imunomoduladores (2)
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Marilia Tavares Coutinho da Costa PatrãoSetor de Endocrinologia Experimental
Departamento de FarmacologiaUNIFESP-EPM
FFáármacos rmacos imunomoduladoresimunomoduladores
Outubro 2008
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Imunomoduladores: definiImunomoduladores: definiçção e principais aplicaão e principais aplicaççõesões- Imunossupressores
- Imunoestimulantes
Resposta imune: visão geralResposta imune: visão geral- Resposta imune adaptativa
- Regulação da resposta imune:
rejeição a aloenxertos,
doenças autoimunes,
imunodeficiências.
Imunossupressores:Imunossupressores:- Inibidores da calcineurina
- Glicocorticóides
- Drogas citotóxicas
- Anticorpos
Imunoestimulantes:Imunoestimulantes:- Levamisol
- BCG
- Citocinas recombinantes
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ImunomoduladoresImunomoduladores são fármacos que podem alteraralterar (exacerbar ou (exacerbar ou
reduzir)reduzir) a resposta imunea resposta imune, modificando o curso das doenças por corrigir
sistemas imunes desbalanceados.
Efeito desejado sobre resposta imune:
ImunossupressoresImunossupressores ImunoestimulantesImunoestimulantes
Doenças auto-imunes
Transplantes de órgãos
Infecções
Imunodeficiências
Neoplasias
(diminuição) (aumento)
Imunomoduladores: definição e principais aplicações
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Sistema imune apresenta dois componentes…
Imunidade
Inata Adaptativa
Granulócitos Macrófagos
Neutrófilos Eosinófilos Basófilos
Linfócitos
Linfócitos T Linfócitos B
(fagocitose, lib.
de mediadores)
(fagocitose, lib.
de mediadores)
(lib. de mediadores)
(anticorpos)(citotoxicidade,
lib. de mediadores)
Resposta imune: visão geral
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Resposta imune: visão geral
Medula óssea
Células tronco pluripotentes
Precursores linfóides
Precursores eritróides(eritrócitos, granulócitos,
plaquetas, mastócitos)
Precursores mielóides(células dendríticas,
macrófagos)
Linfócito T CD4+ Linfócito T CD8+
Linfócito B(produção de
anticorpos)
timo
Th1(ativação de células
fagocíticas e
citotóxicas)
Th2(ativação de
linfócitos B)
Linfócitos T e B
(helper) (citotóxico)
ativação ativação
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O que confere especificidade à resposta imune?
Imunidade adaptativa
Proliferação
IL-2
Célula Th não diferenciada
Imunidade mediada por
célula
Imunidade humoral
Célula apresentadora
de antígeno
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
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Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T helper
TCR
(T helper)
Receptor das células T
Marcador fenotípico de linfócitos T
Presente apenas em linfócitos T CD4+
Órgão linfóide secundário
Imunidade adaptativa
Célula
apresentadora
de antígeno
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
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Imunidade adaptativa
T CD8+
MHC-I
RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Órgão-alvo
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Imunidade adaptativa
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
CAA
MHC-II
MHC-I
RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Timo
Órgão-alvo
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Imunidade adaptativa
Th2
Th1
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
CAA
MHC-II
MHC-I
T CD4+
T CD8+
(Th2)
(Th1)
Ativação
RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Proliferação
Timo
Órgão-alvo Célula-alvo
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Imunidade adaptativa
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado
macrófago
T citotóxico
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
CAA
MHC-II
MHC-I
T CD4+
T CD8+
(Th2)
(Th1)
Ativação
BRespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Proliferação
Célula-alvo
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RejeiRejeiçção a aloenxertosão a aloenxertosMecanismo direto
Tecido transplantado
MHC- I
Reconhecimento
Linfócito T
CD8+
(citotóxico)
do receptor
Células apres. de
antígeno do doador
ATAQUE
Célula apres. de
antígeno do doador
Linfócito T CD4+
do receptor
ativaçãoExpansão
clonal
Th1 Th2IL-2
(+)IL-2
(+)
Circulação
Imunidade adaptativa
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RejeiRejeiçção a aloenxertosão a aloenxertosMecanismo indireto
Imunidade adaptativa
Reconhecimento
Linfócito T
CD8+
(citotóxico)
do receptor
ATAQUE
Célula apres. de
antígeno do receptor
Fagocitose
Expressão do
MHC-II
Linfócito T CD4+
do receptor
Órgãos linfóides secundários
IL-2
(+)
Circulação
Tecido transplantado
MHC- I
Células
estranhas
do doador
ativação
antígeno
Proliferação
Th1 Th2
IL-2
(+)
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1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
- Prednisona
- Prednisolona
- Ciclosporina
- Tacrolimo
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
- anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
Escolha; Associação � eficaz, dim ef colaterais; Variação ind, prática clínica; Objetivo
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IndicaIndicaçções clões clíínicas para terapia com imunossupressores:nicas para terapia com imunossupressores:
- Transplante de órgãos
- Tratamento de desordens autoimunes
Fatores limitantes do uso de imunossupressores:Fatores limitantes do uso de imunossupressores:
-Fase 1aria: resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2aria
- Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes
Efeitos colaterais da terapia:Efeitos colaterais da terapia:
-Risco aumentado de infecções de todos os tipos (bactérias, fungos, vírus, oportunistas)
- Risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e células malignas
- Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade, muitas vezes são usadas associações de imunossupressores.
Imunossupressores – características gerais
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1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimus
-Azatioprina
-Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
Isolada fungos; aum taxa êxito
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Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
Inibidores da calcineurina
[Ca2+]
TCR (receptores de celulas T)Receptor
de IL-2
MHC-II + antígeno
1
Linfócito T
Núcleo
CaMCa2+
calcineurina
Ca2+ CaMPO4 NFATc
NFATc
Pi
Proliferação
mRNA para o IL-2
IL-2
8
9
11
12
1
6
10
Gene para o ILGene para o IL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ
NFATc7 transcrição
calcineurina
2
3
4 5
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Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
Inibidores da calcineurina
[Ca2+]
MHC-II + antígeno
1
Linfócito T
Núcleo
CaMCa2+
calcineurina
PO4 NFATc
1
Gene para o ILGene para o IL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ
calcineurina
2
3
4 X
Ciclofilina calcineurina
CiclosporinaTacrolimus:mesmo mecanismo de ação, mas se liga a FKBP12
TCR (receptores de celulas T)
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Ciclosporina, Tacrolimus
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
- Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
- inibe a ativação e proliferação clonal de linfócitos T
- mais efetivo nas fases mais iniciais da resposta imune
- não exerce efeito depressor sobre a medula óssea
NFAT
XProliferação
linfócitosX
Inibidores da calcineurina
membrana
Gene IL-2Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
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Imunidade adaptativa
Th2
Th1
B ativado
macrófago
T citotóxica
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
T CD4+
T CD8+
BResposta imune Resposta imune –– visão geralvisão geral
IL-2
(+)
IL-2
(+)
IL-2(+)
IL-2
IL-4
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T
IL-2
Ativação
Proliferação
Y Y
YY
anticorpos
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IL-2
Inibidores da calcineurina
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T citotóxica
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
T CD4+
T CD8+
B
IL-2
(+)
IL-2
(+)
IL-2(+)
IL-2
IL-4
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2
Ativação
Proliferacão(exp. clonal)
Inibidores da calcineurina:
Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T; demais etapas da resposta imune são mantidas
Imunossupr dias antes do transpl, respostas em andamento mantidas; já cons doses maiores, assoc
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CiclosporinaCiclosporina
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Imunossupressor de escolha para prevenção e tratamento da rejeição de transplantes (rim,
fígado, coração); geralmente em associação com glicocorticóide.
- Uso em doenças auto-imunes (psoríase, artrite reumatóide, lúpus, etc): doses maiores, maior
toxicidade
AdministraAdministraçção:ão:
-Extremamente hidrofóbica � solubilização em etanol + óleo
- Tratamento oral: 4- 24 h antes do transplante (15 mg/kg) até 1-2 semanas após o transplante.
Diminuição para 3-10 mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose, via
endovenosa).
Inibidores da calcineurina
Imunossupressão seletiva � escolha
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CiclosporinaCiclosporina
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
-Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75% dos pacientes);
-Toxicidade medida clearance de creatinina na urina
- Hipertensão, hepatotoxicidade, hirsutismo, toxicidade gastrointestinal (náuseas, vômitos,
diarréia, anorexia, dor abdominal)
InteraInteraçções medicamentosas:ões medicamentosas:
(metabolização hepática pelo citocromo P450 3A)
-Anfotericina B e eritromicina � aumento dos efeitos tóxicos
- Fenobarbital e fenitoína � diminuição dos efeitos da ciclosporina
Inibidores da calcineurina
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TacrolimusTacrolimus
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
-Semelhante à ciclosporina, porém 100 vezes mais potente;
- Usado principalmente para reverter a rejeição aguda ao transplante de fígado (inclusive em
casos resistentes à ciclosporina)
AdministraAdministraçção e metabolizaão e metabolizaçção:ão:
- Semelhante à ciclosporina
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante)
Neurotoxicidade (dor de cabeça, insônia, etc.)
Hipertensão, toxicidade metabólica (hipercalemia, hipomagnesemia, hipoglicemia)
Inibidores da calcineurina
Maior pot não é menos nefrotoxicidade
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1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimo
-Azatioprina
-Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
![Page 26: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/26.jpg)
Prednisona, prednisolona
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
-Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune, dentre elas:
INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, entre outros)
INIBIÇÃO da expressão de MHC
- Efeito anti-inflamatório.
Prednisolona Prednisona
Esteróides adrenocorticais
![Page 27: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/27.jpg)
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Núcleo
GR
GR
GRE
Proteínas
Efeitoscelulares
GC
GC
GR
GC
↑↓RNA mensageiro
↑↓ transcrição
transcrição
GR
NF-κB
GC
p50
p65
Citoplasma
↑↓
Gene
Gene
GC
Esteróides adrenocorticais
Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.
![Page 28: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/28.jpg)
Prednisona, prednisolona
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Prevenção de rejeição em transplantes (em associação c/ outros imunossupressores)
- Controle de doenças autoimunes
- Controle de rejeição alérgica com o uso de anticorpos (gerados em animais)
Efeitos colaterais:Efeitos colaterais:
- Aumento do risco de infecções
- Hiperglicemia, hipertensão, osteoporose, entre outros (síndrome de Cushing)
Esteróides adrenocorticais
Prednisolona Prednisona
Imunossupressão generalizada, terapia prolongada evitada
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1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimo
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
Inibem div celular indiscriminadamente; quimioterápicos
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Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Interferência no DNA da célula � inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e
da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.
-- AzatioprinaAzatioprina � inibição da síntese de purinas (nucleotídeo fraudulento)
-- Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil � inibição da síntese de purinas (inibição de enzima)
- CiclofosfamidaCiclofosfamida � alquilação do DNA
DNA
transcrição
RNA
tradução
Proteína
PurinasAdenina, guanina
PirimidinasTimina, citosina
Drogas citotóxicas
Especif; mec ação; tabela
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AzatioprinaAzatioprina
Azatioprina 6-mercaptopurina(nucleotídeo ‘fraudulento”)
S
O2N
SH
SEMELHANTE A
Conversão não
enzimática
Drogas citotóxicas
1) A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina.
2) Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP
3) O tio-GTP é incorporado na fita de DNA
4) Como resultado, há a inbição da transcrição de genes.Tríade clássicos mais azatioprina
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AzatioprinaAzatioprina
UsosUsos terapêuticosterapêuticos::
- Controle de doenças autoimunes (artrite reumatóide, lúpus, psoríase)
- Prevenção de rejeição de transplante (principalmente rim), associação com
ciclosporina e/ou prednisona
- Em muitos casos reservada a pacientes que não respondem à ciclosporina
--AdministraAdministraççãoão::
-Via oral ou intravenosa
-1 a 5 mg/dia 3 dias antes do transplante, seguido de ajuste de dose.
- Excreção principalmente pela urina
S
O2N
Drogas citotóxicas
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AzatioprinaAzatioprina
EfeitosEfeitos ttóóxicosxicos::
-Depressão da medula óssea é o principal efeito colateral(inibe a produção das células imunes pela medula óssea)
- Náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve
- Uso prolongado � associado a aumento na frequência de aparecimento de tumores.
InteraInteraççõesões medicamentosasmedicamentosas::
(metabolismo pela xantina oxidase)
- Alopurinol: aumento do tempo de ação e dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina
Drogas citotóxicas
S
O2N
Medula óssea div rápida e mantida; dif admin quimioterápico e imunossupressor
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Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil
- Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) � início da ação
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
- Inibição da inosina monofosfato desidrogenase � envolvida na biossíntese de novo de purinas
nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) � ação
antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo.
- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada
por células)
Drogas citotóxicas
![Page 35: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/35.jpg)
Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Via oral para a prevenção de rejeição de transplantes renais
(dose inicial em ~72 h após cirurgia; usado em associação com ciclosporina/corticosteróides)
- Excreção principalmente pela urina.
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
- Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais, depressão da medula óssea
Drogas citotóxicas
Depr só leucopenia
![Page 36: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/36.jpg)
CiclofosfamidaCiclofosfamida
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
- Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre
grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas � inibição da síntese de DNA.
- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada
por células)
Drogas citotóxicas
Retirado de Rang & Dale, 6a ed, 2007
![Page 37: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/37.jpg)
CiclofosfamidaCiclofosfamida
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.
- Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso, artrite reumatóide)
refratários a outros tratamentos.
AdministraAdministraçção:ão:
- Via oral ou endovenosa.
- Excretada pela urina
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
- Náuseas e vômitos, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.
Drogas citotóxicas
Muito usada neoplasias
![Page 38: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/38.jpg)
Imunossupressores - classes
1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimo
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Alto custo x especificidade
![Page 39: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/39.jpg)
Anticorpos gerados em animais (policlonais):Anticorpos gerados em animais (policlonais):
- Globulinas anti-linfócitos e anti-timócitos.
- Globulina anti Rh(D): imunossupresão seletiva; doença hemolítica do recém-nascido.
- Soro coletado, fração purificada usada como imunossupressor.
- Problemas associados:
- eficácia variável dependendo da fonte e do lote.
- riscos de reações alérgicas e produção de anticorpos a proteínas estranhas,
mesmo no paciente imunossuprimido.
Anticorpos
![Page 40: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/40.jpg)
Anticorpos produzidos por tAnticorpos produzidos por téécnica de hibridoma (monoclonais):cnica de hibridoma (monoclonais):
-- Mais puros e específicos; contra diferentes alvos protéicos.
- anti-CD3 (muromonab-CD3, OKT-3).
- anti-CD25 (CD25 = cadeia alfa do receptor de IL-2) (daclizumab, basiliximab).
- anti- CD21
- anti- TNF-α (artrite reumatóide) (infliximab, ethanercept)
Anticorpos
![Page 41: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/41.jpg)
TTéécnica de hibridoma para producnica de hibridoma para produçção de anticorpos monoclonaisão de anticorpos monoclonais
Anticorpos
Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.blogspot.com/
![Page 42: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/42.jpg)
Imunidade adaptativa
Th2
Th1
B ativado
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BResposta imune Resposta imune –– visão geralvisão geral
Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y Y
YY
anticorpos
![Page 43: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/43.jpg)
Anticorpos
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD3CD3
Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y
Y
Y
Y Y
Y
Y
![Page 44: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/44.jpg)
Anticorpos
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD25CD25
Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y
Y Y
Y
Y
![Page 45: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/45.jpg)
Anticorpos
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD21CD21
Se liga em linfócitos B
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y
![Page 46: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/46.jpg)
AntiAnti--TNFTNF--αααααααα: papel na artrite reumat: papel na artrite reumatóóideide
Artrite reumatArtrite reumatóóide:ide:
-Caracterizada por alterações articulares que compreendem inflamação, proliferação da
sinóvia e erosão da cartilagem e do osso.
-As citocinas TNF-α e IL-1, liberadas pelos macrófagos, têm um papel importante na patogênese, podendo levar à inflamação e lesão de osso e cartilagem.
Anticorpos
Retirado de Brody, 4a ed., 2006
![Page 47: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/47.jpg)
AntiAnti--TNFTNF--αααααααα: papel na artrite reumat: papel na artrite reumatóóideideY Y
XAnticorpos antiAnticorpos anti--TNFTNF--αααααααα::
-Inibe a inflamação e lesão do osso e da cartilagem por impedir a ação do TNF-α sobre a cartilagem.
- Usado em combinação com o metrotexato, um antagonista do ácido fólico utilizado para
inibir a hiperproliferação celular dos componentes sinoviais.
Anticorpos
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
![Page 48: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/48.jpg)
AnticorposAnticorpos
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
-Anti-timócitos, anti-CD3, anti-CD25: imunossupressão em transplantes (em
combinação com outros imunossupresores)
-Anti-TNF-alfa: artrite reumatóide
-Anti-CD21: em fase de teste (assim como outros anticorpos que se ligam
especificamente a linfócitos B) � inibição da imunidade humoral (ou seja,
inibição da formação de anticorpos!)
Anticorpos
Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
![Page 49: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/49.jpg)
AnticorposAnticorpos
AdministraAdministraçção:ão:
- Endovenosa
Efeitos colaterais:Efeitos colaterais:
- Anti-CD3: síndrome da liberação de citocinas � admin concomitante de glicocorticóides
-Febre, calafrios, aumento da susceptibiblidade a infecções
- Desencadeamento de resposta imune contra os anticorpos injetados (produzidos em animais)
� uso concomitante de outros imunossupressores
� humanização dos anticorpos (técnicas recombinantes)
Anticorpos
Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
![Page 50: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/50.jpg)
1)1) LevamisolLevamisol
2) BCG (bacilo de Calmette e Gu2) BCG (bacilo de Calmette e Guéérin)rin)
3) Citocinas recombinantes3) Citocinas recombinantes
Imunoestimulantes
ImunoestimulantesImunoestimulantes
IFN-αααα/-ββββ/-γγγγ
IL-2
Ñ mto usados
![Page 51: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/51.jpg)
IndicaIndicaçções clões clíínicas para terapia com imunoestimulantes:nicas para terapia com imunoestimulantes:
- Infecções crônicas
- Imunodeficiências (doenças, imunossupressão prolongada, indivíduos idosos)
-Neoplasias
Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes:Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes:
- Efeitos sistêmicos generalizados
- Eficácia limitada
Imunoestimulantes – características gerais
![Page 52: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/52.jpg)
LevamisolLevamisol
- Inicialmente usado como agente anti-helmíntico
- Mecanismo de ação não é conhecido; restaura função de células do sistema imune
(linfócitos T, linfócitos B, macrófagos e monócitos) em indivíduos imunossuprimidos.
- Sua única indicação é como adjuvante do tratamento com fluorouracil após ressecção cirúrgica de paciente com câncer de cólon.
- Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes, aftas).
Imunoestimulantes – Levamisol
![Page 53: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/53.jpg)
BCG (bacilo de CalmetteBCG (bacilo de Calmette--GuGuéérin)rin)
- Vacina contra tuberculose (elaborada a partir de uma bactéria atenuada de origem
bovina, Mycobacterium bovis)
- Estimula o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda
desconhecido
- Potente estimulador de resposta Th1.
- Indicado na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária.
- Efeitos colaterais: febre, calafrios e choque; hipersensibilidade em indivíduos
alérgicos ao BCG
Imunoestimulantes – BCG
![Page 54: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/54.jpg)
Interferons (IFNInterferons (IFN--αααααααα, , --ββββββββ e e --γγγγγγγγ))
- Produzidos por expressão recombinante em E. coli
- Inibição da proliferação celular
- Propriedades antivirais
- Aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T
(estimula braço Th1 da resposta imune)
- Usos terapêuticos: IFN-α, por exemplo, é usado no tratamento de hepatite C
- Efeitos colaterais: sensação de estado gripal generalizado (febre, calafrio e
mialgia), leucopenia, depressão e diferentes alterações neuropsiquiátricas.
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
![Page 55: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/55.jpg)
InterleucinaInterleucina--2 (IL2 (IL--22))
- Também é produzida por expressão recombinante em E. coli
- Ativação da imunidade: aumento da ativação e proliferação de linfócitos Th e Tc.
- Usos terapêuticos: tratamento de carcinomas renais com metástase e melanoma.
- Efeitos colaterais: toxicidade cardiovascular, hipotensão, perfusão diminuída,
podendo levar a morte. Aumento do risco de infecções graves devidas a prejuízo na
função de neutrófilos.
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
![Page 56: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/56.jpg)
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
Imunoestimulantes que agem sobre outras cImunoestimulantes que agem sobre outras céélulas da resposta imunelulas da resposta imune
GM-CSF (Sargramostim)
Estimula proliferação de
células da linhagem mielóide
Uso terapêutico:-Transplante autólogo de
medula óssea;
- Recuperação de indivíduos
imunossuprimidos.
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
![Page 57: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/57.jpg)
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
Imunoestimulantes que agem sobre outras cImunoestimulantes que agem sobre outras céélulas da resposta imunelulas da resposta imune
G-CSF (Filgrastim)
Estimula produção e ativação
de granulócitos
(principalmente neutrófilos)
Uso terapêutico:-Transplante de medula
óssea;
- Recuperação de indivíduos
imunossuprimidos (AIDS,
quimioterapia).
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
![Page 58: Imunomoduladores (2)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061506/5571f83c49795991698cf373/html5/thumbnails/58.jpg)
Prática Hospitalar, Ano IX, no 52, Jul-Ago 2007
Leitura recomendada
LeituraLeitura recomendadarecomendada ((dispondisponíívelvel nana rederede))