Incidencia de Eventos Cardiovasculares e Identificación de Factores de Riesgo en el

Trasplante Renal

Curso Actualizaciones en Trasplante Renal. XXXVII Congreso de la SEN

Cádiz, Septiembre de 2007

Dr F. Valdés Cañedo

Hospital Universitario A Coruña

Hipótesis de Trabajo

La enfermedad cardiovascular es una entidad grave y relativamente frecuente en el paciente trasplantado

Existen factores de riesgo para enfermedad cardiovascular en el paciente trasplantado, modificables y jerarquizables, en función de su relevancia clínica y de las posibilidades de intervención que ofrecen

Para un trabajo clínico eficaz es necesario intervenir sobre los factores de riesgo modificables más prevalentes y relevantes presentes en cada cohorte de pacientes trasplantados

0

5

10

15

20

25

30

35

40

INF CV NEO Otras Desconocida

Causas de Muerte en el Trasplante en el HUAC

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5

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20

25

30

35

40

CI IC ACVA Otras

Causas de Muerte por Enfermedad Cardiovascular en el Trasplante en el HUAC

LETALIDAD GLOBAL Y MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

Letalidad global= 10.4%Mortalidad proporcional CV= 27.2%

Total 1769

Éxitus 184 Éxitus CV 50

OBJETIVOS

• Determinar la incidencia acumulada de eventos cardiovasculares durante el seguimiento del trasplante

• Determinar la densidad de incidencia de eventos cardiovasculares durante el seguimiento del trasplante

• Identificar las variables predictoras de evento cardiovascular

• Estimar la relevancia clínica de variables predictoras modificables estimando: fracción atribuible poblacional, fracción etiológica, reducción absoluta del riesgo, reducción relativa del riesgo y número de pacientes a tratar para reducir un evento

MATERIAL Y MÉTODOS

Ámbito: Pacientes trasplantados de riñón en el HUAC Hospitalario Juan Canalejo durante el periodo de estudio 1981-2005

Tipo de estudio: Observacional de seguimiento prospectivo

Criterios de inclusión-exclusión: Todos los pacientes trasplantados de riñón

Tamaño muestral: n=1769. Dicho tamaño muestral permite detectar riesgos relativos de 1,2 o más estimando una proporción de expuestos de un 35%, una proporción de observaciones censuradas del 40%, para una seguridad del 95% y un poder estadístico del 80%.

MATERIAL Y MÉTODOS

- Análisis estadístico: Se realiza un estudio descriptivo de todas las variables incluidas en el estudio. Las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación típica. Las variables cualitativas se expresan como valor absoluto con la estimación de su 95% IC. Para la comparación de medias se utilizó la T de Student de datos independientes o el Test de U de Mann-Whitney según procediese previa realización del Test de Kolgomorov-Smirnov. Para la asociación de variables cualitativas se utilizó el estadístico Chi-Cuadrado. Se realizó a su vez un estudio de supervivencia con la metodología Kaplan-Meier con cada una de las variables de interés utilizando el test de Log-rank para detectar diferencias entre grupos. Posteriormente se realizó un análisis de regresión de Cox para identificar variables predictoras de riesgo de evento cardiovascular. Así mismo, con las variables modificables, predictoras de riesgo se estimó su relevancia clínica calculando la reducción absoluta del riesgo (RAR), reducción relativa del riesgo (RRR), NNT, fracción atribuible poblacional y fracción etiológica. Para el cálculo del score de riesgo se utilizaron los coeficientes de los modelos de regresión de Cox de las variables predictoras de eventos cardiovasculares.

TIPOLOGÍA Y FRECUENCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES

Incidencia Acumulada = 22,7%Tasa de Incidencia = 5,43* 100pts/año

Evento n % Cardiopatía isquémica (angor, infarto) 136 33,9 Insuficiencia cardiaca-fallo cardiaco 109 27,2 Arritmias 67 16,7 Enfermedad vascular periférica 63 15,7 ACV 26 6,5

TASAS DE INCIDENCIA POR QUINQUENIOS

Incidencia Acumulada

%

Tasa de Incidencia

*100pts/año

1981-1985 18,6% 2,45

1986-1990 29,8% 5,19

1991-1995 29,8% 5,72

1996-2000 19,2% 5,26

2001-2005 14,9% 8,56

Probabilidad de presentar un evento CV durante el trasplante.

Año 1 2 3 4 5 10 15 20

Eventos cardiovasculares

14,53 16,93 18,47 20,64 22,79 34,41 45,81 55,57

FACTORES DE RIESGO PARA ECV GENÉRICOS, EMERGENTES Y ESPECÍFICOS

EdadSexoHTAHVI

TabaquismoDiabetesObesidad

HiperlipidemiaEstilo de vida

HomocisteinaLipoproteína (a)

Factores ProtrombóticosFactores Proinflamatorios

Intolerancia glucosa en ayunas

AnemiaProteinuria

Insuficiencia renal

Variables Media ; Mediana Edad del receptor 45,0 ; 46,0 Edad del donante 38,9 ; 41,0 eGFR (ml/min)* 55,7 ; 52,6 % 95% IC Enfermedad cardiovascular previa 17,3 % 15,56 – 19,18 Fumar en el momento del tx 41,4 % 37,45 – 45,35 Fumar al final del seguimiento 14,1 % 11,31 – 17,29 HTA en el momento del tx 83,2 % 81,41 – 84,97 HTA postrasplante* 93,8 % 92,60 – 94,89 Obesidad (IMC ≥ 30) 9,6 % 8,11 – 11,32 Obesidad (IMC ≥ 30)* 14,9 % 12,74 – 17,31 Diabetes pretrasplante 7,8 % 6,62 – 9,18 Diabetes pre y postrasplante 21,6 % 19,66 – 23,56 Colesterol total ≥ 220 5,8 % 4,76 – 7,04 Triglicéridos basales (≥200) 19,8 % 17,80 – 21,97 HDL basal (<40) 63,8 % 57,61 – 69,69 HVI basal 45,4 % 42,98 – 47,79 HVI en el seguimiento* 55,3 % 52,88 – 57,69 Sexo del receptor (masculino) 62,6 % 60,28 – 64,84 Proteinuria (≥ 0,5)* 21,3 % 19,01 – 23,69 Anemia (Hb < 11; Hto % <35)* 20,1 % 17,77 – 22,44

Distribución y prevalencia de factores de riesgo en los pacientes trasplantados del HUAC

Factores de riesgo y eventos en la cohorte. Análisis Univariable

Variables Evento sí Evento no p Media DT Media DT

Edad del receptor 50,3 12,5 43,4 13,9 0,000 Edad del donante 39,6 18,4 38,7 17,8 0,392 IMC (peso/talla 2) 25,5 4,1 24,4 4,1 0,000 IMC al año (peso/talla 2) 26,6 4,1 26,0 4,1 0,042 Proteinuria 1º año (mg/dl) 0,54 1,3 0,4 0,9 0,041 Hto % 1º año 40,3 7,0 40,5 6,7 0,725 Aclaramiento al año ( eGFR ml/min) 50,62 20,65 57,32 23,09 0,000

Eventos en expuestos

Eventos en no expuestos

n % n % p Enfermedad cardiovascular previa 123 40,6 276 19,1 0.000 Fumar en el momento del tx 76 29,6 68 18,7 0,002 Fumar al final del seguimiento 27 34,2 99 20,8 0,009 HTA en el momento del tx 342 23,4 58 19,8 0,175 HTA postrasplante 395 23,9 8 7,3 0,000 Obesidad (IMC ≥ 30) 39 29,8 257 20,9 0,019 Obesidad (IMC ≥ 30) al año de tx 41 28,3 183 22,1 0,103 Diabetes pretrasplante 38 27,5 364 22,4 0,165 Diabetes postrasplante 124 32,7 277 20,0 0,000 Hipercolesterolemia (colesterol total ≥ 220) 28 28,0 370 22,8 0,235 Triglicéridos ≥ 200 73 25,3 258 22,1 0.237 HDL<40 19 20,2 41 25,0 0.381 HVI basal 218 28,4 161 17,5 0,000 HVI en el seguimiento 284 30,5 99 13,2 0,000 Sexo del receptor (hombre vs mujer) 252 22,7 152 23,0 0,900 Proteinuria 1º año (mg/dl) (≥ 0,5) 79 30,5 225 23,4 0,020 Anemia (Hto % <35) 66 26,9 242 24,1 0,348 Aclaramiento 1 año <52 174 29,8 117 18,7 <0.001

Variable RR p 95% IC

Enfermedad cardiovascular previa 2,730 0,000 2,204 3,382

Edad del receptor 1,044 0,000 1,036 1,053

Edad del donante 1,011 0,000 1,005 1,017

Fumar en el momento del tx 1,666 0,002 1,200 2,314

Fumar al final del seguimiento 1,855 0,005 1,203 2,859

HTA en el momento del tx 1,390 0,021 1,051 1,839

HTA postrasplante 2,956 0,002 1,467 5,953

Obesidad (IMC ≥ 30) 1,755 0,001 1,252 2,460

Diabetes pretrasplante 1,641 0,004 1,172 2,297

Diabetes postrasplante 1,788 0,000 1,445 2,211

Hipercolesterolemia (colesterol total ≥ 220) 1,226 0,298 0,835 1,801

Triglicéridos ≥ 200 1,162 0,259 0,895 1,507

HDL<40 1,183 0,555 0,677 2,066

HVI basal 1,783 0,000 1,454 2,188

HVI en el seguimiento 2,164 0,000 1,721 2,721

Sexo del receptor (masculino) 0,988 0,908 0,808 1,209

Anemia (Hb < 11; Hto % <35) 0,996 0,927 0,920 1,079

Proteinuria (≥ 0,5) 1,736 0,000 1,340 2,250

Aclaramiento ( eGFR ml/min) 1 año 0,983 0,000 0,977 0,988

Obesidad (IMC ≥ 30) 1º año 1,377 0,065 0,981 1,933

Nuevos diabéticos 1,607 0,000 1,268 2,037

Hiperlipidemia 1,227 0,074 0,981 1,535

RR y 95% de IC para predecir riesgo cardiovascular en el seguimiento . Análisis Univariado

Año 1 5 10 15 20

Sin enfermedad cardiovascular previa

11,56 18,47 29,02 40,19 53,45

Con enfermedad cardiovascular previa

28,46 43,17 60,30 71,17 71,17

P<0.001

Probabilidad de presentar un evento cardiovascular según exista o no enfermedad

cardiovascular previa

Año 1 5 10 15 20

Edad: 0-14 6,25 6,25 6,25 29,69 29,69

Edad: 15-44 7,29 13,48 22,90 30,13 40,61

Edad: 45-64 18,75 28,09 43,78 61,29 70,97

Edad: 65-74 32,88 48,91 - - -

P=0.000

Probabilidad de presentar un evento cardiovascular según la edad del receptor

Año 1 5 10 15 20

Fumadores sí 21,53 28,07 55,44 71,36 71,36

Fumadores no 14,82 21,76 28,69 42,28 49,50

P=.0004

Probabilidad de presentar un evento cardiovascular según hábito tabáquico al final

del seguimiento

Año 1 5 10 15 20

Obesidad sí 24,58 30,74 40,54 46,48 -

Obesidad no 13,24 20,84 31,60 42,82 46,00

P=0.000

Probabilidad de presentar un evento cardiovascular según obesidad al inicio del

trasplante

Año 1 5 10 15 20

HVI sí 18,93 29,02 41,83 53,39 59,22

HVI no 11,34 17,56 27,57 32,36 48,16

Probabilidad de presentar un evento cardiovascular según presencia de hipertrofia ventricular izquierda

durante el seguimiento

P=0.000

Año 1 5 10

≥90 6,67 6,67 11,23

60-89,9 4,42 9,3 18,41

30-59,9 6,56 15,01 30,82

15-29,9 10,71 16,19 36,66

<15 12,50 37,50 37,50

P<0.001

Probabilidad de presentar un evento cardiovascular según presencia el GFR estimado al año de

seguimiento

MODELO DE REGRESIÓN DE COX AJUSTADO POR LAS VARIABLES SIGNIFICATIVAS EN EL ESTUDIO UNIVARIABLE

Variables B p RR 95% IC RR

Edad del receptor 0,041 0,000 1,042 1,020 1065

Fumar al final del seguimiento 0,633 0,033 1,884 1,052 3,373

Obesidad (IMC ≥30) al trasplante 0,585 0,98 1,795 0,897 3,593

HVI en el seguimiento 0,910 0,001 2,485 1,422 4,341

Aclaramiento (eGRF ml/min) al año -0,013 0,045 0,988 0,975 1,000

Variables*: edad del donante y del receptor, fumar antes y en el seguimiento.HTA antes y en el seguimiento, Obesidad antes y al año del trasplante, Diabetes al inicio o de “novo”, Dislipemia, HVI antes y durante el seguimiento,eGFR al año del seguimiento.

RELEVANCIA CLÍNICA: COMPONENTE ETIOLÓGICO DE LA EXPOSICIÓN Y DISMINUCIÓN ESPERABLE DE LA INCIDENCIA CON LA INTERVENCIÓN

Variables Fracción etiológica

95% IC

Fracción atribuible poblacional

95% IC

Fumar postrasplante 37,5%

(10,4 - 56,4) 7,8%

(2,2 - 11,7)

HVI posterior 56,6%

(46,5 – 64,7) 41,9%

(34,4 – 47,9) Obesidad (IMC ≥30) al trasplante

30,4% (7,4 – 47,6)

4,0% (1,0 – 6,3)

• RR= Incidencia en no expuestos/Incidencia expuestos• RR=0,15/0,20=0,75• RRR=(1_0,75)*100=25%• RAR=(0,20_0,15)+100=5%• NNT=1/5*100=20

RELEVANCIA CLÍNICA: DISMINUCIÓN DE LOS RIESGOS RELATIVOS , ABSOLUTOS Y PACIENTES NECESARIOS A

TRATAR PARA REDUCIR UN EVENTO CARDIOVASCULAR

Año 1 5 10 15 20 Fumadores sí 21,53 28,07 55,44 71,36 71,36 Fumadores no 14,82 21,76 28,69 42,28 49,50 Log-rank: 8,10; p = 0,0044 RR 1,58 1,40 3,09 3,40 2,54 RRR 45% 29% 93% 69% 44% RAR 6,71 6,3 26,75 29,08 21,86 NNT 15 16 4 3 5

RELEVANCIA CLÍNICA: DISMINUCIÓN DE LOS RIESGOS RELATIVOS , ABSOLUTOS Y PACIENTES NECESARIOS A TRATAR PARA REDUCIR UN

EVENTO CARDIOVASCULAR

Año 1 5 10 15 20 Obesidad sí 24,58 30,74 40,54 46,48 - Obesidad no 13,24 20,84 31,60 42,82 46,00 Log-rank: 10,96; p = 0,0009 RR 2,14 1,69 1,48 1,16 RRR 86% 49% 28% 9% RAR 11,34 9,9 8,9 3,7 NNT 9 10 11 27

RELEVANCIA CLÍNICA: DISMINUCIÓN DE LOS RIESGOS RELATIVOS , ABSOLUTOS Y PACIENTES NECESARIOS A TRATAR PARA REDUCIR UN

EVENTO CARDIOVASCULAR

Año 1 5 10 15 20 HVI sí 17,83 27,60 42,74 57,30 66,42 HVI no 10,68 16,39 21,47 21,47 34,55 Log-rank: 45,91; p = 0,000 RR 1,81 1,94 2,73 4,91 3,75 RRR 67% 68% 99% 167% 92% RAR 7,15 11,21 21,27 35,83 31,87 NNT 14 9 5 3 3

RELEVANCIA CLÍNICA: DISMINUCIÓN DE LOS RIESGOS RELATIVOS , ABSOLUTOS Y PACIENTES NECESARIOS A TRATAR PARA REDUCIR UN EVENTO

CARDIOVASCULAR

Año 1 5 10 15 20 Diabetes sí 20,15 33,67 46,92 63,61 90,29 Diabetes no 12,80 19,55 30,79 41,11 43,46 Log-rank: 29,49; p = 0,000 RR 1,72 2,09 1,99 2,50 12,10 RRR 57% 72% 52% 55% 108% RAR 7,35 14,12 16,13 22,50 46,83 NNT 14 7 6 4 2

USO DEL COEFICIEBNTE BETA DEL MODELO DE REGRESIÓN DE COX PARA PREDECIR EVENTOS CARDIOVASCULARES TRAS AJUSTAR POR DIFERENTES

VARIABLES PARA ELABORAR UN “SCORE” DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Variables B p RR 95% IC RR

Edad del receptor 0,041 0,000 1,042 1,020 1065

Fumar al final del seguimiento 0,633 0,033 1,884 1,052 3,373

Obesidad (IMC ≥30) al trasplante 0,585 0,98 1,795 0,897 3,593

HVI en el seguimiento 0,910 0,001 2,485 1,422 4,341

Aclaramiento (eGRF ml/min) al año

-0,013 0,045 0,988 0,975 1,000

DISTRIBUCIÓN DEL SCORE DE EVENTO CARDIOVASCULAR UTILIZANDO UN MODELO ADITIVO Y LOS COEFICIENTES (B) DEL MODELO DE REGRESIÓN DE

COX DE LAS VARIABLES PREDICTORAS DE RIESGO*

MEDIA Y 95% IC DEL SCORE DE RIESGO SEGÚN LA PRESENCIA O NO DE EVENTO CARDIOVASCULAR DURANTE EL SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES

TRASPLANTADOS RENALES

PROBABILIDAD DE PRESENTAR UN EVENTO CARDIOVASCULAR EN FUNCIÓN DEL SCORE DE RIESGO

EJEMPLOS DE PUNTUACIÓN Y SCORE EN PACIENTES

TRASPLANTADOS

Paciente de 55 años fumador, con hipertrofia del ventrículo izquierdo, obeso y eGFR 70= exp(0,041*55+0,633+0,910+0,585-0,013*70)= 32,2

Paciente de 40 años no fumador, sin sobrepeso, sin hipertrofia del ventrículo izquierdo y eGFR 70= exp (0,041*40-0,013*70)= 2,1

Conclusiones

La enfermedad cardiovascular es una entidad grave y relativamente frecuente en el paciente trasplantado

Existen factores de riesgo para enfermedad cardiovascular en el paciente trasplantado, modificables y jerarquizables, en función de su relevancia clínica y de las posibilidades de intervención que ofrecen

Para un trabajo clínico eficaz es necesario intervenir sobre los factores de riesgo modificables más prevalentes y relevantes presentes en cada cohorte de pacientes trasplantados