara pentru investigatiile viitoare asupra efectului profilaxiei si tratamentului infectiilor fungice -e necesara stabilirea balantei intre costurile tratamentului prezumtiv precoce si beneficii -important: urmarirea dezvoltarii rezistentei la antifungice