8/3/2019 in Decreases Coenzyme Q Levels in Rats

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P r o c . N a t i . A c a d . S c i . USAV o l . 8 7 , p p . 8 9 2 8 - 8 9 3 0 , N o v e m b e r 1 9 9 0M e d i c a l S c i e n c e s

L o v a s t a t i n d e c r e a s e s c o e n z y m e Q l e v e l s i n r a t s( 3 - h y d r o x y - 3 - m e t h y l g l u t a r y l - c o e n z y m e A r e d u c t a s e i n h i b i t o r s / u b i q u i n o n e )

RICHARD A . W I L L I S * , KARL F O L K E R S , J . LAN T U C K E R , CHUN-QU YE, L I - J U N X I A , A ND HI ROO TAMAGAWAD i v i s i o n of G r a d u a t e N u t r i t i o n a n d T h e I n s t i t u t e f o r B i o m e d i c a l R e s e a r c h , U n i v e r s i t y o f T e x a s a t A u s t i n , A u s t i n , TX 7 8 7 1 2C o n t r i b u t e d b y K a r l F o l k e r s , J u n e 2 0 , 1 9 9 0ABSTRACT L o v a s t a t i n i s u s e d f o r t h e t r e a t m e n t o f h y -p e r c h o l e s t e r o l e m i a . I t f u n c t i o n s b y i n h i b i t i n g t h e e n z y m e ,3 - h y d r o x y - 3 - m e t h y l g l u t a r y l - c o e n z y m e A r e d u c t a s e ( E C1 . 1 . 1 . 3 4 ) , t h a t i s r e q u i r e d f o r t h e c o n v e r s i o n o f 3 - h y d r o x y - 3 -m e t h y l g l u t a r y l - c o e n z y m e A t o m e v a l o n i c a c i d . S i n c e b i o s y n -t h e s i s o f b o t h c h o l e s t e r o l a n d c o e n z y me Q ( C o Q ) r e q u i r e sm e v a l o n i c a c i d a s a p r e c u r s o r , i t w a s c o n s i d e r e d t h a t l o v a s t a t i nt h e r a p y w o u l d a l s o r e s u l t i n a l o w e r i n g o f c e l l u l a r C oQ l e v e l s .T h i s s t u d y w a s c o n d u c t e d t o d e t e r m i n e w h e t h e r l o v a s t a t i nt r e a t m e n t d o e s d e c r e a s e CoQ l e v e l s a n d w h e t h e r s u c h d e c r e a s e sc a n b e p r ev en t e d b y CoQ s u p p l e m e n t a t i o n . F o r t y - f i v e a d u l tm a l e H o l t z m a n r a t s w e r e r a n d o m l y a s s i g n e d t o o n e o f t h r e et r e a t m e n t g r o u p s . C o n t r o l s w e r e f e d g r o u n d l a b o r a t o r y r a tc h o w a d l i b i t u m . T h e o t h e r t w o g r o u p s w e r e f e d g r o u n dl a b o r a t o r y r a t c h o w c o n t a i n i n g 4 0 0 mg o f l o v a s t a t i n p e r k g o fd i e t a d l i b i t u m . O n e o f t h e l o v a s t a t i n - f e d g r o u p s r e c e i v e dC o Q 1 0 ( 1 5 mg p e r k g o f b o d y w e i g h t ) d a i l y v i a s t o m a c h i n t u -b a t i o n . A f t e r 4 w e e k s , s a m p l e s o f h e a r t , l i v e r , a n d b l o o d w e r ea n a l y z e d f o r CoQ c o n c e n t r a t i o n s . R e s u l t s i n d i c a t e d t h a t CoQc o n c e n t r a t i o n s i n a l l t i s s u e s a n a l y z e d w e r e d e c r e a s e d i n l o v a -s t a t i n - t r e a t e d r a t s . L o v a s t a t i n - t r e a t e d a n i m a l s t h a t w e r e s u p -p l e m e n t e d w i t h C o Q 1 0 h a d b l o o d , h e a r t , a n d l i v e r C o Q 1 0c o n c e n t r a t i o n s t h a t a p p r o x i m a t e d o r e x c e e d e d t h o s e o f c o n t r o la n i m a l s . I t i s c o n c l u d e d t h a t l o v a s t a t i n d o e s i n d e ed l o w er t i s s u ec o n c e n t r a t i o n s o f CoQ a n d t h a t a r e t u r n t o n o r m a l c a n b ea c h i e v e d b y s u p p l e m e n t a t i o n w i t h C o Q .L o v a s t a t i n i s w i d e l y u s e d f o r t h e c l i n i c a l t r e a t m e n t o f h y p e r -c h o l e s t e r o l e m i a . I t f u n c t i o n s b y i n h i b i t i n g 3 - h y d r o x y - 3 -m e t h y l g l u t a r y l - c o e n z y m e A ( H M G - C o A ) r e d u c t a s e , t h e e n -z y m e r e q u i r e d f o r t h e c o n v e r s i o n o f HMG-CoA t o m e v a l o n i ca c i d . T h i s s t e p i s i n t e r m e d i a t e i n t h e m u l t i s t e p p a t h w a y f o rc h o l e s t e r o l b i o s y n t h e s i s f r o m a c e t y l - C o A . T h e b i o s y n t h e s i so f c h o l e s t e r o l i s t h u s i n h i b i t e d , l e a d i n g t o a r e d u c t i o n o fc i r c u l a t i n g c h o l e s t e r o l i n p a t i e n t s ( 1 ) . T h e b i o s y n t h e s i s o fc o e n z y m e Q ( C o Q , a l s o c a l l e d u b i q u i n o n e ) t a k e s p l a c e b y t h ef o r m a t i o n o f t h e q u i n o n e n u c l e u s f r o m t y r o s i n e a n d f o r m a t i o no f t h e s i d e c h a i n f r o m m e v a l o n i c a c i d . I t h a s b e e n s t a t e d ( 2 )t h a t " B e c a u s e M e v a c o r [ l o v a s t a t i n ] d o e s n o t i n h i b i t HMG-CoA r e d u c t a s e c o m p l e t e l y , b i o l o g i c a l l y n e c e s s a r y a m o u n t so f m e v a l o n a t e a r e a v a i l a b l e . " T h i s s t a t e m e n t i m p l i e s t h a t t h er e s i d u a l " n e c e s s a r y a m o u n t s o f m e v a l o n a t e " a r e s u f f i c i e n tf o r t h e b i o s y n t h e s i s o f C o Q . H o w e v e r , we c o n s i d e r e d t h a tl o v a s t a t i n t h e r a p y o f d i v e r s e human s u b j e c t s w i t h e l e v a t e dl e v e l s o f c h o l e s t e r o l c o u l d a l s o r e d u c e c e l l u l a r CoQ l e v e l s ,w h i c h , i n t u r n , c o u l d b e d e t r i m e n t a l t o t h e h e a l t h o f s u c hp a t i e n t s . F o r e x a m p l e , c a r d i a c f u n c t i o n a n d i m m u n e - s y s t e mf u n c t i o n c o u l d b e d e p r e s s e d b y d e c r e a s e d CoQ b i o s y n t h e s i s .R e s u l t s o f a c l i n i c a l s t u d y s h o w i n g r e d u c t i o n s o f C o Q 1 0 l e v e l sb y l o v a s t a t i n t h e r a p y a n d r e d u c t i o n s i n c a r d i a c f u n c t i o n a r ep r e s e n t e d i n t h e a c c o m p a n y i n g r e p o r t b y F o l k e r s e t a l . ( 3 ) .C o Q 1 0 ( t h e s u b s c r i p t i n d i c a t e s t h e n u m b e r o f i s o p r e n e u n i t si n t h e s i d e c h a i n ) i s a n i m p o r t a n t p a r t i c i p a n t i n e l e c t r o n

t r a n s p o r t i n t h e r e s p i r a t o r y c h a i n i n m a m m a l i a n m i t o c h o n d r i a( 2 - 9 ) . E v i d e n c e h a s b ee n a c c u mu l a t i n g o v e r t h e l a s t t w od e c a d e s t h a t t h i s c o e n z y m e m a y b e i m p o r t a n t i n a v a r i e t y o fc l i n i c a l c o n d i t i o n s . E s s e n t i a l h y p e r t e n s i o n , p e r i o d o n t a l d i s -e a s e , l i c h e n p l a n u s , d o x o r u b i c i n - i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t y , c a r -d i a c o u t p u t i n h e a r t p a t i e n t s , r e n a l i s c h e m i a s u r v i v a l , a n dh e p a t i c d a m a g e b y a n t i n e o p l a s t i c d r u g s ( m i t o m y c i n C a n d5 - f l u o r o u r a c i l d r y s y r u p ) h a v e b ee n r e p o r t e d t o i m p r o v e o r b em i t i g a t e d b y C o Q 1 0 t r e a t m e n t ( 1 0 - 2 4 ) . I t i s l i k e l y a n d v e r yi m p o r t a n t t h a t s o m e , i f n o t m o s t , o f t h e s i d e e f f e c t s a s s o c i -a t e d w i t h t h e u s e o f l o v a s t a t i n i n t r e a t m e n t o f h y p e r c h o l e s -t e r o l e m i a a r e d u e t o a d ec re a s e i n C o Q 1 0 l e v e l s .Known s i d e e f f e c t s o f l o v a s t a t i n i n c l u d e m a r k e d , p e r s i s -t e n t i n c r e a s e s i n s e r u m t r a n s a m i n a s e s , m y a l g i a , m y o s i t i s ,i n c r e a s e d c r e a t i n e k i n a s e l e v e l s , r e n a l f a i l u r e , a n d , i n m i c e ,t u m o r s o f l i v e r , l u n g , a n d s t o m a c h ( 2 ) . T h e r e f o r e , i t i s p l a u -s i b l e t h a t m a n y o f t h e s i d e e f f e c t s a s s o c i a t e d w i t h t h e u s e o fl o v a s t a t i n i n t r e a t m e n t o f h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a a r e d u e t o ad e c r e a s e i n C o Q 1 0 l e v e l s .T h i s s t u d y i n t h e r a t m o d e l w a s u n d e r t a k e n t o d e t e r m i n ew h e t h e r l o v a s t a t i n t r e a t m e n t d o e s i n d ee d d ec re a s e C oQl e v e l s a n d w h e t h er s u c h d e c r e a s e s c a n b e p r e v e n t e d b y CoQs u p p l e m e n t a t i o n .METHODS

F o r t y - f i v e a d u l t m a l e H o l t z m a n r a t s w e r e r a n d o m l y a s s i g n e dt o o n e o f t h r e e t r e a t m e n t g r o u p s ( 1 5 r a t s p e r g r o u p ) . G r o u pI ( c o n t r o l s ) w e r e f e d g r o u n d l a b o r a t o r y r a t c h o w ( P u r i n a ) a dl i b i t u m . G r o u p s I I ( l o v a s t a t i n t r e a t m e n t g r o u p ) a n d I I I ( l o v -a s t a t i n p l u s CoQ t r e a t m e n t g r o u p ) w e r e f e d g r o u n d l a b o r a -t o r y r a t c h o w c o n t a i n i n g 4 0 0 mg o f l o v a s t a t i n p e r k g o f d i e ta d l i b i t u m . T h e l o v a s t a t i n w a s p u r c h a s e d a s 2 0 - m g t a b l e t sf r o m a r e t a i l p h a r m a c y ; t h e p i l l s w e r e g r o u n d a n d m i x e d w i t ht h e r a t c h o w . G r o u p I I I r e c e i v e d C o Q 1 0 ( 1 5 m g / k g o f b o d yw e i g h t ) d a i l y v i a g a s t r i c i n t u b a t i o n . B o d y w e i g h t s w e r ed e t e r m i n e d w e e k l y a n d w e i g h t o f f o o d c o n s u m e d w a s r e -c o r d e d d a i l y . A f t e r 4 w e e k s , t h e a n i m a l s w e r e e u t h a n i z e dw i t h c a r b o n d i o x i d e a n d s a m p l e s o f h e a r t , l i v e r , a n d b l o o dw e r e a n a l y z e d f o r C o Q 9 a n d C o Q 1 0 c o n c e n t r a t i o n s ( 2 5 ) .O n e - w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e a n d S c h e f f e m u l t i p l e r a n g et e s t s w e r e u s ed f o r s t a t i s t i c a l a n a l y s i s o f a l l d a t a .RESULTS

I n i t i a l b o d y w e i g h t s w e r e 4 8 0 . 2 + 2 6 . 8 g , 4 7 1 . 4 + 2 7 . 2 g , a n d4 7 8 . 6 2 3 . 0 g ( m e a n S D , n = 1 5 ) f o r g r o u p s I , I I , a n d I I I ,r e s p e c t i v e l y . F i n a l mean b o d y w e i g h t s w e r e 5 6 4 . 6 4 0 . 3 g ,5 5 4 . 3 3 0 . 8 g , a n d 5 1 7 . 1 4 4 . 3 g f o r g r o u p s I , I I , a n d I I I ,r e s p e c t i v e l y . T h e s l i g h t l o w e r i n g o f w e i g h t g a i n w a s e x p e c t e di n t h e i n t u b a t e d g r o u p . A p r e v i o u s p i l o t s t u d y w i t h s h a mi n t u b a t i o n o f t h e n o n - C o Q - t r e a t e d g r o u p s s h o w e d n o d i f f e r -e n c e s b e t w e e n g r o u p w e i g h t g a i n . Mean d a i l y f o o d i n t a k e sI I A b b r e v i a t i o n s : HMG-CoA, 3 - h y d r o x y - 3 - m e t h y l g l u t a r y l - c o e n z y m eA ; CoQ, coenzyme Q .*To w h o m r e p r i n t r e q u e s t s s h o u l d b e a d d r e s s e d .8928

T h e p u b l i c a t i o n c o s t s o f t h i s a r t i c l e w e r e d e f r a y e d i n p a r t b y p a g e c h a r g ep a y m e n t . T h i s a r t i c l e m u s t t h e r e f o r e b e h e r e b y m a r k e d " a d v e r t i s e m e n t "i n a c c o r d a n c e w i t h 1 8 U . S . C . 1 7 3 4 s o l e l y t o i n d i c a t e t h i s f a c t .

8/3/2019 in Decreases Coenzyme Q Levels in Rats

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P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 8 7 ( 1 9 9 0 ) 8 9 2 9w e r e 2 7 . 6 g , 2 8 . 5 g , a n d 2 3 . 1 g f o r g r o u p s I , I I , a n d I I I ,r e s p e c t i v e l y .G r o s s e x a m i n a t i o n o f t h e a n i m a l s a t t h e c o n c l u s i o n o f t h es t u d y r e v e a l e d n o o b v i o u s a b n o r m a l i t i e s o f s k i n , h a i r , e y e s ,e t c . H o w e v e r , d u r i n g t h e c o l l e c t i o n o f l i v e r t i s s u e s a m p l e s f o rb i o c h e m i c a l a n a l y s e s , i t w a s n o t e d t h a t t h e g r o s s a p p e a r a n c eo f t h e l i v e r s o f t h e l o v a s t a t i n - t r e a t e d r a t s w a s m a r k e d l yd i f f e r e n t f r o m t h a t o f t h e c o n t r o l s a n d f r o m t h a t o f t h el o v a s t a t i n p l u s C o Q 1 0 - t r e a t e d r a t s , w h i c h w e r e s i m i l a r i na p p e a r a n c e . T h e l i v e r s o f t h e l o v a s t a t i n - t r e a t e d g r o u p w e r el i g h t e r i n c o l o r a n d m o t t l e d a s c o m p a r e d t o t h e l i v e r s o f t h eo t h e r t w o g r o u p s .C o Q 9 c o n c e n t r a t i o n s i n b l o o d , h e a r t , a n d l i v e r s a m p l e s a r ed i s p l a y e d f o r e a c h o f t h e t h r e e g r o u p s i n F i g . 1 . B l o o d C o Q 9c o n c e n t r a t i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y ( P < 0 . 0 1 ) d e c r e a s e d i n t h el o v a s t a t i n ( 0 . 3 6 + 0 . 0 7 , u g / m l ) a n d l o v a s t a t i n p l u s C o Q 1 0 ( 0 . 3 5 0 . 0 8 , u g / m l ) t r e a t m e n t g r o u p s a s c o m p a r e d t o c o n t r o l s( 0 . 5 4 0 . 1 4 , u g / m l ) . C o Q 9 c o n c e n t r a t i o n s i n h e a r t t i s s u ew e r e d e c r e a s e d i n t h e l o v a s t a t i n ( 1 . 1 1 0 . 1 1 p u g / m g ) a n dl o v a s t a t i n p l u s C o Q 1 0 ( 1 . 1 5 0 . 1 6 p u g / m g ) t r e a t m e n t g r o u p sa s c o m p a r e d t o c o n t r o l s ( 1 . 2 0 0 . 1 1 , u g / m g ) . W h i l e t h e s ed i f f e r e n c e s w e r e n o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t , t h e y w e r e i n t h ep r e d i c t e d d i r e c t i o n . C o Q 9 c o n c e n t r a t i o n s i n l i v e r t i s s u e w e r es i g n i f i c a n t l y ( P < 0 . 0 1 ) d e c r e a s e d i n t h e l o v a s t a t i n t r e a t m e n tg r o u p ( 0 . 2 1 0 . 0 5 p g / m g ) a s c o m p a r e d t o t h e l o v a s t a t i n p l u sC o Q 1 0 t r e a t m e n t g r o u p ( 0 . 3 3 0 . 0 9 , u g / m g ) a n d t h e c o n t r o l s( 0 . 3 0 0 . 0 8 p g / m g ) .D a t a o n C o Q 1 o c o n c e n t r a t i o n s i n b l o o d , h e a r t , a n d l i v e r a r ed i s p l a y e d i n F i g . 2 . C o Q 1 o c o n c e n t r a t i o n s i n b l o o d w e r es i g n i f i c a n t l y ( P < 0 . 0 1 ) i n c r e a s e d i n t h e l o v a s t a t i n p l u s C o Q 1 ot r e a t m e n t g r o u p ( 0 . 4 1 0 . 1 5 , u g / m l ) a s c o m p a r e d t o t h ec o n t r o l g r o u p ( 0 . 1 8 0 . 0 5 , u g / m l ) a n d t h e l o v a s t a t i n t r e a t -m e n t g r o u p ( 0 . 1 3 0 . 0 3 , u g / m l ) . W h i l e t h e d i f f e r e n c e b e -t w e e n t h e l a t t e r t w o g r o u p s w a s n o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t ,i t w a s i n t h e p r e d i c t e d d i r e c t i o n . C o Q 1 o c o n c e n t r a t i o n s i nh e a r t t i s s u e w e r e s i g n i f i c a n t l y ( P < 0 . 0 1 ) d e c r e a s e d i n t h el o v a s t a t i n t r e a t m e n t g r o u p ( 0 . 1 0 5 0 . 0 1 , u g / m g ) a s c o m p a r e dt o t h e c o n t r o l g r o u p ( 0 . 1 2 2 0 . 0 1 , g / m g ) a n d t h e l o v a s t a t i np l u s C o Q 1 o t r e a t m e n t g r o u p ( 0 . 1 1 3 0 . 0 2 p g / m g ) . C o Q 1 ol e v e l s i n l i v e r t i s s u e w e r e s i g n i f i c a n t l y ( P < 0 . 0 1 ) i n c r e a s e di n t h e l o v a s t a t i n p l u s C o Q 1 0 t r e a t m e n t g r o u p ( 0 . 4 6 0 . 1 6, g / m g ) a s c o m p a r e d t o t h e c o n t r o l g r o u p ( 0 . 0 6 0 . 0 4 , g / m g )a n d t h e l o v a s t a t i n t r e a t m e n t g r o u p ( 0 . 0 5 0 . 0 2 p g g / m g ) .A g a i n , w h i l e t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e l a t t e r t w o g r o u p s w a sn o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t , t h e d i f f e r e n c e w a s i n t h e p r e -d i c t e d d i r e c t i o n .

DISCUSSIONI n a l l i n s t a n c e s ( b l o o d , h e a r t , a n d l i v e r ) l o v a s t a t i n t r e a t m e n tr e s u l t e d i n a d e c r e a s e i n CoQ c o n c e n t r a t i o n s . S u p p l e m e n t a -

z 0 . 8 - -0U

B l o o d H e a r t L i v e rF I G . 1 . CoQ9 c o n c e n t r a t i o n s i n r a t s . O p e n b a r s , c o n t r o l ; s t i p p l e db a r s , l o v a s t a t i n - t r e a t e d ; h a t c h e d b a r s , l o v a s t a t i n p l u s C o Q 1 0 - t r e a t e d .

0 . 5

0 . 4L 0 . 3

u 0 . 2 -

B l o o d H e a r t L i v e rF I G . 2 . C o Q 1 0 c o n c e n t r a t i o n s i n r a t s . O p e n b a r s , c o n t r o l ; s t i p -p l e d b a r s , l o v a s t a t i n - t r e a t e d ; h a t c h e d b a r s , l o v a s t a t i n p l u s C o Q 1 0 -t r e a t e d .

t i o n w i t h C o Q 1 o b r o u g h t C o Q 1 o c o n c e n t r a t i o n s b a c k t o o ra b o v e c o n t r o l l e v e l s . C o n s i d e r i n g t h e w i d e s p r e a d u s e o fl o v a s t a t i n i n h u m a n h y p e r c h o l e s t e r o l e m i c p a t i e n t s , t h e s ef i n d i n g s a r e c l i n i c a l l y s i g n i f i c a n t . S i n c e C o Q 1 0 i s e s s e n t i a l f o rn o r m a l m i t o c h o n d r i a l b i o e n e r g e t i c s , a n y t h e r a p y t h a t i n h i b i t sC o Q 1 o b i o s y n t h e s i s c a n p r o d u c e a m u l t i t u d e o f u n d e s i r a b l ee f f e c t s o n t h e p a t i e n t . I n t h e a c c o m p a n y i n g r e p o r t b y F o l k e r se t a l . ( 3 ) , t h e p o t e n t i a l e f f e c t o n c a r d i a c f u n c t i o n i n h u m a ns u b j e c t s i s e x a m i n e d .T h e r a t d a t a r e p o r t e d h e r e i m p l y p o t e n t i a l e f f e c t s i n a l lb i o e n e r g e t i c a l l y a c t i v e t i s s u e s . When t h e r e p o r t e d s i d e e f -f e c t s o f l o v a s t a t i n - m a r k e d p e r s i s t e n t i n c r e a s e s i n s e r u mt r a n s a m i n a s e s , m y a l g i a , m y o s i t i s , i n c r e a s e d c r e a t i n e k i n a s el e v e l s , r e n a l f a i l u r e , a n d , i n m i c e , t u m o r s o f l i v e r , l u n g , a n ds t o m a c h - a r e c o n s i d e r e d i n l i g h t o f t h i s d e m o n s t r a t e d i n h i -b i t i o n o f CoQ s y n t h e s i s , a p o s s i b l e e x p l a n a t i o n o f t h e m e c h -a n i s m f o r p r o d u c t i o n o f m a n y o f t h e s e s i d e e f f e c t s a p p e a r s .

T h i s p r o j e c t w a s s p o n s o r e d , i n p a r t , b y t h e R o b e r t A . W e l c hF o u n d a t i o n .1 . M c K e n n e y , J . M . ( 1 9 8 8 ) C l i n . P h a r m a c o l . 7 , 2 1 - 3 6 .2 . M e r c k S h a r p & Dohme ( 1 9 8 8 ) P r o d u c t M o n o g r a p h 1 1 , L 5 9 2 0 -1 0 , 1 2 8 8 . 3 5 6 1 .3 . F o l k e r s , K . , L a n g s j o e n , P . , W i l l i s , R . , R i c h a r d s o n , P . , X i a ,L . - J . , Y e , C . - Q . & T a m a g a w a , H . ( 1 9 9 0 ) P r o c . N a t l . A c a d . S c i .USA 8 7 , 8 9 3 1 - 8 9 3 4 .4 . H a t e f i , Y . ( 1 9 6 3 ) A d v. E n zy mo l . 2 5 , 2 7 5 - 3 2 8 .5 . S z a r k o w s k a , L . ( 1 9 6 6 ) A r c h . B i o c h e m . B i o p h y s . 1 1 3 , 5 1 9 - 5 2 5 .6 . S t o r e y , B . T . & C h a n c e , B . ( 1 9 6 7 ) A r c h . B i o c h e m . B i o p h y s .1 2 1 , 2 7 9 - 2 8 9 .7 . S t o r e y , B . T . & C h a n c e , B . ( 1 9 6 8 ) A r c h . B i o c h e m . B i o p h y s .1 2 6 , 5 8 5 - 5 9 2 .8 . E r n s t e r , L . , L e e , I . - Y . , N o r l i n g , B . & P e r s s o n , B . ( 1 9 6 9 ) E u r .J . B i o c h e m . 1 6 , 5 0 8 - 5 1 3 .

9 . K r o g e r , A . & K l i n g e n b e r g , M . ( 1 9 7 3 ) E u r . J . B i o c h e m . 3 4 ,3 5 8 - 3 6 8 .1 0 . L e n a z , G . , F a t o , R . , D e g l i E s p o s t i , M . , R u g ol o, M . & P a r e n t iC a s t e l l i , G . ( 1 9 8 5 ) D r u g s E x p . C l i n . R e s . 1 1 , 5 4 7 - 5 5 6 .1 1 . Y a m a g a m i , T . , S h i b a t a , N . & F o l k e r s , K . ( 1 9 7 7 ) i n B i o m e d i c a la n d C l i n i c a l A s p e c t s o f C o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . &Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r , New Y o r k ) , V o l . 1 , p p . 2 3 1 - 2 4 2 .1 2 . W i l k i n s o n , E . G . , A r n o l d , R . M . & F o l k e r s , K . ( 1 9 7 7 ) i nB i o m e d i c a l a n d C l i n i c a l A s p e c t s o f C o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s ,K . & Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r , New Y o r k ) , V o l . 1 , p p . 2 5 1 - 2 6 6 .1 3 . C o r t e s , E . P . , G u p t a , M . , C h o u , C . , P a t e l , M . , M u n d i a , A . &F o l k e r s , K . ( 1 9 7 7 ) i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a l A s p e c t s o fC o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r , NewY o r k ) , V o l . 1 , p p . 2 6 7 - 2 7 8 .1 4 . B r i s t o w , M . R . ( 1 9 8 0 ) i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a l A s p e c t s o fC o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r , NewY o r k ) , V o l . 2 , p p . 1 7 9 - 1 8 8 .

M e d i c a l S c i e n c e s : W i l l i s e t a l .

8/3/2019 in Decreases Coenzyme Q Levels in Rats

3/3

8 9 3 0 M e d i c a l S c i e n c e s : W i l l i s et a l .1 5 . S a w a d a , H . , D o h m a e , N . , T a s h i m a , M . , U s u i , T . , K o n i s h i , H . ,K i t a , K . , O h k u b o , T . , U e h a r a , N . , U c h i n o , H . , K o n i s h i , T . ,M a t s u y a m a , E . & K a w a i , C . ( 1 9 8 0 ) i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a lA s p e c t s o f C o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y .( E l s e v i e r , New Y o r k ) , V o l . 2 , p p . 1 8 9 - 2 0 4 .1 6 . T a k a h a s h i , K . , T a k e d a , N . , O o k u b o , T . & N a g a n o , M . ( 1 9 8 0 )i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a l A s p e c t s o f C o e n z y m e Q , e d s .F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r , New Y o r k ) , V o l . 2 , p p .2 0 5 - 2 1 2 .1 7 . S o l a i n i , G . , L a n d i , L . , P a s q u a l i , P . & R o s s i , C . A . ( 1 9 8 7 )B i o c h e m . B i o p h y s . R e s . C o m m u n . 1 4 7 , 5 7 2 - 5 8 0 .1 8 . Y a m a m u r a , Y . ( 1 9 7 7 ) i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a l A s p e c t s o fC o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r , NewY o r k ) , V o l . 1 , p p . 2 8 1 - 2 9 8 .1 9 . A w a t a , N . , I s h i y a m a , T . , H a r a d a , H . , S a w a m u r a , A . , O g u r a ,K . , T a n i m o t o , T . , A z u m a , J . , H a s e g a w a , H . , M o r i t a , Y . &Y a m a m u r a , Y . ( 1 9 8 0 ) i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a l A s p e c t s o f

P r o c . N a d l . A c a d . S c i . US A 8 7 ( 1 9 9 0 )C o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r , NewY o r k ) , V o l . 2 , p p . 2 3 3 - 2 4 6 .2 0 . R i c h a r d s o n , P . C . , B a k e r , L . E . , F o l k e r s , K . , K a j i , M . , S h i -z u k u i s h i , S . & N i s h i i , S . ( 1 9 8 0 ) i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a lA s p e c t s o f C o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y .( E l s e v i e r , New Y o r k ) , V o l . 2 , p p . 3 0 1 - 3 1 2 .2 1 . O d a , T . ( 1 9 8 5 ) D r u g s E x p . C l i n . R e s . 1 1 , 5 5 7 - 5 7 6 .2 2 . L a n g s j o e n , P . H . , V a d h a n a v i k i t , S . & F o l k e r s , K . ( 1 9 8 5 ) D r u g sE x p . C l i n . R e s . 1 1 , 5 7 7 - 5 7 9 .2 3 . K o m o r o w s k i , J . , M u r a t s u , K . , N a r a , Y . , W i l l i s , R . & F o l k e r s ,K . ( 1 9 8 8 ) B i o F a c t o r s 1 , 6 7 - 6 9 .2 4 . O k a d a , K . , K i t a d e , F . , Y a m a d a , S . , K a w a s h i m a , Y . , O k a j i m a ,K . & F u j i m o t o , M . ( 1 9 8 0 ) i n B i o m e d i c a l a n d C l i n i c a l A s p e c t so f C o e n z y m e Q , e d s . F o l k e r s , K . & Y a m a m u r a , Y . ( E l s e v i e r ,New Y o r k ) , V o l . 2 , p p . 1 5 9 - 1 7 8 .2 5 . V a d h a n a v i k i t , S . , M o r i s h i t a , M . , D u f f , G . A . & F o l k e r s , K .( 1 9 8 4 ) B i o c h e m . B i o p h y s . R e s . Commun. 1 2 3 , 1 1 6 5 - 1 1 6 9 .