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Imunoterapia nos Tumores Ginecológicos: onde estamos e para onde vamos?
Câncer de endométrio
Dr Donato Callegaro FilhoMédico oncologista titular do Hospital Israelita Albert Einstein
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Declaração de Conflito de Interesses
Não tenho potenciais conflitos de interesse para essa apresentação.
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(1) INCA 2018/(2) DATASUS-SIM 2013/(3) Morice P et al. Lancet 2016
2º tumor ginecológico/ 7º em ♀ em incidência (6.600 casos) (1)
3º tumor ginecológico em mortalidade (1.290 casos) (2)
75% Estádio precoce (FIGO I ou II) (3)
SG5 anos: EC I/II - 74-91% / EC III - 57-66% /EC IV – 20-26%
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Bokhman JV. Gynecol Oncol. 1983/ Morice P et al. Lancet 2016
Subtipos de Bokhman
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TCGA et al. Nature 2013
Classificação molecular- TCGA
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Expressão de PD-1, PD-L1 e TILs (POLE/MSI/MSS)
Howitt BE, et al. JAMA Oncol. 2015
Alto número de mutações somáticas (POLE/MSI) =
Deficiência no gene de reparo (MMR)/Instabilidade microsatélite (MSI) : 20-40% CE endometrióides / 2% CE serosos
POLE: 6-12% CE endometrióides/ 9-25% CE serosos
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Alexandrov LB, et al. Nature 2013
Mutação POLE e MSI lembram melanoma em prevalência de mutação
Prevalência de mutações somáticas nos # tipos tumores
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Teng MW, et al. Cancer Res. 2015
Tipos de microambiente tumoral (TILs e PD-L1)
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Piulats JM, et al. Clin Cancer Res. 2016
TILS + / PD-L1+
TILS - / PD-L1-
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Tratamento da doença metastáticaTerapia de 1ª linha:
➢ Quimioterapia: Carboplatina e Paclitaxel (GOG 209)(1)
• Taxa de resposta 40%-50%
➢ Hormonioterapia:
• Taxa de resposta 20-30% pacientes não selecionados em relação status receptor hormonal(2)
Sem terapia de 2ª linha padrão
➢ Quimioterapia- Taxa de resposta < 15%
➢ Antiangiogênicos
➢ Terapia alvo
MSI-H presente em 20-30% EC(1) Miller D et al. Gynecol Oncol 2012/ (2) Fleming GF, et al. J Clin Oncol. 2007
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Le DT, et al. N Engl J Med. 2015 (ASCO 2015)
Estudo fase 2 (N=41)Pembrolizumabe 10mg/kg q 2sem
2/2 pts com EC responderam (1RC / 1RP)
Cohort C:ORR 71%PFS 67%
NCT01876511
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Fader NA, LBA#3, SGO 2016
Fase II: Pembrolizumabe ≥ 2ª Linha EC recorrente com MSI-H
➢ Pembrolizumabe 10mg/kg q 2 semanas
➢ Pts CE com MSI-H de 1 única instituição
➢ >1 linha de tratamento (~ 2 linhas prévias)
➢ N=9 (100% histologia endometrióide)
➢ 5/9 respostas objetivas (56%): 1 RC (4ª linha/SED 17 meses) e 4 RP
➢ 1/4 Resposta mista
➢ Benefício clínico: 88,9%
➢ SG 12 meses: 89%
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Fase II Pembrolizumabe em MSI-H
Diaz LA, et al. ASCO 2017Diaz LA, et al. ESMO 2017
KEYNOTE(KN)164 and KN158
Pembrolizumabe 200mg q 3 semanas
CCR/MSI-H (KN164)
Não CCR/MSI-H(KN158)
N 61 21 (4 endométrio)
Taxa resposta 26,2% 42,9%
Benefício clínico 50,8% (n=31) 66,7% (n=14)
NCT02460198 NCT02628067
CCR/MSI-H (KN164)
Não CCR/MSI-H(KN158)
N 61 77 (17 endométrio)
Taxa resposta 27,9% 37,7%
Duração resp NR NR
SLP6m/SG6m 43%/87% 45%/73%
NCT02460198 NCT02628067
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https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm560040.htm
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Ott PA et al. J Clin Oncol. 2017 (ASCO 2016)
➢ Pembrolizumabe 10mg/kg q 2 semanas
➢ >1 linha de tratamento (62,4% ≥ linhas QT)
➢ N=24 (PD-L1 positivo ≥ 1%) obs: status MSI 19: 1 MSI-H/18 MSI-L
➢ RP: 3 (13%) (1POLE/1MSI-L/1 Unknown), DE: 3 (13%)
➢ Duração mediana de resposta: 24,6 sem
➢ EA grau 3: 13,5%
➢ Perfil segurança favorável, atividade duradoura em CE PD-L1+
➢ Benefício clínico estudado- fase II- KEYNOTE-158 (NCT02628067)
Fase Ib (KEYNOTE-028): Pembrolizumabe ≥ 2ª Linha EC recorrente com PD-L1+
SLP 6 meses: 19%
SG 6 meses: 68,8%
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Fleming GF, et al. ASCO 2017 (#5585)
Fase Ia: Atezolizumabe EC recorrente
➢ Atezolizumabe 1200mg ou 15mg/kg q 3 semanas
➢ N=15 (PD-L1 positivo ≥ 5% inicialmente/ depois independente)
➢ 93% ≥ 2 linhas de tratamento, 1/15 MSI-H, 7/15 MSS, 7/15 Unknown
➢ 5/15 Endometrioide, 5/15 seroso, leiomiosarcoma 1/15, 4/15 unknown
➢ ORR: 13% (2/15)- ambos RP (1 MSS/TIL alto, 1 MSI/TIL mod), SLP 7,3 e 8,1m
➢ 2/15 DE, 9/15 PD, 2/15 não avaliado.
➢ Benefício clínico: 4/15: 27%
➢ SLPm:1,7m
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Hasegawa K, et al. ASCO 2018 (#5594)
Fase II: Nivolumabe CE e CU recorrente
➢ Nivolumabe 240 mg q 2 semanas
➢ 23 CE (15 endometrióide, 6 endométrio outras hist., 2 carcinosarcomas)
➢ >1 linha de tratamento (14/23 (60%) ≥ 2 linhas QT)
➢ TR: 23% (5/22 avaliados) / Resposta duradoura: 5/5
➢ TR independente status PD-L1 (PD-L1 posit: 25% (2/8) vs PD-L1 neg: 21% (3/14)).
➢ MSI-H – 2/2 resposta parcial e duradoura.
➢ SLP 3,4 meses / SG6m 73% e SG12m (premilinar) 49%.
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Makker V, et al. ASCO 2017 (#5598)/2018 (#5596)
Fase II: Lenvatinibe +Pembrolizumabe(Inibidor multiquinase)
Independete instabilidade(N=53)
Evento adverso:G1-3:94%G3: 70% (HAS, fadiga, diarreia, hipotireoidismo)
SLPm: 7,4m
Resposta apesar expressão PD-L1 ou MSI
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Outros estudos com inibidores de checkpoint em CENCT02628067(MK-3475-158/KEYNOTE-158)
NCT02899793 NCT02912572
Drug Pembrolizumabe (aPD-1) Pembrolizumabe(aPD-1) Avelumabe (aPD-L1)
Phase II II II
Cohort PD-L1 status/gene expressionprofiling/ MSI status (solid tumors)
2L+ (Ultramutated e hipermutated EC)
2L+ (MSS/MSI-H/POLE) EC
Primary outcome Safety/ efficacy ORR, safety by CTCAEv4 PFS6 / ORR
Status Recruiting Recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
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Estudos com associação de QT e inibidores de checkpoint
NCT02549209 NCT02423954 NCT02914470 (PROLOG)
Drug Pembro/Carbo/taxol Nivolumabe/QT Atezolizumabe/Carbo/ciclo
Phase II Ib/II Ib
Cohort 1L+ 2L+ 2L+
Primary outcome ORR Recommended phase 2dose Toxicity by CTCAEv4
Status Recruiting Completed Active, not recruiting
ClinicalTrials.com
➢ QT- ambiente positivo para o sistema imunológico
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Estudos com associação de aPD-1+aCTLA-4
NCT02982486 NCT02834013 NCT03015129
Drug Nivolumabe+ipilimumabe Nivolumabe+ipilimumabe Durvalumabe+/-tremelimumabe
Phase II II II
Cohort 2L+ (sarcomas/EC-MMR deficient) 1L+, Rare tumors 2L+
Primary outcome ORR ORR ORR
Status Not yet recruiting Recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
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Estudos com associação de aPD-1+TKI/imTor/antiangiog
NCT02646748 NCT02423954 NCT02606305
Drug Pembrolizumabe/Itacitinib (TKI) Nivolumabe+temsirolimus ou QT IMGN853+beva,carbo,PLD xpembro
Phase I Ib/II I
Cohort 2L+ 2L+ 2L+
Primary outcome Safety by CTCAEv4 Recommended phase 2dose ORR, safety
Status Recruiting Terminated recruiting
ClinicalTrials.com
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Tratamento pré operatório
NCT02630823 NCT02728830
Drug Pembrolizumabe Pembrolizumabe
Phase - Pilot study
Cohort EIII/IV – duas doses pré cirurgia Surgical candidate- one dose prior
Primary outcome Safety Fold change in tumor ImmuneInfiltrates/ toxicity
Status Recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
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Tratamento baseado na detecção de resistência imune
Ribas A. Cancer Discov. 2015 Sadelain M, et al. Nature. 2017
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Terapia adaptativa de células em CENCT01174121 NCT02239861 NCT02580747
Drug Autologous TIL Tumor Antigen specific-CTL Mesothelin CAR-T-cells
Phase II I I
Cohort Metastatic EC (and other)Access to tumor
EC (and other) Mesothelin positive EC
Primary outcome Tumor response(after PD start pembrolizumab)
Safety Safety
Status Recruiting Active, not recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
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Vacinas em desenvolvimento em CE
Antigens presented on the surface (1)
➢ Survivin- proteína anti-apoptótica (2): Resposta imune em 10/39 pts (25%)
➢ WT1 –vacina base cels dendriticas(3): Resposta imune em 3/4 pts
(1) Kvistborg P, et al. Curr Opin Immunol. 2013(2)Vanderstraeten A, et al. J Immunother. 2015(3) Coosemans A, et al. Anticancer Res. 2013
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Chen DS, et al. Nature. 2017
Futuro
Alvos para fatores que influenciam set-point imune do câncer.