indicazioni alla chiusura degli shunt
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LE PATOLOGIE CARDIOEMBOLICHE Indicazioni alla Chiusura Percutanea
degli SHUNT DxSn FISTOLE A-V
Alberto Maria Lanzone
Resp. del “Centro Cardio-Neurologico”
UU.OO. di Cardiologia e Cardiochirurgia
"Istituto Clinico San Rocco "- GSD - Ome (Bs)-
Specialista in Cardiologia
Specialista in Medicina Interna
Specialista in Medicina dello Sport
Consulente DAN Europe – Medicina Subacquea
A.M.E. (Aero Medical Examiner) autorizzato ENAC
Studi Clinici 1. 2000
UNO STUDIO PROSPETTICO ITALIANO includente 86 pazienti (età media 47±14 anni) con ictus criptogenico senza anomalie del setto atriale e 74 pazienti (età media 53±4 anni) con PFO aveva riportato che in pazienti con shunt destro-sinistro a riposo in associazione con un’escursione del setto interatriale >6,5 mm (N=27) il rischio di recidiva di ictus o TIA a tre anni era significativamente più alto 12,5% (IC95 0%-26% ) rispetto ai pazienti che avevano PFO e mobilità del setto <6,5 mm o mobilità >6,5 mm ma shunt solo durante manovra di Valsalva 4.3% (IC95 0%-10%).
S. De Castro, D. Cartoni et al., Stroke 2000
Studio Prospettico Francese 2. 2001
• Uno studio osservazionale prospettico francese ha calcolato il rischio di recidiva di ictus ischemico o TIA a quattro anni dall’esordio su 581 pazienti di età inferiore a 55 anni con ictus di origine sconosciuta e in terapia con Aspirina 300 mg/die.
• Nei pazienti senza anomalie del setto interatriale il rischio di ictus era del 4,2% (IC95 1,8%-6,6%) e il rischio di TIA del 6,2% (IC95 3,0%-9,3%).
• Nel caso di PFO isolato il rischio era del 2,3% (IC95 0,3%-4,3%) per l’ictus e del 5,6% (IC95 2,5%-8,7%) per TIA .
• Nessun paziente con solo aneurisma del setto (ASA) aveva presentato TIA o ictus.
• Nei pazienti con associazione di PFO e ASA il rischio era pari al 15,2% (IC95 1,8%-28,6%) per l’ictus e pari al 19,2% (CI95 5,0%-33,4%) per il TIA.
• La presenza di entrambe le alterazioni era un indicatore predittivo di recidiva
(HR 4,17; IC95 1,47-11,84).
Poiché tutti i pazienti assumevano Aspirina, i risultati dello studio suggeriscono l’opportunità di strategie terapeutiche più aggressive se coesistono PFO e ASA.
Mas JL, Arquizan C, Lamy et al., NEJM 2001
Studio PICSS 3. 2002
• Lo studio prospettico multicentrico PICSS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study) ha arruolato 630 pazienti con ictus – di cui 265 di origine sconosciuta – dai 30 agli 85 anni di età, randomizzati ad ASA 325 mg e warfarin (INR 1,4-2,8) e sottoposti ad ecocardiografia transesofagea nell’ambito dello studio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study).
• Il PFO era presente in 203 pazienti: il 29,9% aveva avuto un ictus con causa nota e il 39,2% di origine sconosciuta.
• Non si sono osservate differenze nell’incidenza a due anni dell’endpoint primario combinato recidiva di ictus o morte fra pazienti con o senza PFO nella popolazione studiata (14,8% vs 12,7%) o nel sottogruppo con ictus criptogenico (14,3% vs 12,7%).
• Non vi era differenza fra pazienti senza PFO, PFO piccolo o PFO grande (15,4%; 18,5% e 9,5% rispettivamente).
• In contrasto con i risultati dello studio francese non vi era differenza fra pazienti con PFO isolato e pazienti con PFO+ASA nella popolazione globale studiata (14,5% vs 15,9%).
• Lo studio non riporta i dati sull’effetto dell’associazione PFO-ASA nel sottogruppo con ictus criptogenetico.
Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, Circulation 2002
Differenze fra i 2 studi
Si deve però considerare che le popolazioni studiate nei due studi
non sono confrontabili in quanto:
• i pazienti del PICSS erano di età più avanzata rispetto a quelli arruolati nello studio francese (59,0 vs 42,5 anni);
• i fattori di rischio cerebrovascolare avevano una prevalenza maggiore nel PICSS: il 60,1% dei pazienti nel PICSS era iperteso vs 15,5% nello studio francese; il diabete aveva una prevalenza del 28,4% nel PICSS e del 4,1% nello studio francese e l’anamnesi di eventi cerebrovascolari precedenti era positiva nel 14,7% dei pazienti arruolati nel PICSS e solo nel 2,8% dei pazienti dello studio francese.
Studi Clinici 4. 2003
• In un gruppo di 159 pazienti con ictus criptogenico e PFO con follow-up mediano di 29 mesi la percentuale annuale di recidiva di TIA o ictus è stata del 3,7% in pazienti con singolo evento ischemico e del 9,9% nei pazienti che avevano avuto eventi multipli prima dell’inclusione.
Nedeltchev K, Arnold M, Wahl et al; Neurol Neurosurg Psychiatry 2002
• In un altro studio, valutando la frequenza di recidive di ischemia cerebrale (TIA o ictus) nel corso di 23 mesi in 59 giovani (età media 43±13 anni) con ictus attribuito a PFO, l’unica variabile indipendente predittiva della recidiva è risultata l’entità dello shunt, misurato con Doppler Transcranico
Anzola GP, Zavarise P, Morandi E et al ; Eur J Neurol 2003
SPREAD 2007-2010 17.1 Ictus cardioembolico in età giovanile
• [La presenza di uno shunt destro-sinistro, per lo più dovuto a pervietà del forame ovale cardiaco (PFO) è la condizione di più frequente riscontro, con una frequenza del 54%-77% nelle casistiche di ictus giovanile criptogenico.] Spread 2007
• Secondo la metanalisi di Overell del 2000, l'associazione tra PFO ed ictus ischemico risulta significativa proprio nell’ictus giovanile.
• È utile comunque ricordare che anche in età giovanile, prima di attribuire valore patogenetico al PFO, occorre escludere le cause cosiddette “rare”:
• malattia di Fabry (deficit di α-galattosidasi)
• MELAS (mithocondrial encephalomiopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes),
• Iperomocisteinemia (>100 μMol/L)
• Aciduria metilmalonica e deficit di ornitina transcarbamilasi
• Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi e Collagenopatie Autoimmuni
• Anemia a cellule Falciformi (HbS; rischio 200-400 volte)
• Rene Policistico (alto rischio di aneurismi cerebrali 8%)
• Sindrome di Marfan
• ……………………………………………
in modo particolare la dissecazione dei vasi epiaortici, nonché la presenza di Fonti Emboligene cardiogene.
SPREAD 2010 17.1 Ictus cardioembolico in età pediatrica e giovanile
Fonti emboligene Sn
• Fibrillazione atriale parossistica
• Stenosi aortica e stenosi mitralica
• Prolasso Mitralico, considerato importante fattore di rischio
in passato, è stato recentemente ridimensionato. La presenza di prolasso della valvola mitrale sembra infatti correlata ad eventi cerebrovascolari nella popolazione di età più avanzata, ed in presenza di fibrillazione atriale o di ispessimento mixomatoso dei lembi valvolari
• Rabdomioma e Mixoma atriale
• Trombosi valvolare o protesica
• Trombosi cavale post-chirurgica
2010
• Follow-up troppo breve (24 mesi)
• Utilizzo di Device discutibile ! (Star-Flex) con alto numero di stroke da impianto
• Esagerato numero di complicanze procedurali !! (3.2%)
• Studio eseguito anche in Centri con bassissima esperienza
Critiche allo Studio
Tratto da: AHA Congress, Chicago 2010. Relazione di B. Meier
All PFOs Must be Closed
Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack .2011
A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association / American Stroke Association
Recommendations
• 1. For patients with an ischemic stroke or TIA and a PFO, antiplatelet therapy is reasonable (Class IIa; Level of Ev. B).
• 2. There are insufficient data to establish whether anticoagulation is equivalent or superior to aspirin for secondary stroke prevention in patients with PFO (Class IIb; Level of Ev.B). (New recommend.)
• 3. There are insufficient data to make a recommendation regarding PFO closure in patients with stroke and PFO (Class IIb; Level of Ev. C) .
(Stroke. January 2011;42:227-276.)
Nuovi lavori 2012
Nuovi lavori 2012
Objectives & Results
In this study, a meta-analysis of observational studies was performed to compare the
rate of recurrent neurological events (RNE) between transcatheter closure and medical management
of patients with cryptogenic stroke/transient ischemic attack (TIA) and concomitant patent foramen
ovale (PFO).
Adjusted incidence rates of RNE were 0.8 (95% confidence interval [CI]: 0.5 to 1.1) events
and 5.0 (95% CI: 3.6 to 6.9) events/100 person-years (PY) in the transcatheter closure and medical
management arms, respectively. Meta-analysis of the limited number of comparative studies and
meta-regression analysis suggested that the transcatheter closure might be superior to the medical
therapy in prevention of RNE after cryptogenic stroke. Comparison of the anticoagulation and antiplatelet
therapy subgroups of the medical arm yielded a significantly lower risk of RNE within patients
treated with anticoagulants. Device-related complications were encountered at the rate of
4.1 (95% CI: 3.2 to 5.0) events/100 PY, with atrial arrhythmias being the most frequent complication.
After transcatheter closure, RNE did not seem to be related to the pre-treatment shunt size or the
presence of residual shunting in the follow-up period. Significant benefit of transcatheter PFO closure
was apparent in elderly patients, patients with concomitant atrial septal aneurysm, and patients
with thrombophilia.
Conclusions
Rates of RNE (recurrent neurological events)
with transcatheter closure and medical therapy
in patients presenting
with cryptogenic stroke or TIA were estimated
at 0.8 and 5.0 events/100 py.
Further randomized controlled trials are needed to conclusively compare these 2 management
strategies.
(J Am Coll Cardiol Intv 2012;5:777– 89) c 2012 by the American College of Cardiology Foundation
RESPECT Trial:
Randomized Evaluation of Recurrent Stroke comparing PFO Closure to Established Current
Standard of Care Treatment
2012
Subject Enrolled
980 Enrolled Subjects1
Significant number characterized as ‘high risk”2
85% subjects with shunt at rest
Among subjects with shunt at rest, 56% exhibited Grade 2-3
36% of subjects have ASA
Over 8 years of patient investigation and follow up1
More than 2,300 patient-years of data1
Patients continue to be followed until FDA regulatory determination1
1. Data on file, as reported by SJM 2. As presented by Dr. John Carroll at TCT 2011 “The RESPECT Trial: Baseline Characteristics and Early Insight”
The study also showed that PFO closure with the
AMPLATZER™ PFO Occluder has
very low risk of device or procedural complications.
1. Defined as successful delivery and release of the device for subjects in whom the delivery system was introduced into the body. 2. Defined as successful implantation with no reported in-hospital serious adverse events. 3. Defined as complete obliteration or trivial residual shunting (Grade 0 or I at rest and Valsalva) at 6 months, adjudicated by echo core lab. Patients were only included in this
result if both measurements were taken – at rest and during Valsalva.
Maximum Residual Shunting at Rest and Valsalva at 6 Months
Grade 0: 72.7% Grade 1: 20.8% Grade 2-3: 6.5%
Device Performance
Subpopulation Differential Treatment Effects
Recurrent Cerebral Infarct Size1 Methods pre-specified; analysis post-hoc
1. Recurrent infarct size reported on primary endpoint population 2. P-value based on Fisher’s Exact test
This exploratory analysis of site-reported recurrent cerebral infarct size is provocative in suggesting that recurrent ischemic strokes in the medical versus device group
are not only more frequent but also larger
Trial Results
For patients with a history of cryptogenic stroke and PFO,
the RESPECT Trial provides evidence that closure with the
AMPLATZER™ PFO Occluder reduces stroke risk by 46.6 to 72.7%
over medical management alone.
All 25 events were recurrence of non-fatal stroke. There were no device related deaths.
Trial Results
In all of these KM analyses, you will see the importance of time to reach the recurrent event – nothing in the device arm the treatment made an impact long term, specifically during the 2-5 year time frame.
In other words, as more time passed, the probability of having a recurrent stroke increased in the MG arm, while the relative risk stabilized in the device arm.
Conclusions SAFE and EFFECTIVE in STROKE RISK REDUCTION:
For patients with a history of cryptogenic stroke and PFO, the RESPECT Trial provides evidence that closure with the AMPLATZER™ PFO Occluder
reduces stroke risk by 46.6 to 72.7% over medical management alone.
RESPECT Trial provides evidence that closure with the AMPLATZER™ PFO Occluder is a safe (low risk) and effective treatment option for secondary stroke prevention in these otherwise young and healthy patients.
SAFE and EFFECTIVE in DEFECT CLOSURE:
The study also showed that closure with the AMPLATZER PFO Occluder has very low risk of device or procedural complications. These results were validated by showing:
Technical Success – 99.1% (successful delivery and release of the device)
Procedural Success – 96.1% (successful implantation with no in-hospital SAEs)
Effective Closure – 93.5% at 6 months (defined as grade 0 or 1 shunt)
Serious Adverse Event (SAE) rate was low and equal among the two groups
There were no device related deaths
RESPECT vs CLOSURE I
Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Embolism
Bernhard Meier, M.D., Bindu Kalesan, Ph.D., Heinrich P. Mattle, M.D., Ahmed A. Khattab, M.D.,
David Hildick-Smith, M.D., Dariusz Dudek, M.D., Grethe Andersen, M.D., Reda Ibrahim, M.D., Gerhard Schuler, M.D., Antony S. Walton, M.D., Andreas Wahl, M.D., Stephan Windecker, M.D.,
and Peter Jüni, M.D., for the PC Trial Investigators*
The New England Journal of Medicine march 21, 2013 vol. 368 no. 12
2013
PC Trial 2013
Subgroup Analyses of the Primary End Point
N Engl J Med 2013;368:1083-91
Raccomandazioni per il Trattamento
Dic. 2013
4 Efficacy
This section describes efficacy outcomes from the published literature that the Committee considered as part of the evidence about this procedure
6 Committee comments
6.1 The Committee noted that the evidence showed percutaneous closure of patent foramen ovale to be at least as efficacious as medical therapy for preventing recurrent cerebral embolic events, and possibly more efficacious. It considered that use of the procedure, in patients for whom it would be clinically appropriate, should be strongly influenced by patient choice, taking into the consideration the risks and benefits compared with long-term anticoagulant or antiplatelet medication.
Fainting episodes
Dopo altri 3 anni di follow-up, sono stati raccolti un totale di 5.145 dati-paziente/anni.
Lo studio RESPECT è il più ampio studio randomizzato mai realizzato sulla chiusura del PFO,
con 980 pazienti con diagnosi di stroke criptogenetico, arruolati in 69 centri tra U.S. e Canada.
I risultati a lungo termine dimostrano un MIGLIORAMENTO STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVO
a favore della chiusura del PFO rispetto alla terapia farmacologica, con una riduzione del 54% nella recidiva di stroke
La percentuale di RIDUZIONE DEL RISCHIO RELATIVO sale al 70% se si considerano solo i pazienti che sono stati effettivamente sottoposti alla
procedura di occlusione percutanea
L’impatto positivo della chiusura del PFO è particolarmente evidente se si considerano alcuni sottogruppi:
1. pazienti con età < 60 anni
2. Con particolari fattori anatomici: SHUNT BASALE MASSIVO e ANEURISMA DEL SETTO.
16-Year-Outcome in “Real-World” Patients Undergoing Percutaneous Closure of Patent
Foramen Ovale: Results from a Single-Centre Experience
Alberto Maria Lanzone MD, Remo Albiero MD, Emiliano Boldi MD, Davood Safari MD, Paolo Serafin MD, Gianluca Lussardi,
Antonio Fappani MD, Elia Rocco Rigamonti, MD *, Stefano Perlini, MD, FESC* Department of Cardiology, Cardio-Neurological Centre and Cath Lab Service, Clinic Institute San Rocco –GSD- Ome (BS), and * Clinica Medica 2, Department of Internal Medicine, Fondazione IRCCS San Matteo, University of Pavia,
JACC Submitted 2016
Reason for referral Entire Cohort
(n=762)
Atrial Septal Defect (ASD) Ostium Secundum 185 (24.3%)
With right ventricular overload 150/185
Functional ASD 35/185
PFO with positive RMN for cryptogenic stroke 577 (75.7%)
With overt associated symptoms
Without associated symptoms
356/577
221/577
Table 1 Reason for Referral patients to the Ome Center (1998-2014)
Variable PFO Closure Cohort
PFO : 577
PFO Simple 263 (45.6%)
PFO Tunnel 85 (14.7%)
PFO Reduse
PFO Cryb
134 (23.2%)
9 (1.6%)
ASA (Atrial Septal Aneurism) 62 (10.7%)
EASA (Entire Atrial Septal Aneurism) 24 (4.2%)
Table 2 Transesophageal echocardiographic structural and functional parameters of PFO according to our Classification
Table 3: Device Sizes
Amplatzer™ Devices (n=762)
Amplatzer™ PFO Occluder 496 (65.1%)
18 mm 69
25 mm 351
30 mm 45
35 mm 31
Amplatzer™ ASD-MF Occluder 81 (10.6%)
25 mm 53
30 mm 18
35 mm 10
Amplatzer™ Septal Occluder 185 (24.3%)
Device Sizes
Follow up Percentage
3 months 95.6% (552/577)
1 year 69.6% (374/539)
3 years 50.2% (218/434)
5 years 29.4% (85/289)
7 years 11.6% (23/198)
We concluded the follow-up
at 7 years
9 years
16 years
8.6% (13/151)
20.8% (5/24)
Table 4: Follow-up rates
Variable PFO Closure
Incidence of MH before closure (with/without aura) 98/577 (17.0%)
Complete resolution of symptoms after closure 79/98 (80.6%)
Incidence of Platypnea-Orthodeoxia 4/577 (0,7%)
Complete resolution 4/4 (100%)
Fainting episodes 23/577 (4.0%)
Complete resolution 23/23 (100%)
Syncope 12/577 (2.1%)
Complete resolution 12/12 (100%)
Coenaesthesia Phenomena 60/577 (10.4%)
Incidence of regression of symptoms 41/60 (68.3%)
Table 5: Clinical Effects of PFO closure
Variable Number of patients Percentage
MH with/without aura 98 / 577 17.0%
Platypnea-Orthodeoxia 4 / 577 0.7%
Fainting episodes 23 / 577 4.0%
Syncope 12 / 577 2.1%
Coenestesia Phenomena 60 / 577 10.4%
[Pregnancy after closure] 9 / 577 1.6%
Parossistic Atrial Fibrillation 15 / 577 2.6%
CVE 8 / 577 1.4%
Residual Cerebral Ischemia 1 / 577 0.17%
Decompression Illness Suspected 1 / 577 0.17%
Cerebral micro-lesion increasing at MRI 1 / 577 0.17%
Cardiac Tamponade 1 / 577 0.17%
Pericardial effusion 0 / 577 0%
Vascular Damage 7 / 577 1.2%
A-V Fistulae 3 / 577 0.5%
T Table 6: Associated Conditions and Diseases
Fistole Artero-Venose del Circolo Polmonare
Criteri di diagnosi dello Shunt Dx Sn
« nostro protocollo »
1. ETT con soluzione salina agitata (mdc), associato a
2. DTC BUBBLE TEST con l’utilizzo sempre di un VALSALVOMETRO (artigianale)
3. AngioTAC Polmonare e ricostruzione 3D (solo nel sospetto di MAV)
4. ETE per anatomia, solo pre-procedura e quando tutte le indicazioni sono rispettate
1. Bubble Test con Valsalvometro
VALSALAN
Respiro spontaneo Post-Valsalva
1. ETT con (Contrastografia salina agitata)
«Bubble Test»
Respiro spontaneo Post-Valsalva
1. ETT con Contrastografia salina agitata
1. ETT con Contrastografia salina agitata
Respiro spontaneo Post-Valsalva
1. ETT con Contrastografia salina agitata
Respiro spontaneo Post-Valsalva
Immagini Ecocardiografiche
Immagini Ecocardiografiche
2. Doppler Transcranico con mdc
• Sensibilità 68%-89%
• Specificità: 92-95% 100% con ETT
Tipo I : <10 MES Tipo II: >10 MES single spikes curtain pattern shower pattern
SPENCER GRADE SCALE
GRADE I 1 10 Embolic Tracks (MES)
GRADE II 11 30 Embolic Tracks
GRADE III 31 100 Embolic Tracks
GRADE IV 101 300 Embolic Tracks
GRADE V >300 Embolic Tracks
GRADE V+ Uncountable MES with Shower/Curtain Pattern
PATTERN: SINGLE SPIKES
SHOWER PATTERN
CURTAIN PATTERN
2. Doppler Transcranico con BubbleTest
3. AngioTAC Polmonare per Fistole Artero-Venose del Circolo Polmonare
3. AngioTAC Polmonare per Fistole Artero-Venose del Circolo Polmonare
4. ETE con Contrastografia salina agitata
Respiro spontaneo Post-Valsalva
Alla valutazione con ETE + Bubble Test senza Valsalvometro
Post-Valsalva
Alla valutazione con ETT + Bubble Test CON VALSALVOMETRO
Post-Valsalva
Quando Trattare?
Terapia medica?
Chiusura percutanea PFO (Patent Foramen Ovalis)?
Obliterazione MAV con Amplatzer™ Vascular Plug?
Rivalutazione a distanza?
CONCLUSIONI SPREAD 2007-2010
dai dati pur contraddittori della letteratura si può derivare che
la presenza di PFO (Patent Foramen Ovalis) in pazienti con ictus criptogenico aumenta il rischio di recidiva se:
• PFO in associazione con ASA (Aneurisma del Setto Interatriale),
• se è presente shunt a riposo,
• se l’entità dello shunt a livello cerebrale è »»10 MES,
• se nell’anamnesi vi sono eventi cerebrovascolari multipli,
• l’età è <65 anni
• se coesistono anomalie della coagulazione in senso trombofilico.
SPREAD 2007-2010 conclusioni
Da un punto di vista pratico la domanda che ci si deve porre è
quando impiegare ‘’strategie alternative‘’
agli antiaggreganti piastrinici
considerando che sia la terapia anticoagulante sia la chiusura transcatetere rappresentano soluzioni terapeutiche più impegnative rispetto alla semplice terapia antiaggregante.
SPREAD 2007-2010 conclusioni
la Chiusura Transcatetere del PFO ha una percentuale di successo superiore al 90% con una bassa incidenza di complicanze e di recidive di ictus
SPREAD 2007-2010 conclusioni
• probabilmente è indicato offrire al singolo paziente le due alternative e discutere, partendo da una posizione concettualmente neutrale “rischi e benefici”
(rischio di Terapia, morbosità della procedura, età, abitudini di vita).
La Chiusura Percutanea Transcatetere potrebbe risultare preferibile qualora consenta di evitare il trattamento medico a vita con Antiaggregazione o TAO
Soprattutto alla luce del Trial RESPECT Extended
Vi ringrazio dell’attenzione