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Diogo Araujo – Med 92

Imunologia Médica

Primeiro Módulo

Por que aprender imunologia?!

Prof. Eduardo Tosta

Imunologia = 'immunitas' e 'immunis' eram aqueles aristocratas que usufruiam da isenção de

deveres, taxas e serviços. Ou seja, o povo pagava tudo, mas os privilegiados não. Eles eram

imunes.

Os primeiros relatos da história sobre a imunologia surgiram com Tucídides, em 460 a.C. Ele era

um historiador ateniense. Segundo ele, o contato com uma doença faz com que, caso o indivíduo

não morra, esteja, no futuro, mais bem preparado para conviver com essa doença.

Em 1478, Girolamo Fracastoro (médico e poeta italiano) relata que havia pessoas que eram

imunes à peste da época.

A imunologia nasceu como uma ciência no fim do século XIX e início do século XX. Louis Pasteur

(químico francês) foi o primeiro a criar uma espécie de imunização de aves contra a bactéria que

causava a cólera aviária. A inoculação de bactérias mortas em galinhas fez com que, quando

bactérias vivas fossem injetadas posteriormente, essas galinhas não sofressem da doença.

Metchnikoff descobriu que, no nosso organismo, há células com capacidade fagocítica. Essa foi a

primeira explicação para o funcionamento de vacinas.

Émile Roux e Alexadre Yersin isolaram toxinas que causavam a difteria. Em seguida, Emil von

Behring e Shibasauburo Kitasato produziram anticorpos antitoxina e, com isso, conseguiam

conferir proteção a um organismo.

O médico alemão Robert Koch descobriu o bacilo causador da tuberculose. Ele descobriu também

que a inoculação dérmica de toxinas causava a formação de um sinal na pele em virtude da reação

celular e humoral.

Richard Pfeiffer concluiu que havia componentes no organismo, que não eram anticorpos, que

auxiliavam o organismo na destruição de bactérias, através da bacteriólise. Era o sistema

complemento.

No final do século XIX, Charles Richet e Paul Portier descobriram que havia uma doença causada


pelo sistema imunitário. Extrato de anêmonas do mar inoculado em cães causavam reação tóxica.

Se inoculassem pela segunda vez, havia uma reação imune intensa, o choque anafilático.

Fim do século XIX: estudo da imunidade contra agentes infecciosos e vacinas, mediada por

anticorpos e por células (fagócitos).

Início do século XX: a resposta imune pode também agredir (alergia).

Década de 50: outra categoria de agressão imunologica: as doenças autoimunes e a importância

das imunodeficiências.

Década de 60: sistema imune como o conjunto de órgãos e estruturas lifóides com função de

defesa. Além disso, os linfócitos foram descobertos como as células-chave da defesa.

Decada de 70: descobriu-se sobre o sistema neuro-imuno-endócrino.

O sistema imune passou a ser compreendido como um sistema formado por órgãos, sejam eles

primários e secundários.

Os órgãos linfóides e o sangue correspondem a 20% do sistema imunitário. Os 80% restantes

estão presentes na pele, mucosa respiratória e mucosa gastrointestinal.

As principais células do sistema são os lifócitos T e B e linfócitos CN (citotóxicos naturais; ou NK).

A marca do sistema imune é a especificidade. Cada linfócito reconhece um determinado antígeno

de maneira muito específica.

Há uma complementariedade entre os componentes químicos dos antígenos e dos receptores, o

que faz com que a resposta seja específica.

O contato do antígeno com o receptor desencadeia uma resposta intracelular, uma transdução de

sinais que modulam a expressão gênica no núcleo da célula e podem levar à produção de

imunoglobulinas específicas para aquele antígeno.

Há moléculas acessórias que também auxiliam na formação de uma resposta a partir do contato

do antígeno com o receptor, modulando a expressão gênica.

São aplicações da especificidade da resposta imunitária:

- Técnicas de imunodiagnóstico

- Testes imunoenzimáticos

- Radioimunoensaios


- Immunoblots

- Testes intradérmicos

- Imunoterapia

- Dessensibilização a alérgenos

- anticorpos monoclonais

- Transplantes

A aplicação mais espetacular da imunologia é a vacinação. Varíola já não existe mais. Poliomielite

já foi erradicada no Brasil, e, em outros países, está próximo disso acontecer também. Caxumba,

sarampo, rubéola, varicela, hepatites A e B, gripe, coqueluche, difteria, tétano, papiloma e

pneumonia são exemplos de doenças que podem ser previnidas com o uso de vacinas.

A saúde depende do equilíbrio do sistema imunitário. Se ele não funciona adequadademente,

surgem doenças alérgicas, autoimunes, imunodeficiências, doenças hematológicas,

reumatológicas, endócrinas, vasculares, gastroentéricas, hepáticas, dentais, renais, dérmicas,

neurológicas, oftalmológicas, pulmonares, ginecológicas, oncológicas, infecciosas, cardiológicas e

psiquiátricas.

"O sistema imunitário constitui um eficiente exército planejado para combater os agentes

infecciosos e invasores e o desenvolvimento de tumores. Assim, o objetivo primário do sistema

imunitário é a destruição."

Essa definição está correta?!

- se o sistema imunitário cumprisse a função que a ele é atribuída - manter o indivíduo livre de

agentes infecciosos - ele o mataria. Isso porque todo ser vivo é um consórcio de seres vivos. Nós

não vivemos isoladamente. Homem-microbiota é um consórcio essencial.

Microbiota é um conjunto de agentes infecciosos que convivem em perfeita harmonia com o

hospedeiro. Somente na boca, podemos ter mais de 700 espécies de micróbios.

São outros exemplos de sítios onde se localiza a microbióta: esôfago, estômago (H. pylori),

intestino, vagina (Lactobacillus), pele (actinobactérias).

A microbiota se instala a partir do nascimento e permanece até a morte.


O vírus da varicela-zoster é um parceiro adormecido. Uma vez contraído, permanece adormecido

em equilíbrio com o sistema imune até a nossa morte.

A microbiota possui atividades antimicrobianas, competindo pelo sítio, produzindo toxinas.

Também possuem influências sobre o sistema imunitário. Toda a microbiota induz uma resposta

imunitária. A resposta imunitária pode ser de dois tipos: de expulsão ou de permissão.

A microbiota é reconhecida pelo sistema imune, gera imunidade (restritiva ou permissiva). A

resposta permissiva é que delineia o repertório da nossa microbiota e acaba regulando várias

atividades no nosso organismo.

O H. pylori se liga ao seu receptor, desencadeia uma respostra intracelular que, em última análise,

acaba por ativar linfócitos T. Esses linfócitos produzem citocinas que acabam aumentando a

expressão de receptores para o H. pylori na célula mucosa. Assim, trata-se de uma resposta imune

permissiva.

A microbiota influencia o metabolismo (digestão absorção de nutrientes, produção de nutrientes)

e a nutrição da mucosa intestinal. Além disso, pode participar do cresimento e desenvolvimento

do indivíduo.

A microbiota causa um aumento do tônus parassimpático e da produção de substâncias

angiogênicas. Isso aumenta o fluxo sanguíneo e pode melhorar o crescimento de órgãos.

Há interações do genoma da microbiota com o nosso. Isso leva a redução das diferenças entre os

genomas, leva à tolerância imunológica e aumenta a nossa sobrevivência. Além disso, com esse

aumento da complexidade genômica, há aumento da sobrevivência também. A coadaptação

implica em coevolução. Estamos em constante evolução em conjunto com a nossa microbiota.

Na interface homem-agente infeccioso, há uma série de fenômenos que levam à co-adaptação e

co-evolução.

Há, de fato, trocas gênicas, mutações.

Qual a influência da nossa microbiota sobre a atração sexual? Os feromônios são aqueles que

induzem estímulo. São moléculas de comunicação comuns a todos os seres vivos. São essenciais

para o processo de reprodução, manutenção da vida e aprimoramento das espécias.

Apesar de serem frequentemente associados a substâncias voláteis, nem sempre os feromônios

são substâncias odoríferas, o que impede que se tome consciência do estímulo. Atuam em

concentrações minúsculas, na ordem de picogramas.


São produzidos por bactérias da microbiota da pele, a partir da degradação de componentes de

secreções das glândulas sebáceas e sudoríparas.

Os feromônios são derivados do colesterol e ativam as terminações olfativas do órgão vômero-

nasal, ligadas ao sistema límbico, modulando comportamentos e as relações entre indivíduos.

A variação da atratibilidade sexual no curso da vida varia com a oferta de nutrientes hormonais

para a microbiota feromonogênica (principalmente Corynebacterium).

Atua na sincronização do ciclo menstrual entre mulheres coabitantes.

Características genéticas de um indivíduo geram especificidade do sistema imunitário. Assim, há

uma seleção do repertório de microbiota, que gera uma especificidade feromonal. Assim, há uma

individualidade na atração sexual.

Assinaturas genética influencia a assinatura imunológica, que influencia a assinatura microbiana,

que influencia a assinatura química e, assim, há uma individualidade na atração sexual.

E por que "os opostos se atraem"?

- Quanto maior a semelhança genética, maior a semelhança da microbiota. Assim, o repertório

feromonal seria parecido, com tolerância do outro aos feromônios e menor atração sexual. Isso

poderia explicar a raridade de relações incestuosas, mesmo entre os animais.

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As Células do Sistema Imunitário

Prof. Imaculada

Imunidade inata = a imunidade inata é passiva também. É aquela que já existe prontinha para

realizar a defesa antes mesmo do sistema ter sido exposto ao agente agressor. Fazem parte:

neutrófilo, macrófago, eosinófilo, basófilo. Age de modo inespecífico independente do organismo

agressor.

Imunidade adiquirida = pode ser passiva ou não. Passiva é quando o anticorpo é recebido pronto.


Nesse tipo, houve uma exposição prévia para a a formação de defesa contra o agente agressor.

Contato prévio sensibiliza os linfócitos, que produzem uma resposta para contatos futuros.

Linfócitos formam esse tipo de imunidade. A imunidade adiquidida possui especificidade e

memória.

NEUTRÓFILO

Do ponto de vista do núcleo (morfológico), o neutrófilo possui um núcleo polimorfonucleado, com várias lobulações. O citoplasma possui uma granulação discreta, ligeiramente róseo. A presença do

corpúsculo de Barr (cromossoma X condensado) indica que o neutrófilo é de uma mulher.

O neutrófilo nasce na medula óssea e é jogado no sangue circulante. Desse modo, ele fica

procurando por organismos agressores e, quando os encontra, realiza fagocitose. Se não

encontrar nenhum agente agressor, vive no máximo por 6 a 8 horas. Morre por apoptose após

esse período.

Utiliza a fagocitose como mecanismo de defesa.

A atração dos neutrófilos para o local invadido se dá pela expressão de receptores (nos tecidos) e

moléculas (pelo próprio agente agressor e pelas células de defesa). São substâncias quimiotáticas

(que realizam a quimiotaxia dirigida - em direção ao microorganismo). As próprias substâncias da

bactéria já são quimiotáticas. Os macrófagos teciduais, ativados pelas bactérias, também

produzem substâncias quimiotáticas. Além disso, o sistema complemento também atua como

atrativo.

Normalmente, há um fluxo mais intenso de sangue no centro do vaso. Na periferia, os neutrófilos

fazem um rolamento sobre a parede do vaso. Isso acontece até mesmo de maneira fisiológica.

Quando há uma agressão, o endotélio expressa moléculas de adesão (ligantes das integrinas,


presentes na superfície dos neutrófilos), que fazem com que os neutrófilos fiquem aderidos à

parede do vaso. Ali, ele se espraia e passa a procurar uma fenda entre duas células endoteliais,

realizando a migração para o tecido subcutâneo (diapedese).

- Margeamento

- Rolamento

- Adesão

- Diapedese

Como o neutrófilo saberia o que fagocitar, uma vez presente no local danificado? Isso se dá

também através de receptores. Há receptores padrões (receptor Toll Like, por exemplo) nos

neutrófilos que reconhecem moléculas comuns a patógenos (lipopolissacárides, etc). São dezenas

de substâncias reconhecíveis e dezenas de receptores nos neutrófilos. São padrões moleculares de

patógenos.

Além disso, há moléculas que atuam como opsoninas. Ou seja, elas grudam na membrana do

neutrófilo e na do agente agressor, de modo que, nesse meio líquido, os neutrófilos consigam se

aproximar da bactéria para fagocitá-la. Anticorpos e moléculas do sistema complemento atuam

como opsoninas.

Adendo: Porque, após cerca de 120 dias na circulação sanguínea, as hemácias são degradadas? "A

hemácia é fagocitada porque passa a expressar na sua superfície uma série de proteínas que,

antes, estavam retidas em seu interior. Assim, os macrófagos as reconhecem como coisas

estranhas e realizam fagocitose".

Como que o neutrófilo consegue englobar o microorganismo?! Ela precisa abraçar a bactéria e

fundir a sua membrana à dela. Depois, forma-se uma bolsa (que contém o microorganismo) no

interior do citoplasma do neutrófilo. Essa bolsa é o fagossoma.

No citoplasma da célula, vesículas contendo substâncias se fundem aos fagossomas, a fim de

matarem os microorganismos e realizarem a sua digestão.

A fagocitose é um processo ativo com gasto de energia.

Após fagocitar a bactéria, o neutrófilo morre. No local, ficam restos da bactéria e do neutrófilo,

que, clinicamente, se apresenta como pus.

Então, quando se vê pus, é sinal de que ali ocorreram ataques de neutrófilos a microorganismos,

com morte de ambos e permanência de seus restos.

Fica uma lesão no local, com sintomatologia inflamatória (dor, rubor, calor, edema e relativa perda

de função do local).


O neutrófilo pode morrer por apoptose ou por necrose. A apoptose acontece quando ele já está

velhinho (com 6 a 8 horas de vida) e é programado para morrer. Na apoptose, a membrana da

célula é preservada, sendo que o conteúdo do neutrófilo é repartido em pequenas vesículas

(bolinhas), que são fagocitadas e eliminadas por outras células. Essa é a morte fisiológica. Não há

lesão tecidual.

Quando a morte do neutrófilo é por necrose, todo o seu conteúdo é jogado no tecido, o que

estimula a resposta inflamatória, com lesão tecidual. É o que acontece quando ele encontra e

fagocita uma bactéria, por exemplo.

Algumas vezes, o neutrófilo pode ser atraído para locais em que há inflamação causada pela

deposição de imunocomplexos. Lá, ele pode morrer e formar pus, mesmo sem haver fagocitado

microorganismos. Ex: artrite reumatóide (doença reumática, em que há produção de anticorpos

contra estruturas presentes em articulações, formação de imunocomplexos - antígeno/anticorpo,

inflamação e ataque por células de defesa, como os neutrófilos).

EOSINÓFILO

Possui um núcleo com 2 lóbulos e citoplasma muito eosinofílico (obs: a coloração alaranjada

ocorre quando o pH do tampão utilizado no processo de coloração da lâmina está por volta de 6,8;

caso esteja fora dessa faixa, o eosinófilo poderá apresentar outras colorações). A característica

marcante do eosinófilo é a presença de granulações grandes no citoplasma. Possui entre 12 a 14

micrômetros (lembrando que uma hemácia tem em torno de 7 micrômetros).


Possui papel importante na regulação da resposta inflamatória e na defesa contra helmintos.

Apesar de não conseguir matar o verme adulto no intestino, os eosinófilos tentam matar a larva

do helminto ao fazer o ciclo pulmonar.

A larva de Ascaris lumbricoides tem cerca de 200 micrômetros. Para matá-la, vários eosinófilos

liberam seus produtos de defesa sobre a larva. Mas... Como se dá esse processo?

Entre a larva e o eosinófilo, estão presentes anticorpos (cuja porção variável reconheceu os

antígenos da larva e a porção constante está ligada à membrana do eosinófilo). Ou seja, a porção

Fab (variável) do anticorpo se liga à superfície da larva. A porção Fc (constante) se liga à superfície

do eosinófilo. E, assim, através desses estímulos, são liberadas substâncias do eosinófilo para

matar a larva. Esse é o fenômeno ADCC (citotoxicidade dependente de anticorpo).

A liberação dessas substâncias do eosinófilo leva à sintomatologia clínica de febre, cansaço, lesão

tecidual, etc. Portanto, muitas vezes, os sinais e sintomas são causados pelo próprio sistema

imunológico, e não pela presença do organismo estranho.


O eosinófilo tem papel muito importante na coordenaçao da resposta inflamatória. Por exemplo:

faz vasodilatação no local de inflamação, coagulação na via de saída do sangue, etc.

O eosinófilo ativado é bem diferente do não ativado: ele libera seus grânulos para o meio exterior,

emite pseudópodes, se espraia, etc.

O eosinófilo em repouso tem papel de manutenção da homeostasia do indivíduo (vasodilatação,

por exemplo).

MASTÓCITO

Possui papel de inflamação, de controle, de regulação da resposta do sistema imunitário.

Os mastócitos têm grânulos pré-formados em seu citoplasma. E, além disso, possuem receptores

para o IgE. Quando há um contato secundário com o agente agressor, os IgE ligados à superfície do

mastócito se ligam ao antígeno e promovem a degranulação imediata do mastócito. Essas IgE

atuam como receptores de alta afinidade. E o mastócito acaba liberando uma grande quantidade

de seu conteúdo, podendo levar, em poucos minutos, a reações alérgicas intensas, como no

choque anafilático.

Um dos constituintes de seus grânulos é a histamina (vasodilatadora).


MONÓCITO

Núcleo único, com cromatina frouxa e citoplasma maior e azulado.

Possui papel de fagocitose. Captura microorganismos e, assim, forma fagossomas no seu interior.

Tem as mesmas funções qu e o neutrófilo. Contudo, o seu diferencial é a apresentação de

antígeno. Ou seja, após digestão da bactéria, ele é capaz de apresentar os antígenos aos linfócitos,

utilizando o complexo principal de histocompatibilidade (CPH; ou MHC - Major Histocompatibilty

Complex; ou HLA - Antígeno Leucocitário Humano; é tudo a mesma coisa! :P ).

Assim, o monócito atua como um indutor da imunidade adquirida.

São células apresentadoras de antígenos: célula dendrítica e linfócito B. Essas outras células

também terão um papel de induzir a imunidade adquirida.

Para o monócito, o sangue é somente um local de passagem. Ou seja, uma vez levado pelo sangue

para os mais diversos locais do corpo, o monócito pode entrar em outros tecidos e tornar a

circular, se quiser. Ele possui mobilidade. (Já os polimorfonucleados não são assim: quando

penetram em um tecido, não retornam para o sangue; morrem no local)

LINFÓCITO

Célula mononuclear, com cromatina bem densa e citoplasma praticamente inexistente.


Existem os linfócitos B, T e NK. Contudo, não conseguimos distingui-los a partir da morfologia. Isso

só acontece quando utilizamos outros parâmetros.

Linfócito B

As imunoglobulinas são os receptores de sua superfície. Ou melhor, as imunoglobulinas estão

ligadas a receptores na superfície do linfócito. E, assim, elas que atuam no reconhecimento de

patógenos por essa célula.

O anticorpo possui, em sua estrutura, uma parte constante e outra variável. A porção constante se

liga ao linfócito e a variável, ao antígeno.

Cada linfócito produzido é diferente porque é específico para um tipo de antígeno. Isso decorre

das características da porção variável dos anticorpos ligados a ele.

Uma vez em contato com o antígeno, o linfócito se multiplica e forma clones. Esses clones são


cópias resultantes de multiplicação.

Existem dois tipos de CPH/MHC/HLA:

- de classe 1 = existe em todas as células nucleadas do organismo;

- de classe 2 = só está presente em células apresentadoras de antígeno

(monócito/macrófago, célula dendrítica e linfócito B).

A memória imunológica se dá devido à parada de um linfócito em S1, uma vez que ela tenha sido exposta ao antígeno. Trata-se de um clone que permanece parado no ciclo celular e possui a função de perpetuar aquela resposta no organismo. Quando um linfócito não entra em contato com o antígeno, a sua tendência é morrer. Quando a defesa é realizada, forma-se um número muito grande de clones capazes de responder ao antígeno. Contudo, após o ataque, há um número de linfócitos que são mantidos, formando uma memória de defesa (imunológica). :) O plasmócito é um linfócito B que entrou em contato com um antígeno e se tornou especializado na produção de anticorpos.

Linfócito T

O linfócito T possui o Receptor do Antígeno do Linfócito T. É o TCR, ou RLT (receptor do linfócito

T). Da mesma forma que as imunoglobulinas, esse receptor conta com uma parte variável (que

confere especificidade) e outra constante.

Existem os linfócitos T CD4 e linfócitos T CD8. O que os diferencia é a presença das moléculas CD4


ou CD8 na sua superfície.

A molécula de CD tem função de fixar o linfócito à célula apresentadora de antígeno. Ela estabiliza

essa ligação, forma uma ponte. Além disso, possui função de levar pra dentro do linfócito T as

informações de ligação do antígeno à sua superfície, mandando a célula entrar em processo de

multiplicação e de diferenciação, de modo que os seus receptores fiquem cada vez mais

específicos.

O linfócito T CD4 somente vê o antígeno que lhe é apresentado pelo CPH de classe II.

O linfócito T CD8 somente vê o antígeno que lhe é apresentado pelo CPH de classe I.

Linfócito T CD4

Os clones de linfócitos T CD4 ativadospassam a produzir citocinas (como interferon gama, fator de

necrose tumoral e interleucina 2). Essas citocinas atuam sobre o macrófago que apresentou o

antígeno ao linfócito T CD4, tornando-o um super macrófago: ele produzirá mais enzimas, será

maior e acabará com o agente agressor mais facilmente.

Então:

Macrófago fagocita o agente agressor --> apresenta para o linfócito T através de CPH de classe II --

> o linfócito se multiplica, se diferencia e passa a produzir citocinas --> elas atuam sobre o

macrófago inicial --> macrófago se torna mais ativo, mais "forte"

Costuma-se dizer que o agente celular EFETOR da resposta celular é o macrófago (já que ele

combate o agente invasor diretamente). O controlador (regulador) dessa resposta seria o linfócito

T CD4.

Podemos separar os linfócitos T CD4 em quatro tipos:

- linfócito T CD4 auxiliar 1 (A1);



- linfócito T CD4 regulador (reg).

Obs: auxiliar = helper.


O linfócito T CD4 A1 é justamente aquele que produz interferon gama, fator de necrose tumoral e

il-2 para estimular macrófagos. Além disso, ele também auxilia o linfócito T CD8.

O linfócito T CD4 A2 produz interleucinas 4, 5, 6, 10 e 13. Assim, esse linfócito estimulará o

linfócito B a produzir IgE e IgA.

As respostas de linfócitos T CD4 A1 e A2 são antagônicas. Se a resposta predomina de um lado, o

outro é inibido.

Como que se dá a formação desses 4 tipos de linfócitos T CD4?!

Isso ocorre dependendo do tipo de citocinas que atuam sobre o linfócito T CD4 inicial:

- na presença de IL-12 e IFN gama, a via de ativação intracelular T-bet passa a funcionar e,

assim, a célula se torna um linfócito T CD4 A1;

- na presença de IL-4, a via de ativação intracelular GATA-3 passa a funcionar e, assim, a

célula se torna um linfócito T CD4 A2;

- na presença de IL-2 e TGF beta, a via de ativação intracelular FOXP3 passa a funcionar e,

assim, a célula se torna um linfócito T CD4 reg;

- na presença de IL-6, IL-21, IL-1, IL-23 e TGF beta, a via de ativação intracelular STAT3 e

ROR gamaT passam a funcionar e, assim, a célula se torna um linfócito T CD4 A17;

Obs: há dois tipos de resposta imune a um microorganismo, segundo a ordem de exposição:

- Resposta primária (primeiro contato com o antígeno): menos imediato, menos intensa e

mais curta.

- Resposta secundária: resposta mais imediata, mais intensa e mais demorada.

Dependente de linfócitos de memória.


Linfócito T CD8

O linfócito T CD8 reconhece antígenos apresentados por CPH de classe 1, presente em todas as

células do organismo. Ele vê células normais do nosso organismo quando são infectadas.

A molécula de CPH de classe 1 possui a função de dar identidade. Isso porque, fisiologicamente,

utilizando esse tipo de CPH, as células ficam mostrando aos linfócitos T CD8 pedaços de proteínas

próprias, normais. Com isso, ela mostra ao sistema imune que os "antígenos" que ela possui são

próprios.

O linfócito T CD8 age por contato célula-célula. Quando reconhece o antígeno não-próprio,

transforma-se em um linfócito T citolítico e envia substâncias tóxicas que induzem a morte (por

meio de apoptose ou necrose) da célula infectada. Em seguida, ele pode matar outras células

infectadas.

(No caso da hepatite, as células do fígado infectadas pelo vírus são reconhecidas pelo linfócito T

CD8. Assim, ele induz a morte de várias delas, levando ao dano tecidual extenso, com

possibilidade de insuficiência hepática aguda ou crônica)

A vantagem de sua ação é que o linfócito T CD8 mata especificamente uma determinada célula.

Não é algo que é jogado no sangue e pode agir sobre todas as células (como os anticorpos).

Adendo: O CPH de classe 2 também apresenta antígenos próprios? Sim! O que acontece é que, no

caso desse tipo de CPH, a sua produção ocorre em vesículas do citoplasma. Assim, a sua interação

com proteínas advindas de fagossomas com bactérias lisadas é maior. E, portanto, esse tipo de

CPH costuma apresentar ao sistema imune antígenos vindos de agentes externos ao organismo.

Já no caso do CPH de classe 1, a sua produção se dá mais próxima do retículo endoplasmático.

Assim, as proteínas que se ligam a ele, geralmente, são vindas da própria célula (em geral


antígenos próprios).

DÚVIDAS

- O linfócito NK é considerado do sistema imune inato ou adquirido?! Isso porque os linfócitos

(como um todo) são, geralmente, enquadrados como células do sistema imune adquirido.

O linfócito NK fica na interface entre os dois grupos. Isso porque ele é um linfócito mas

não possui o receptores característicos dos outros.

- E o sistema complemento?

O complemento pertence ao sistema imune inato.

- O sistema imune adquirido seria constituído por linfócitos, plasmócitos e anticorpos?

Sim. O sistema adquirido é caracterizado pelos linfócitos B, T e todos os seus

"subprodutos" (seja celular ou humoral, como plasmócitos, citocinas e anticorpos, por exemplo).

- Posso considerar basófilos e mastócitos como a mesma célula? Qual a diferença? Têm mesma

origem?

"Essa questão é muito complexa e não será considerada." (sic) De maneira geral, pode-se

considerar que os mastócitos são resultantes de migração de basófilos circulantes para os tecidos.

Mas há estudos que indicam que os mastócitos podem ter outras origens (inclusive serem

derivados de linfócitos B). :P

- Os clones de um linfócito inicial expressam em sua superfície exatamente o mesmo anticorpo?

Sim! São clones com receptores exatamente iguais aos da célula inicial. Contudo, entre os

linfócitos B, há uma pequena variação para aumento da especificidade pelo antígeno. Mas

costuma se dizer que os clones são idênticos.

- Isso também acontece com linfócitos T?

Nesse caso, não há variação alguma. Os receptores dos clones são exatamente os

mesmos.

- Os anticorpos presentes na superfície do linfócito B (que ainda não tenha sido exposto ao seu

ligante; ou seja, linfócito virgem) foram produzidos por ele mesmo ou por outro linfócito B?


É ele mesmo quem produz. : )

- É o linfócito B ou o T responsável pela memória imunológica?

Ambos. : )

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Órgãos linfóides primários e secundários

Prof. Imaculation : )

Vendo alguns pontos no início da aula:

- A molécula CD3 está presente segurando o receptor do linfócito T;

- O linfócito T CD4 A1 tem papel de ativação de destruição de patógenos intracelulares.

- O linfócito T CD4 A2 auxilia o linfócito B a produzir anticorpos.

- O linfócito T CD4 A17 tem o papel de combate de bactérias extracelulares.

- O linfócito T CD4 reg tem o papel de diminuir a resposta imune. Caso contrário, não haveria freio.

(Ver no livro quais são as funções de cada uma desses linfócitos)

O linfócito B tem duas imunoglobulinas que seguram o seu receptor, além de auxiliar na

transdução de sinal: a Ig alfa e a Ig beta.

Então:

- Linfócito B possui sempre: Ig como receptor do linfócito B, Ig alfa e Ig beta;

- Linfótico T possui sempre: receptor do linfócito T, CD3 e CD4 ou CD8.

Além de órgaos, o sistema imune conta com o transporte das células e proteínas pelos vasos


linfáticos e sanguíneos.

Um rapaz de 15 anos refere ter cortado o pé direito jogando futebol há uma semana. Ele informa

que o machucado inflamou e agora está com pus.

- O que aconteceu quando ele cortou o pé?

- Abertura da barreira cutâneo-mucosa, ou seja, eliminação do primeiro sistema de defesa

inespecífica e entrada de microorganismos. Houve implantação de microorganismos no

subcutâneo, com modificação do endotélio dos vasos da região, migração de neutrófilos até local

em que estavam os microorganismos e destruição das bactérias. Isso se deu por fagocitose. A

bactéria morre, mas os neutrófilos também.

- O que sifnifica ter formado o pus?

- Resto de tecido morto e bactérias e neutrófilos lisados. Se o processo de formação de

pus é muito grande, é necessária a remoção mecânica (drenagem).

Ele refere que apareceu também uma íngua na virilha direita que está doendo. No exame do

paciente, você observa que há um gânglio aumentado de tamanho e doloroso na região inguinal

direita.

- Por que o gânglio aumentou de tamanho?

- Por que está doendo?

- Porque na região inguinal direita?

(Essas perguntas serão respondidas ao longo da aula)

Um rapaz de 14 anos proveniente de área rural vem apresentando febre há 3 meses, com

emagrecimento, fraqueza e uma sensação de peso no lado esquerdo do abdome, que vem

piorando progressivamente. Informa também que está ficando muito pálido e tem apresentado

sangramento na gengiva. Você examina o paciente e observa que ele tem sinais de anemia e

apresenta esplenomegalia. No exame, você verifica que tem pneumonia. Você retira material da

medula óssea e, no exame ao microscópio, observa macrófagos cheios de leishmania.

- Porque o baço está aumentado de tamanho?

- Porque a palidez?

- Porque o sangramento da gengiva?

- Por que a pneumonia?

- Porque os macrófagos estão cheios de leishmania? Ele não mata a leishmania?


(Essas perguntas serão respondidas ao longo da aula)

Órgão linfóide primário: local de formação e maturação dos linfócitos. Eles determinam os

receptores do linfócito B e T. São o timo e a medula óssea.

Órgão linfóide secundário: linfócitos maduros e virgens vão para os órgãos linfóides secundários.

São os gânglios linfáticos (linfonodos), baço, tecido linfóide associado à mucosa (respiratória,

digestiva e genitourinária, que têm contato com o meio exterior) e pele.

ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS

Todas as células nascem da célula primordial, localizada na medula óssea. Essas células primordiais

sofrem amadurecimento para formar os tipos de linfócitos. O que determina se vai ser linfócito T,

linfócito B, um polimorfonucleado, etc., são os estímulos que ela vai receber, o que dirige a

expressão gênica. São fatores de crescimento, citocinas, contatos célula-célula.

Existe uma produção contínua para manutenção das células do sangue.

Quando há infecção, a própria bactéria (com as citocinas que induz) leva ao aumento da produção

de determinadas células do sistema imune.

No caso dos linfócitos B, já ocorre amadurecimento na medula. Então, eles caem na circulação e

vão para um órgão linfóide secundário.

No caso dos linfócitos T, as células comprometidas com a formação de um linfócito T saem

imaturas da medula. Não são linfócitos T ainda, mas precursores. São células primordiais

comprometidas a serem linfócitos T. Acabam indo para o timo (por acaso ou por estímulo

quimiotático). Lá, elas adquirem o RLT, o CD3 e o CD4/CD8. Quando saem do timo, caem no

sangue circulante e vão ocupar um órgão linfóide periférico.

O linfócito maduro (linfócito B que sai da medula ou linfócito T que sai do timo) está pronto, mas

não tem indução imune ou algo do tipo.

Medula óssea


As células primordiais se localizam na periferia da medula, próximos à tábua óssea. Contudo, os

vasos sanguíneos que levam o sangue circulante para fora da medula ficam no seu centro. Com

isso, as células que derivam das células progenitoras têm de sair da periferia e ir para o centro da

medula para conseguir alcançar a circulação. Nesse caminho, elas vão se diferenciando segundo os

estímulos que recebem. (Lembre-se: citocinas, contatos célula-célula, fatores de crescimento)

O linfócito B maduro contém imunoglobulinas (Ig) como receptores em sua superfície. A formação

de seu receptor começa pela cadeia pesada da Ig (que, nesse caso, é sempre IgM no início; ou seja,

essa cadeia pesada é do tipo mi). Essas cadeias pesadas mi produzidas começam a irem para a

superfície do linfócito B. Contudo, como a cadeia leve ainda não foi formada, há cadeias leves

substitutas que se ligam e estabilizam as cadeias pesadas.

Durante a sua formação, se o receptor for para reconhecimento de antígenos próprios, esse

linfócito B em formação morre. E é justamente na caminhada dentro da medula óssea que esses

receptores são testados. Essa é a seleção negativa: quem é específico para um antígeno próprio

morre.

De cada 100 linfócitos B formados, 75% são eliminados. Ou porque não formaram um receptor

adequado ou porque formou um receptor que reconhecia antígenos próprios. Somente 25% dos

linfócitos B formados ganham a circulação.

Aparentemente, o linfócito NK também sai diretamente da medula.

Respondendo as questões:

- O paciente com calazar apresentou hemorragia e anemia porque a presença das leishmanias na

medula levou a uma depleção da produção de células mielóides. As leishmanias ocuparam a

medula e deprimiram a formação de células mielóides.

- A pneunomia ocorreu devido à queda dos neutrófilos. Isso porque a pneumonia geralmente é

causada por agentes externos.

Obs: em acidentes nucleares, há muita destruição de células progenitoras mielóides. Uma

plaqueta dura cerca de 10 dias. Por isso, esses pacientes passam a apresentar micro-hemorragias

em poucos dias. Como os neutrófilos duram de 6 a 8 horas, no dia seguinte, esse paciente já está

susceptível a infecções. Na mesma lógica, a anemia somente apareceria depois de 4 meses (já que

as hemácias duram cerca de 120 dias).


(Com isso, deduz-se que o paciente com calazar já estava com a doença há 3 ou 4 meses, devido à

presença da anemia).

- Os macrófagos estavam repletos de leishmanias devido aos mecanismos de escape que esse

protozoário tem das defesas. Quando é fagocitado pelos macrófagos, entram em ação proteínas

de sua superfície que inibem a sua destruição (inibindo a fusão de lisossomas com os fagossomas).

Timo

O timo se localiza no mediastino, possuindo dois lobos. Dentro de cada lobo tem vários lóbulos,

que contam com o córtex e a medula. As células que vem da circulação sanguínea entram nos

lóbulos através de seios venosos que circundam o córtex. As células caminham da periferia do

lóbulo para o seu centro, a fim de cair em vasos de saída.

(Revisar a histologia do timo)


As células caem no estroma do timo, com células epiteliais tímicas e trabéculas.

O timócito é um linfócito T que está passando temporariamente pelo timo (é um linfócito em

amadurecimento). As células nurse possuem grandes prolongamentos que abraçam os linfócitos e

facilitam a multiplicação dos timócitos (células primordiais).

Depois de passar pelas células nurse, os timócitos continuam migrando até o centro. Nesse

processo, há contatos dos timócitos com outras células, que são estímulos necessários para tornar

essa célula em adulta. Ou seja, para se tornar adulto, o timócito precisa de citocinas e de contato

célula-célula. São macrófagos e células dendríticas que saem apresentando antígenos para os

timócitos. Essa apresentação se dá tanto pelo CPH de classe 2 quanto 1.

Resumindo:

1) Timócito chega pela circulação sanguínea aos seios venosos na periferia dos lóbulos do

timo;

2) Esse timócito tem de atravessar todo o lóbulo (córtex e medula) para conseguir alcançar

o vaso de saída que está no centro da medula do lóbulo;

3) As primeiras células que eles encontram são as células nurse (no córtex do lóbulo), que

possuem a função de abrigá-los e facilitar a sua multiplicação. Nesse processo, os timócitos

entram em contato entre si e são alvos de citocinas. Com isso, eles vão se tornando adultos;

4) esses timócitos continuam caminhando em direção ao centro do lóbulo, passando pelas

demais células (como os macrófagos e células dendríticas, que vão apresentando antígenos

através de CPH de classe I e II).

5) A partir da apresentação de antígenos, ocorre o processo de seleção negativa: se o

receptor do linfócito tiver uma alta afinidade pelo antígeno apresentado (que geralmente é

próprio), ele morre. Para sobreviver, o receptor tem de reconhecer o CPH, mas fazer uma ligação

frouxa, de afinidade baixa.

6) Além disso, também ocorre o processo de seleção positiva: se o linfócito for

apresentado ao CPH de classe II, ele perderá o CD8 e ficará somente com o CD4; logo, se tornará

um linfócito T CD4. Se ele for apresentado ao CPH de classe I, ele perderá o CD4 e ficará somente

com o CD8; logo, se tornará um linfócito T CD8.

7) Então, o linfócito que conseguiu sobreviver cai na circulação sanguínea e vai ocupar um

órgão linfóide secundário.


(Parênteses) Síndrome de Digeorge = caracteriza-se por uma série de malformações congênitas,

classicamente incluindo defeitos cardíacos e dos grandes vasos, hipoplasia ou aplasia de timo e

paratireóides e dismorfismos faciais. Ocorre por deleção em cromossomo 22. Como o timo é

afetado, ocorre deficiência seletiva de linfócitos T.

ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS

Linfonodo

O primeiro mecanismo de captura do antígeno é através do sistema linfático.

Esse sistema se organiza em dedo de luva em quase todos os órgãos (ele não está presente nos

tecidos nervosos, por exemplo).

As células dendríticas do subcutâneo capturam (fagocitam) os antígenos que entraram pela pele.

Em seguida, elas clivam os seus próprios desmossomos (que as conectavam às células vizinhas) e

conseguem migrar através dos vasos linfáticos. Assim, elas caminham para um órgão linfático,

como os linfonodos.

Existem linfonodos espalhados pelos diversos segmentos de nosso corpo. Às vezes, formam

verdadeiras cadeias linfonodais.

Ao chegar no linfonodo, a célula dendrítica é carregada para seios subcapsulares que ficam na

periferia do órgão.


(Rever a histologia do linfonodo)

Contudo, as células dendríticas tem de atravessar diversas regiões do linfonodo. Assim, elas

encontram linfócitos B e T. A região dos folículos é de linfócitos B. A região parafolicular é de

linfócitos T.

(Respondendo parte das perguntas iniciais da aula)

Quando a célula dendrítica chega, ela procura por um linfócito que possua receptor específico

para o seu antígeno.

Se ocorrer esse encontro, esse linfócito que reconheceu o antígeno passa a se proliferar

intensamente, formando vários clones. Então, o gânglio cresce e há expansão do local (com dor),

aumento do metabolismo (com calor), etc.

A dor em um gânglio linfático se dá por expansão abrupta da cápsula do linfonodo e por produção

de substâncias que sensibilizam as terminações nervosas.


Obs: A invasão do linfonodo por células neoplásicas, geralmente, é indolor.

O centro germinativo de um folículo é formado por plasmócitos (e como o plasmócito tem um

citoplasma mais abundante, há uma coloração mais clara nessa região). Já a região periférica do

folículo possui linfócitos B inativos ainda. Por isso a coloração é mais escura.

Há uma particularidade nos linfonodos: existem vênulas de endotélio alto. São formadas por

endotélio de células cuboides. Essas células têm receptores para linfócitos, de modo que esse

endotélio consegue a capturá-los e jogá-los para dentro do estroma do órgão. Isso está de acordo

com a necessidade que há de ampliar as chances de encontro do antígeno com o linfócito que

possua o receptor específico.

(Obs: fisiologicamente, somente existem vasos de endotélio alto nos linfonodos e nos tecidos

linfóides associados a mucosas. No entanto, patologicamente, quando há um processo

inflamatório em um determinado local, as células do endotélio do local se modificam e passam a

ser de formato cubóide (endotélio alto). Justamente pela necessidade de ampliar o número de

células de defesa no local de inflamação). : )

Parênteses : Agamaglobulinemia leva à imunodeficiência por ausência de linfócitos B.

Baço

Baço não possui vaso linfático aferente. Somente há vasos linfáticos que saem desse órgão.

Portanto, é a circulação sanguínea a responsável por levar os antígenos para o seu interior.

Na maioria dos casos, o aumento do tamanho do baço é um processo infeccioso. Isso porque o

baço é repleto de células de defesa (como os linfócitos). Uma vez que o antígeno tenha sido

levado por via hematogênica para o baço, ele pode se encontrar com o linfócito que possui

receptor específico e, assim, promover a sua multiplicação intensa. Isso resulta em

esplenomegalia.

Quando entra um microorganismo no baço, através da circulação, há fagocitose por macrófago e

apresentação para linfócito T. Então, esse linfócito T ativa linfócitos B. Esses linfócitos (tanto B

quanto T) que se multiplicam intensamente.

Contudo, há outras situações não-infecciosas em que o baço pode aumentar de tamanho, como


em um estreitamento da veia esplênica, por exemplo.

Dentro do baço, há tanto circulação de sangue aberta quanto fechada. Na circulação fechada, o

sangue entra pelas artérias, nutre o parêquima e sai pela veia. Na circulação aberta, o sangue que

vem pelas artérias cai em um seio venoso (sinusóides) e passa entre células do parênquima do

órgão.

As artérias que chegam ao parênquima são rodeadas por um aglomerado de linfócitos T, a bainha

linfocítica periarterial. Em seguida, ao chegar aos folículos linfóides, essa artéria está contida em

uma região de linfócitos B.

Ou seja:

- Bainha linfocítica periarterial = linfócitos T;

- Folículos linfóides e zona marginal = linfócitos B.


(Respondendo pergunta inicial da aula)

No calazar, o baço está aumentado pela presença do protozoário dentro do órgão e pela

multiplicação de linfócitos.

Outros órgãos linfóides secundários

Na pele, há muito linfócito T CD8.

O epitélio que recobre mucosas é dito "linfo-epitélio" devido à presença de muitos linfócitos. São

linfócitos T CD8 com característica de impedir a resposta imunitária. (Whaaaaat?!)

As Placas de Peyer, presentes na região ileal do intestino delgado, são áreas de folículo linfóide.

No epitélio que recobre as regiões do tubo digestório em que estão presentes as Placas de Peyer,

há células M, que possuem receptores para microorganismos patogênicos, fagocitando-os e

levando-os para dentro da Placa de Peyer (que está logo abaixo).

A Placa de Peyer é uma área de linfócitos B. Ao redor, há linfócitos T e macrófagos.

O linfócito da Placa de Peyer que é estimulado sai por um vaso linfático e se encaminha para as

cadeias de linfodos para-aórticos. Lá, ele se multiplica intensamente e se converte em plasmócito

produtor de IgA. Então, por via sanguínea, volta para uma região de mucosa (como a própria

mucosa ileal, por exemplo) e passa a secretar IgA a todo vapor. Esse IgA atravessa o epitélio e

passa a combater os microorganismos que estejam na superfície, impedindo-os de entrar no

organismo.

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Complexo Principal de Histocompatibilidade (CPH)

Prof. Imaculada

Qual a diferença de HLA (antígeno leucocitário humano) para CPH?


O CPH se refere a todas as espécies. Quando se trata do humano, podemos falar de HLA.

Como descobriram a existência do CPH?

A partir da observação de que mulheres multíparas (que tiveram vários filhos) ou pessoas

politransplantadas sofriam reações do seu soro contra os embriões/fetos ou órgãos doados. Ou

seja, elas produziam anticorpos contra moléculas na superfície das células estranhas.

O antígeno é a proteína que está na superfície da célula. Mas quem faz com que essas proteínas

sejam produzidas? O gene, que está no interior da mesma sendo expresso.

Existem várias classes de CPH. Muitas não são conhecidas ainda. As mais importantes são as

classes I, II e III de CPH. Contudo, as classes I e II serão mais bem estudadas aqui.

Durante a evolução, essas moléculas surgiram a fim de oferecer individualidade ao organismo. Isso

porque, com a formação de seres multicelulares, deveria haver algum elemento que desse

identidade ao organismo. Os CPHs são as estruturas que nos identificam molecularmente.

(Parênteses) - O que são os CDs (CD4 ou CD8, por exemplo)?!

"Grupamento de diferenciação ou do inglês cluster of differentiation (geralmente

abreviado como CD) é o conjunto de moléculas marcadores da superfície celular usado

para diferenciar variados tipos de células. Moléculas CD podem agir de diferentes modos,

geralmente como receptores ou como ligantes (a molécula que ativa um receptor). Uma

cascata de sinalização normalmente é iniciada, alterando o comportamento da célula .

Algumas proteínas CD não têm papel na sinalização, desempenhando outras funções como

adesão celular." (wikipedia)

CPH de classe I

O CPH de classe I fica na superfície de todas as células nucleadas do organismo, exceto nos

espermatozóides.

São os linfócitos T CD8 as células do sistema imune responsáveis pelo processo de

reconhecimento do CPH de classe I.

A molécula do CPH de classe I é formada de duas alças:

- uma alça alfa (com as regiões alfa 1, 2 e 3), com partes extracelular, intracelular e

transmembrana. A cadeia alfa possui uma região constante (alfa 3) e duas regiões que variam (alfa

1 e alfa 2, onde se encaixa o antígeno). Essa molécula deve ser variada para reconhecer antígenos


diferentes.

- e uma alça beta 2 microglobulina, que é constante e não-variável.

Não existe uma só molécula de CPH de classe I no organismo: há vários tipos que formam um

conjunto de CPHs de classe I.

Em cada alelo que codifica para a cadeia alfa do CPH de classe I, há as regiões A, B e C. Logo, há os

CPHs de classe I do tipo A, B e C, formando um conjunto de 6 CPHs de classe I característico para

cada indivíduo.

Na fenda variável do CPH de classe I, cabem peptídeos com 9 a 11 aminoácidos para serem

apresentados.

A estrutura morfológica, o tamanho e as cargas elétricas da fenda são os fatores que determinam

quais antígenos poderão ser apresentados por aquele tipo de CPH de classe I.

As fendas dos CPHs A, B e C de classe I são promíscuas e capazes de apresentar vários tipos de

antígenos.

Contudo, se um determinado antígeno não conseguir se encaixar em nenhum desses CPHs de


classe I, não haverá apresentação de antígeno e, consequentemente, nenhum combate do imune

contra a célula que tentou apresentar esse antígeno.

Se houver, por exemplo, uma infecção por um vírus letal em toda a população, alguns invíduos

conseguirão apresentar antígenos por meio do CPH de classe I e, assim, combater esse vírus.

Poderão, portanto, sobreviver. Contudo, outros indivíduos não conseguirão apresentar esses

antígenos em nenhum de seus CPHs de classe I e, portanto, morrerão.

(Isso desconsiderando o fato de que o vírus possa ser reconhecido pelo sistema imune através da

apresentação por outros tipos de CPH)

Essa molécula, então, mostra a identidade do indivíduo e participa do processo de manutenção da

espécie (já que está ligada à sobrevivência dos organismos).

A beta 2 imunoglobulina confere estabilidade ao CPH. Isso porque tudo fica mais estável quando

se forma o trio cadeia alfa + cadeia beta 2 microgl + antígeno (na fenda).

O CD8 faz uma ligação química com a molécula de CPH de classe I. Com isso, essa molécula ancora

a ligação. Além disso, exibe função de sinalização intracelular (o mesmo ocorre para o CD4 em

relação ao CPH de classe II).

As cadeias alfa são formadas no retículo endoplasmático rugoso. De modo que, nesse local,

durante a sua formação, já se ligam a antígenos oriundos do interior da célula. Assim, o CPH de

classe I geralmente apresenta antígenos próprios.

Contudo, pode ser que o CPH de classe I apresente antígenos não próprios também. No caso de

uma célula infectada por vírus, haverá expressão de proteínas virais pelo próprio maquinário

celular, o que conduzirá à apresentação de antígenos virais pelo CPH de classe I. Haverá uma

"competição" na apresentação de antígenos próprios e não-próprios.


O sistema chaperonina-proteassoma clivam as proteínas que serão apresentadas. As chaperoninas

carreiam as proteínas até o proteassoma, que as cliva em pequenos peptídeos (com 9 a 11

aminoácidos) para serem encaixados no CPH de classe I e serem apresentados.

Obs: os antígenos são jogados para dentro do retículo endoplasmático por meio da proteína TAP.

A ausência dessa proteína leva a doenças.


Lembrando que os peptídeos que são apresentados no CPH de classe I possuem uma estrutura

linear.

Uma vez que a molécula de CPH de classe I tenha se ligado ao antígeno, ela é colocada na

superfície da célula. Então, o RLT (receptor do linfócito T CD8, nesse caso) chega e reconhece a

molécula do CPH de classe I e o antígeno. Há um reconhecimento dos dois elementos, tanto do

CPH de classe I (que se apresenta como um cálice, com suas bordas) quanto do antígeno (que está

no interior do "cálice").

A borda inteira da molécula de CPH de classe I é fechada pelo receptor e, no centro, o antígeno é

reconhecido. Como o espaço é pequeno, os antígenos têm de ser pequenos também (por isso que

têm entre 9 a 11 aminoácidos).

Lembrando: durante a formação do linfócito T, a seleção positiva é o reconhecimento perfeito do

CPH pelo receptor do linfócito T.

O RLT só reconhece antígenos proteicos. Há, contudo, outras moléculas na superfície do linfócito T

que reconhecem antígenos não proteicos, de modo que, quando isso acontece, a resposta custa

acontecer, com baixa capacidade de manutenção de memória. É por isso há demora no combate a

alguns tipos de microorganismos.

Antígenos lipídicos podem ser apresentados, desde que estejam associados a proteínas. Assim, a

parte proteica do antígeno é apresentada (fica mais próxima das bordas do CPH) e a parte lipídica

fica voltada para a estrutura interna.

Existem CPHs de classe I dos tipos A, B e C que provêm da mãe e do pai. São, ao todo, seis tipos de

CPH de classe I por indivíduo. Assim, há 6 tipos de fendas diferentes em um organismo, sendo que

cada uma delas é capaz de apresentar centenas de antígenos diferentes.

(Parênteses) - Quantos alelos diferentes existem para o gene que codifica os tipos A, B e C dentro

da população?

- Esse é o gene mais polimórfico que existe! Há mais de 200 alelos para cada gene. Isso reduz

muito a chance de igualdade entre dois indivíduos quando se pretende fazer doação de medula ou

órgãos, reduzindo muito a chance de compatibilidade entre dois indivíduos.


CPH de classe II

O CPH de classe II possui também duas cadeias, sendo:

- uma cadeia alfa, com as regiões alfa 1 e alfa 2;

- uma cadeia beta, com as regiões beta 1 e beta 2.

Ambas as cadeias possuem os domínios externo, transmembrana e intracelular. As regiões alfa 1 e

beta 1 são variáveis e as alfa 2 e beta 2, constantes.

Juntas, as duas cadeias formam a fenda do CPH de classe II. Com isso, há possibilidade de encaixe

de moléculas maiores, com 28 a 35 aminoácidos.

Os antígenos apresentados por esse CPH provêm de fagocitose. Uma vez fagocitados, são

processados por enzimas lisossomais (há fusão do fagossomo com os lisossomos). Com isso, os

antígenos são anexados ao CPH de classe II dentro dos fagolisossomas, e não no retículo

endoplasmático.

Obs: as moléculas do CPH de classe II não possuem áreas sensíveis à quebra pelas enzimas que

atuam no fagolisossoma.

Contudo, há a possibilidade do CPH de classe II apresentar antígenos próprios. Se um macrófago

fagocita um corpo apoptótico de uma célula própria do organismo, ele apresentará antígenos


próprios no CPH de classe II.

Na fenda em que se encaixa o antígeno, há pontos de ligação que são mais importantes. São eles

que seguram e fazem o reconhecimento do antígeno. Então, o antígeno não se liga a toda a

estrutura da fenda, mas a pontos específicos.

O CD4 faz uma ligação química com a molécula de CPH de classe II. Com isso, essa molécula ancora

a ligação. Além disso, exibe função de sinalização intracelular.

Em cada alelo que codifica para as cadeias alfa e beta do CPH de classe II, há as regiões DP, DQ e

DR. Logo, existem 3 tipos de cadeias alfa que provêm da mãe e 3 tipos de cadeias alfa que provêm


do pai. O mesmo acontece para as cadeias beta.

Com isso, podem ser formados CPHs de classe II resultantes da combinação de diferentes cadeias

provenientes da mãe ou do pai. Há, portanto, um número enorme de CPHs de classe II que podem

ser formados.

Além disso, mutações em um único aminoácido da fenda de um CPH pode levar ao encaixe de um

pool diferente de antígenos.

Obs: em cada alelo, existe também uma região que codifica para o proteassoma (mecanismo que

cliva os antígenos).

Com isso, o número de moléculas de CPH de classe II é bem maior do que no de classe I.

(Parênteses) - Como o linfócito B consegue apresentar antígenos (se ele não fagocita)?

Ele endocita antígenos reconhecidos pelo seu receptor (que é uma imunoglobulina). Ele afunda o

complexo antígeno-receptor. Assim, ele forma um endossomo (vesícula dentro do citoplasma).

Em seguida, a molécula de CPH de classe II é jogada dentro do endossoma, assim como enzimas

lisossomais. Depois, os antígenos são apresentados aos linfócitos T CD4 pelo CPH de classe II.

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Formação dos linfócitos T, B e células citotóxicas naturais

Profª Érica Alessandra

"Existem linfócitos da imunidade inata e adaptativa." (o que contraria um pouco a visão da

professora Imaculada, que diz que os linfócitos pertencem à imunidade adaptativa; exceto os

linfócitos NK, que estão na interface)

Os linfócitos possuem, do ponto de vista morfológico, um núcleo que ocupa quase todo o volume

da célula, além de pouco citoplasma.

Independente do local em que se encontra no corpo, o linfócito tem sempre o mesmo aspecto

morfológico.


A grande massa de linfócitos que temos é constituída por vários tipos que se distinguem do ponto

de vista molecular, sendo que cada um dos tipos tem funções diferentes.

Por que possuem funções diferentes? Porque a formação de cada uma dessas populações se dá de

maneira diferente, preparando-a para um grupo de funções específicas.

Linfócito T

O linfócito T possui o receptor do linfócito T (RLT). Ele conta com duas cadeias protéicas, sejam

elas alfa e beta OU gama e delta.

Nas proximidades do receptor, há as moléculas CD3 e cadeias zeta . Ambas estão ligadas ao RLT e

servem para sinalizar e levar o sinal para dentro da célula.

Existem, basicamente, 4 tipos de linfócito T: linfócito T CD4, linfócito T CD8, linfócito NKT e

linfócito T gama-delta.

O linfócito T CD4 (ou linfócito T auxiliar) possui a função de ativar outras células do sistema


imunitário. Na sua superfície, estão presentes:

- RLT (com cadeias alfa e beta);

- CD3;

- cadeias zeta;

- CD4.

Esse linfócito somente reconhece antígenos apresentados por CPH de classe II.

O linfócito T CD8 (citotóxico) possui em sua superfície:

- RLT (com cadeias alfa e beta);

- CD3;

- cadeias zeta;

- CD8.

Ele reconhece antígenos apresentados por CPH de classe I.

Os linfócitos NKT compartilham marcadores de superfície do linfócito T e do linfócito NK.

Possuem RLT (e, assim, poderia ser classificado como pertencente ao sistema imune adaptativo) e

grânulos e marcadores de superfície característicos de linfócito NK (que é do sistema imune inato).

É, portanto, um intermediário entre a imunidade inata e adaptativa.

Ele não se liga ao CPH de classe I nem ao de classe II. É o CD1 o responsável por apresentar

antígenos lipídicos a ele. A resposta é mais rápida do que a dada pelos linfócitos T CD4 e T CD8.

O linfócito T gama-delta detecta mudanças na superfícies da células. Essa mudanças podem

ocorrer por infecção viral, mudanças metabólicas, etc. Também é uma célula intermediária entre a

imunidade inata a adaptativa. A resposta é mais rápida.


Nessas duas últimas células, a diversidade de reconhecimento de antígenos é menor. Contudo, a

especificidade de ligação é alta.

Os linfócitos T começam o seu desenvolvimento na medula. Contudo, a maior parte da sua

formação se dá no timo.

Células tronco pluripotentes hematogênicas, que se localizam na medula, dão origem a todas as

células sanguíneas (incluindo os linfócitos T). Esse processo de formação de linfócitos é lento e

com vários pontos de checagem.

A primeira etapa inclui a transformação da célula tronco hematopoiética em uma célula

comprometida com a formação de linfócitos (em geral). Esse processo ocorre na medula óssea.

Essa célula, então, cai na circulação sanguínea e vai para o timo. Lá, essa célula, que inicialmente

estava comprometida com a formação de qualquer tipo de linfócito, encontra um ambiente

adequado para a formação de linfócitos T. Assim, ela se converte em uma célula pro-T. Como? O

receptor Notch-1 e GATA-3 são os responsáveis pela formação da célula pró-T. É uma célula que se

prolifera muito (sobre a ação da interleucina 7). Além disso, essa célula não possui ainda RLT, CD4

ou CD8 (é uma célula duplo negativa).

Essa multiplicação é importante porque apenas 5% das células que estão sendo formadas no timo

conseguem chegar à circulação. Portanto, é importante para aumentar o número de células filhas

e, consequentemente, o número de células que formação receptores de linfócitos T que sejam

adequados. Quanto maior for a progênie da célula T, maior a probabilidade de serem formados

linfócitos com receptores adequados.

Depois de ser pró-T, a célula passa a ser pré-T no momento em que começa a expressar um


precursor do RLT (denominado pré-T-alfa).

Mas como isso acontece?

A primeira cadeia do RLT a ser expressa é a cadeia beta. Portanto, ela é a primeira parte do RLT a

aparecer na membrana. Só que, ao invés dela se combinar com a cadeia alfa (que ainda não foi

expressa), ela se liga a uma cadeia chamada de pré-T-alfa.

E qual a importância disso? Isso é importante porque, quando o receptor de pré-T-alfa que está na

membrana, há uma série de sinais que são um estímulo de sobrevivência para a célula em

formação.

Então:

Receptor pré-T-alfa = cadeia beta do RLT + cadeia pré-T-alfa

Além de um estímulo de sobrevivência, a presença do receptor pré-T-alfa na membrana do

linfócito em formação gera também um estímulo para a formação da cadeia alfa do RLT, bem

como de CD4 e CD8. A célula pré-T passa, então, a ser duplo positiva.

Obs: timócitos são os linfócitos em formação presentes no timo.

Logo:

- timócitos duplo negativos (sem CD4 ou CD8): células pró-T;

- timócitos duplo positivos (com CD4 e CD8): células pré-T;


- timócitos unipositivos: maior parte dos linfócitos que saem do timo.

A partir da formação de CD4 e CD8 em células pré-T, ocorrem dois processos no timo: a seleção

positiva e a seleção negativa.

Lóbulo tímico possui células epiteliais tímicas forrando o lóbulo por fora (formando uma espécie

de barreira hemato-tímica) e no seu interior. No córtex, há timócitos em formação acolhidos pelas

células nurse, além de timócitos e poucos macrófagos. Na medula desse lóbulo, há mais

macrófagos e células dendríticas.

No lóbulo do timo, o timócito pré-T é apresentado a antígenos pelas células dendríticas e pelos

macrófagos (e pelas células epiteliais tímicas também? SIM! : ) ). Contudo, esses antígenos

apresentados são próprios.

Nesse processo, o timócito pode ser apresentado a antígenos através de CPH de classe I ou II. Se

esse timócito consegue reconheceu o CPH de classe I, a célula é estimulada a sobreviver e passa a

expressar somente o CD8, e não mais o CD4. Se reconheceu o CPH de classe II, a célula é

estimulada a sobreviver e passa a expressar somente o CD4, e não mais o CD8.

Se não houver reconhecimento de nenhum CPH, a célula morre. Essa é a seleção positiva. Ela

serve para estabelecer a restrição ao CPH, ou seja, para selecionar linfócitos que são capazes de

reconhecer CPH de classe I ou II.

Se passar pela seleção positiva, o timócito selecionado para sobreviver vai para a medula do

lóbulo. Lá, será analisada força que esse timócito tem de reconhecer os antígenos apresentados

(próprios).

Os linfócitos que possuem baixa afinidade pelos antígenos próprios apresentados são selecionados

para sobreviver. Aqueles que se ligam muito fortemente são encaminhados para morte. Essa é a

seleção negativa.

Logo:

- Seleção positiva: apresentação de antígenos próprios por CPH de classe I ou II. Se o reconhecer

CPH de classe I, sobreviverá e passará a apresentar só CD8 na membrana. Se reconhecer CPH de

classe II, sobreviverá e passará a apresentar só CD4 na membrana. Se não reconhecer nenhum

CPH, irá morrer. A importância desse processo é a seleção de linfócitos que sejam capazes de


reconhecer o CPH (de classe I ou II) do indivíduo.

- Seleção negativa: se o reconhecimento de antígenos próprios apresentados for fraco, a célula

sobreviverá. Se o reconhecimento for muito intenso, a célula morre. A importância dessa etapa é a

eliminação de linfócitos T com o potencial de reagirem contra o próprio.

Obs: as células epiteliais tímicas expressam antígenos que estão presentes em vários órgãos do

corpo. O objetivo é eliminar os timócitos que reconheçam com grande afinidade antígenos

próprios, ou seja, linfócitos com potencial para reagirem contra o próprio organismo.

Um processo infeccioso no timo leva à formação e à apresentação de antígenos do próprio

patógeno. Assim, as os timócitos que forem específicos para aqueles antígenos, através da seleção

negativa, vão morrer. E, com isso, o indivíduo pode deixar de produzir linfócitos T que realizariam

a defesa contra aquele patógeno.

Exemplo: o vírus da rubéola (não tenho certeza), quando presente em uma gestante, pode passar

para o concepto e invadir o seu timo. Lá, os vírus seriam fagocitados e seus antígenos,

apresentados aos timócitos em formação. Todos aqueles timócitos que tivessem receptores

específicos para os antígenos do vírus morreriam, já que eles se ligariam aos antígenos com muita

afinidade e, pela seleção negativa, seriam induzidos à morte. Logo, esse concepto seria incapaz de

formar linfócitos T que tivessem receptores para combater o vírus.

Depois de sobreviverem às seleções negativa e positiva, os linfócitos T virgens saem do timo e

ganham a circulação. A maior parte deles são linfócitos unipositivos (CD4 ou CD8). Uma pequena

parcela é duplo positiva (CD4 e CD8).

Do timo, saem também células NKT e células T gama-delta. Contudo, não se sabe muito sobre o

processo de maturação dessas células.

Linfócito B

O linfócito B possui uma molécula de imunoglobulina da classe IgM como receptor. Além disso,

estão presentes em sua superfície as Ig alfa e Ig beta (outros tipos de imunoglobulinas que são

responsáveis pela transdução de sinal para dentro da célula, uma vez que o receptor tenha sido

ativado).


Há dois tipos de linfócito B: B1 e B2.

O fígado fetal produz a população de linfócitos B1. São células que estão presentes na cavidade

peritoneal e pleural. Lá, elas produzem anticorpos naturais. Ou seja, anticorpos que são

produzidos sem que o linfócito B tenha sido apresentado ao antígeno previamente. A maior parte

desses anticorpos é do tipo IgM.

(Parênteses) No sistema sanguíneo ABO, quando um indivíduo é do tipo A ele possui em seu

plasma anticorpos que combatem os antígenos B. E, se ele for do tipo B, possuirá anticorpos

contra os antígenos A. Esses são exemplos de anticorpos naturais presentes no organismo do

indivíduo adulto. : )

O linfócito B2 é aquele produzido na medula óssea. O linfócito B2 imaturo sai da medula, vai para

o baço e, lá, sofre processo de amadurecimento.

Depois, ele pode se tornar um linfócito B folicular (ou seja, que, depois do baço, irá para a região

folicular de linfonodos, placas de Peyer, etc; esse linfócito possuirá IgM ou IgD como receptor) ou


linfócito B marginal (ou seja, que ficará na zona marginal do baço; o receptor desse linfócito é

IgM).

A primeira etapa de maturação na medula se dá com o compromentimento da célula pluripotente

hematogênica com a formação de linfócitos (qualquer tipo de linfócito).

Então, a célula progenitora comum de linfócitos, sobre as condições da medula (como os fatores

de transcrição EBF, E2A e Pax-5), passa a ser um linfócito pró-B. A interleucina 7 estimula a

proliferação do linfócito pró-B. Contudo, não é essencial (o que difere da formação de linfócitos T).

Mesmo que o indivíduo não produza interleucina 7, ele possuirá uma população normal de

linfócitos B.

A célula pró-B não possui o receptor de linfócito B, nem Ig alfa, nem Ig beta. Logo, ela é duplo

negativa.


Depois da proliferação, essa célula passa a começar a expressar o receptor pré-BCR. Esse receptor

precursor possui apenas a cadeia pesada da IgM e, ligado a ela, uma cadeia invariável, a cadeia

leve substituta. Quando ele passa a expressar esse receptor pré-BCR, há uma sinalização

intracelular para que a célula sobreviva. Além do pré-BCR, haverá expressão de Ig alfa e Ig beta na

superfície. Logo, a célula pré-B é duplo positiva.

Logo:

Receptor pré-BCR = cadeia pesada da IgM + cadeia leve substituta

Se não ocorre a sinalização de sobrevivência pelo receptor pré-BCR, não haverá formação de

linfócitos B. A agamaglobulinemia é um exemplo de doença que pode ter como origem falhas na

sinalização durante a formação de linfócitos B.

Em seguida, devido à sinalização, ele passa a expressar cadeias leves do tipo kappa ou lambda.

Quando a imunoglobulina madura (completa) está expressa na membrana, esse linfócito passa a

ser considerado linfócito B imaturo.

A seleções positiva e negativa ocorrem na medula óssea para o linfócito B.

Contudo, nesses processos de seleção, se o receptor do linfócito B reconhece um antígeno

próprio, o linfócito pode fazer a reedição do BCR ou sofrer apoptose.


O que é a reedição do BCR?

Nesse processo, o linfócito consegue trocar a cadeia leve do seu receptor e, com isso, ter a chance

de sobreviver. A reedição do BCR pode acontecer quantas vezes quantas forem necessárias para a

formação de um receptor adequado.

Não se sabe quais são os fatores que decidem se um linfócito passará por reedição do BCR ou

entrará em apoptose.

Linfócito NK

As células citotóxicas naturais (linfócitos NK) possuem a função de discriminar o próprio, através

da falta do CPH na superfície das células ou o aumento de substâncias ativadoras de seus

receptores.

5 a 20% dos linfócitos sanguíneos e do baço são células citotóxicas naturais. Contudo, os linfócitos

NK são raros em outros órgãos linfóides.

Não expressam RCT, nem CD3, nem BCR.

Entretanto, contam com um conjunto de:

- receptores inibitórios: são os receptores KIR (inibidores da resposta citotóxica). São ativados ao

se ligarem ao CPH de classe I;

- receptores ativadores: são os receptores KAR (ativadores da resposta citotóxica). São ativados

por moléculas produzidas por estresse metabólico, choque térmico, infecção, carginogênese.

Se uma célula do organismo apresenta CPH de classe I em sua superfície, o receptor KIR do

linfócito NK se ligará e, assim, inibirá a resposta citotóxica.

Contudo, se ela apresenta moléculas ativadoras em sua superfície, o receptor KAR será ativado e,

assim, haverá resposta citotóxica.


A célula NK discrimina a presença do próprio (porque ela não age na presença de CPH de classe I e

atua quando a célula se encontra alterada).

A formação das células NK parece se dar a partir de uma célula comprometida com a formação de

linfócito. Essas células vão para tecidos linfóides secundários, onde as pró-NK se tornam pré-NK

sob a ação de linterleucinas 15 e 2.


Do pré-NK, são formados linfócitos NK imaturos (iNK), que geram duas populações de células NK

no sangue:

- aquelas que produzem muitas perforinas, capazes de muita citotoxicidade e baixa produção de

citocinas. Essas células matam por necrose;

- aquelas que produzem pouca perforina e, assim, são pouco citotóxicas, mas muito capazes de

produzir citocinas. Essas células matam por apoptose;

Algumas doenças

- Síndrome poliglandular autoimune: os indivíduos portadores dessa doença possuem um defeito

genético que impede a formação de autoantígenos no timo por mutação no gene AIRE. Com isso,

há a formação de linfócitos T autoimunes, que acabam atacando várias glândulas endócrinas.

- Síndrome DiGeorge: causada por uma deleção no cromossoma 22. Nesses indivíduos, há

hipoplasia ou aplasia do timo, com deficiência seletiva de linfócitos T.

- Agamaglobulinemia: ausência de anticorpos devido à redução de população de linfócitos B. O

indivíduo se torna mais susceptível a infecções por bactérias.

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Anticorpos x Imunoglobulinas x Gamaglobulinas


Prof. Imaculada

"Anticorpo" faz mais referência às funções que essa molécula possui (como o reconhecimento

específico de epítopos, ativação de complemento, etc).

"Imunoglobulina" se refere à estrutura química da molécula, com resíduos de aminoácidos, etc.

"Gamaglobulina" se refere à fração do gel de eletroforese que corresponde à IgG circulante. Pico

fino e alto de concentração de gamaglobulinas indica que o paciente está produzindo muitos

anticorpos de um só tipo (monoclonais).

Possui duas cadeias pesadas e duas leves, sendo que as duas pesadas são absolutamente iguais

entre si. O mesmo vale para as cadeias leves.

Cada cadeia possui uma porção variável (tanto na cadeia pesada quanto na leve, onde se liga o

antígeno) e uma região constante (que fornece uma função biológica da célula).

A região constante possui as funções de:

- ligação ao receptor da porção Fc (presente na membrana de monócitos, eosinófilos,

mastócitos);

- servir de porção de ativação do sistema complemento;

- promover a transferência transplacentária (a placenta tem receptores que reconhecem

a porção constante das cadeias pesadas da IgG e, assim, conseguem enviar esses anticorpos

maternos para o feto).

A molécula de Ig existe na membrana do linfócito B, funcionando como receptor do antígeno do

linfócito B (BCR). Também está presente no plasma. Portanto, ela tem de ser uma molécula que

possa tanto tficar em membranas quanto ser secretada.

Mas como isso acontece?

Quando o linfócito B não está ativado e produz o Ig, esse Ig sai com porções extracelular,

transmembranária e intracitoplasmática. Quando ele está ativado, a Ig só conta com a região

extracelular e, assim, pode ser secretada.

Na região variável, a ligação com o antígeno se dá através das regiões hipervariáveis. A parte da


fenda que faz a ligação com o antígeno é interna no receptor. É a região hipervariável. A ligação

com o antígeno tem de ser absolutamente perfeita. Os pontos de ligação são justamente as

regiões hipervariáveis.

A sequência de aminoácidos da cadeia leve ou pesada está em sua conformação terciária. Assim, o

antígeno se encaixa à imunoglobulina tocando em pontos de sua sequência. Então, o linfócito B,

que utiliza o anticorpo como receptor, reconhece a estrutura espacial do antígeno.

Obs: o linfócito T reconhece a estrutura linear do antígeno (lembre-se que os antígenos

apresentados aos linfócitos T são peptídeos com estrutura linear).

Em uma Ig, são dois os pontos de ligação com o antígeno. Isso porque cada Ig tem dois bracinhos.

Assim, pode ser que o antígeno se ligue em um só bracinho da Ig ou em ambos.

Quando há antígeno ligado a um só bracinho da Ig, o funcionamento não é adequado (ao menos

no caso do IgG).

Para facilitar a ligação de antígenos aos dois bracinhos da Ig ao mesmo tempo é necessário que os

antígenos estejam repetidos na superfície.

A estrutura da Ig é flexível para poder ligar os seus dois bracinhos a dois antígenos ao mesmo

tempo (a estrutura pode variar sua forma de um Y para um T ou um I, por exemplo). Essa

maleabilidade é conferida pelas regiões de dobradiça da molécula.

Essas modificações de forma da molécula facilitam as suas ações biológicas.

Em um experimento com ratinhos, se antígenos protéicos com forma terciária forem injetados,

haverá a formação de anticorpos específicos para esse antígeno. Contudo, se esse mesmo tipo de

antígeno for desnaturado e aplicado por uma segunda vez, não haverá reconhecimento do

antígeno por esses mesmos anticorpos (já que a estrutura agora é linear).

É por isso que vacinas devem ser perfeitamente acondicionadas (para evitar desnaturação dos

antígenos e poder desencadear uma resposta adequada contra antígenos que existem no

patógeno).

A ativação do linfócito B pode ser timo-dependente (com a participação linfócitos T) ou timo-

independente.


Na ativação timo-dependente, há formação de memória. E como essa ativação seria?

Em uma situação hipotética, o linfócito B, através do BCR, reconhece a estrutura tridimensional do

antígeno A. Em seguida, ele pega esse antígeno A, processa no seu interior e apresenta um

fragmento linear ao linfócito T CD4 auxiliar. Essa célula, então, acaba enviando de volta estímulos

ao linfócito B. Há uma boa resposta imunológica, com produção de células de memória e tudo

mais.

Contudo, se não houver participação do linfócito T, a resposta é timo-independente. Isso

acontece, por exemplo, se o linfócito B for muito fortemente estimulado pelo antígeno (como no

caso de antígenos lipídicos ou de polissacarídeos). Então, há formação de anticorpos contra ele,

sempre do tipo IgM, mas sem formação de memória (nem mudança de classe; por isso é só IgM).

O linfócito B, para ir para a periferia, tem de ter IgD e IgM em sua superfície. Os linfócitos B que só

tem IgM permanecem na zona marginal do baço.

A sequência de aminoácidos (a sua estrutura química) que pode variar e formar os diferentes tipos

de Ig (A, D, E, G e M).

A cadeia leve pode ser kappa ou lambda. Toda imunoglobulina possui cadeias leves kappa ou

lambda. (Lembrando que, em ambos os braços, as cadeias leves são kappa OU lambda, sempre

igual dos dois lados).

IgG é a molécula de Ig que possui uma cadeia pesada do tipo gama.

Durante a sua formação, o linfócito B sempre produz IgM (ou seja, com cadeia Mi). As mudanças

de classe ocorrem nos órgãos linfóides secundários.

A escolha da região variável do receptor do linfócito (tanto B quanto T) se dá no órgão de

formação (medula ou timo).

O IgG é um monômero.

O IgM é um pentâmero. São 5 moléculas ligadas através de uma cadeia J. O antígeno tem a

possibilidade de se ligar em 10 pontos. Para se ligar adequadamente, o antígeno tem de se ligar ao

menos a dois pontos do IgM pentamérico. quantos mais ligações o IgM fizer aos antígenos, mais

facilmente se dará a resposta inicial.

Quando um linfócito B se multiplica muito após ser ativado, podem ocorrer mutações na região

codificante para o anticorpo no DNA. Assim, essas mutações podem fazer com que haja mudanças


na fenda de ligação do antígeno à Ig. Dessa forma, poderá haver maior espeficidade ao antígeno

ou menor especificidade. Essa é a maturação de afinidade.

A IgA é um dímero, com duas moléculas de Ig ligadas pela cadeia J. ( de onde vem esse raio de

cadeia J?). O IgA pode ser produzida como um monômero (quando é receptor de membrana;

depois que é secretado, ele ganha cadeia J). Ela está presente no sangue e nas mucosas (fazendo

proteção contra microorganismos que queiram entrar no organismo). Está presente no muco. Esse

IgA precisa ser passado da circulação para o meio externo, passando pela célula epitelial.

microorganismo se adere à mucosa -> Célula M -> placa de peyer --> fagocitose e apresentação ->

estimulo do linfócito B -> cadeia de linfonodos para-aórticos -> vira plasmócito -> cai no sangue ->

mucosa intestinal (lâmina própria) -> IgA produzido -> componente secretório (produzido pela

célula da mucosa epitelial) funciona como receptor do IgA (através da cadeia J do IgA) -> IgA é

carregado por vesículas dentro da célula epitelial -> superfície -> os IgAs reconhecem

microorganismos com mesmos epítopos e impedem que eles se liguem à mucosa (reduz

patogenicidade)

O enzimas digestivas faz destruição de anticorpos na luz. Se o anticorpo não estiver ligado ao

componente secretório, a Ig será destruída. É o componente secretório que fecha os sítios

enzimáticos das enzimas, protegendo a Ig.

Se o IgG passar para a luz junto com o IgA, ele conseguirá chegar passivamente à luz. Mas, lá,

como não estará ligado ao componente secretório, será destruído.

Crianças que nascem sem o componente secretório não conseguem colocar IgA na mucosa, apesar

de haver no sangue circulante. Há infecções de repetição na mucosa respiratória e digestiva. O

ideal seria que essa criança recebesse leite materno para o resto da vida. Seria a única maneira de

protegê-la.

Mudanças na estutura dos anticorpos durante a resposta humoral:

- Maturação de afinidade

- Mudança de anticorpo de membrana (receptor) para secretório

- Mudança de tipo de anticorpo (de IgM para IgA, por exemplo)

IgG e IgM não fixam complemento.

Só IgG faz transfusão placentária. Logo, quando a criança nasce, todos os IgGs da criança vieram

da mamãe. O IgG é o único que tem receptores na placenta para ser transferido para a criança.

IgE e IgG possuem receptores nos mastócitos.

Facilitação da fagocitose é feita por IgG.


A vacinação de uma gestante contra o tétano faz com que o feto seja protegido contra o tétano

neonatal.

A vacina do sarampo é feita aos 9 meses porque a mãe já passou anticorpos contra o sarampo

para a criança. A queda desses anticorpos só ocorre após 9 meses, mais ou menos.

A mãe com Lúpus pode passar anticorpos "ruins" para a criança. Assim, ela pode nascer com lúpus

neonatal.

Anticorpos do hipertireoidismo também podem passar.

Em 3 a 4 meses, há redução dos anticorpos maternos e deve haver produção pela criança.

Existem subclasses de anticorpos. IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4, por exemplo. Pequenas modificações

na estrutura da Ig (como localização das pontes dissulfeto) geram subclasses, com funções

diferentes.

Infecções de repetição por um determinado microorganismo em que a dosagem de Ig está normal

podem ter como causa a falta de uma subclasse de IgG.

O IgG1 é a subclasse mais frequente e possui todas as funções.

Neutralização de microbios e toxinas pelos anticorpos.

Anticorpos:

- Neutralizando antígenos nas mucosas, impedindo adesão de microorg à mucosa

- impede que microorganismos entrem em células vizinhas; impede espalhamento da

infecção

- proteção contra toxinas circulantes

- facilita fagocitose (funcionando como opsonina)

- ativar o sistema complemento

-lise de micróbios

- citotoxicidade dependente de anticorpo (em que o anticorpo atua aproximando uma

célula citotóxica do sistema imune de um alvo a ser morto; o anticorpo facilita a

citotoxicidade ou a passagem de um estímulo letal)

A vacina antidiftérica e a vacina anti-tetânica consistem na formação de anticorpos contra as


toxinas produzidas pelo agente agressor.

Os soros antiofídicos também têm o mesmo princípio.

Ver quais são as estruturas de IgD e IgE.

DÚVIDAS

- O CPH consegue apresentar antígenos lipídicos? Ou essa função é desempenhada por algum

outro tipo de apresentador?

A apresentação de antígenos lipídicos se dá por CD1 e o reconhecimento, por outras

moléculas.

- Quais são as células responsáveis pela apresentação de antígenos para os timócitos? As células

epiteliais tímicas participam desse processo?

São as células epiteliais tímicas, macrófagos e células dendríticas. As células epiteliais

tímicas estão por todo o lóbulo; os macrófagos também, mas em maior número na medula do

lóbulo; e as células dendríticas, só na medula.

- O que acontece se tanto o receptor KIR quanto o KAR do linfócito NK forem ativados?

A resposta do linfócito NK à ativação de seus receptores vai ser um balanço entre os

estímulos excitatórios e inibitóiros que a célula recebeu.

- Por que não existe vacinação de BCG no adulto?

Existem duas formas de tuberculose: as formas leves, que são focais (como a tuberculose

pulmonar ou renal); e a forma grave, que consiste na disseminação do microorganismo por todo o

hospedeiro, formando a tuberculose miliar. A forma grave da doença somente ocorre em

indivíduos que não possuem uma resposta imune adequada (como nas crianças e

imunossuprimidos). Os adultos estão livres das formas graves porque possuem um sistema imune

capaz de controlar parcialmente as infecções e, às vezes, deixar que se formem apenas lesões

locais (forma leve da doença).

Considerando que a vacina BCG somente protege contra casos graves da doença

(tuberculose miliar), os adultos não se beneficiariam com sua aplicação.

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Geração da Diversidade do Sistema Imunitário


Profª Érica Alessandra

O sistema imune adaptativo tem uma grande capacidade de reconhecer antígenos externos, desde

agentes infecciosos, vacinas, alérgenos, drogas, alimentos, produtos vegetais, venenos e

peçonhas, poluentes.

O que garante essa diversidade são os receptores variados dos linfócitos B e T.

Lembrando que o linfócito B possui uma imunoglobulina. A cadeia pesada conta com uma região

variável (Vh) e três constantes (Ch1, Ch2 e Ch3). Já a cadeia leve possui uma região variável (Vl) e

um constante (Cl).

É a região variável a responsável pela ligação ao antígeno.

O receptor do linfócito T conta com duas cadeias (alfa e beta; ou gama e delta), sendo que cada

uma possui uma região variável e outra constante.

O organismo possui uma capacidade de produzir 10 elevado a 11 receptores diferentes de linfócito

B. Para o linfócito T, esse número pode chegar a 10 elevado a 16.

Se o DNA é o mesmo em todas as células, então como os linfócitos podem gerar uma diversidade

tão grande de receptores?

Segmentos V e J que transcrevem as regiões dos receptores de células B apresentam-se juntos no

DNA das células da linhagem B. Deveria haver um rearranjo no DNA dessas células.

Quais são os mecanismos responsáveis pela diversidade do sistema imunitário?

- Rearranjos gênicos (na maturação de células B e T). Segmentos que estão separados no

DNAsão unidos durante a formação da célula;

- Paremanto de diferenes regiões V das cadeias que compões os recetprores dos linfócitos.

- Diferenças alélicas (como recebemos materiais genéticos do pai e da mãe, há dois tipos

de materiais genéticos - alelos - para produzirmos cadeias de receptores de linfócitos B e T; com

isso, a diversidade de receptores é maior);

- Hipermutação somática (presente em linfócitos B; será vista nessa aula);

- Troca de classe dos anticorpos.

Onde, quando e como acontecem os rearranjos gênicos? Como colaboram para a diversidade dos


receptores de linfócitos?

As células já saem da medula óssea (linfócito B) e timo (linfócito T) com o receptor pronto.

Mas em que momento começa a determinação do receptor dessas células?

A determinação dos receptores começa na etapa de transformação das células pró-B e pró-T em

pré-B e pré-T. Isso porque é nesse momento em que há o início da formação do receptor (com

expressão da cadeia pesada do BCR ou a cadeia beta do RLT).

As regiões do genoma responsáveis pela produção dos receptores dos linfócitos B se encontram

no cromossoma 14 (cadeia pesada) e 2 e 22 (cadeia leve kappa e lambda, respect).

A cadeia pesada da Ig é codificada por segmentos V, D e J do gene. O segmento C codificam as

regiões constantes da Ig. Esses segmentos estão separados por regiões não codificantes. Por isso,

durante o desenvolvimento, para a formação do receptor, é necessário que haja um rearranjo

gênico por splicing alternativo.

A região variável da cadeia leve é expressa por segmentos V e J (não tem o D). Já a região

constante é expressa por região C.

No caso da cadeia leve kappa, somente há 1 região C codificante.

No caso da cadeia leve lambda, há 7 regiões C codificantes.

A troca da região C utilizada na expressão das cadeias leves não confere variabilidade ao receptor.

No caso do receptor de linfócito T, o lócus da cadeia beta possui quase 50 segmentos V no

cromossomo 7. Há também segmentos D e J, que também codificam a região variável.

Há regiões C que codificam a região constante.

O lúcus das cadeias alfa e delta se encontra no cromossomo 14. Possui regiões V e J (não possui

D).

O lócuos de transcrição da cadeia delta se encontra dentro do gene de transcrição da cadeia alfa.

Esse gene da cadeia delta possui...

O gene da cadeia gama está no cromossomo 7 e possui as regiões V e J (codifica região variável) e

as regiões C (constante).


- Alfa e gama --> V e J + C

- Beta e delta --> V, D e J + C

Uma vez que tenham sido estabelecidos os segmentos para codificar o receptor de uma célula,

essa célula não poderá fazer novas recombinações (exceto quanto à cadeia leve dos linfócitos B,

como foi visto em aula anterior).

As cadeias que possuem VDJ, o primeiro rearranjo se dá entre D e J. Depois, ela une esse

fragmento à região V selecionada.

Para as cadeias que possuem VJ, o seguimento V é unido diretamente ao J.

O rearranjo gênico serve para modificar a região variável do receptor de antígenos.

A célula pode ter o DNA compactado ou frouxo. No caso dos linfócitos em formação, durante a

recombinação, ocorre a conversão da cromatina condensada em frouxa. Assim, sequências são

reconhecidas por enzimas responsáveis pela recombinação gênica.

Essas sequências são as sequências sinalizadoras de recombinação. Estão localizadas ao lado dos

segmentos gênicos que codificam uma região.

Essas sequências são sempre constituídas por heptâmeros e nonâmeros. Essas sequências estão

separadas por um espaçador de 12 ou 23 pares de bases.

RAG1 e RAG2 são as enzimas responsáveis pela recombinação.

As enzimas sempre cortam na lateral do segmento sinalizador.

Para ocorrer a recombinação gênica, o DNA tem de se dobrar. Para isso, os dois segmentos

gênicos V e J têm de estar separados por esses espaçadores para haver um pareamento, uma

posição adequada dos heptâmeros e nonâmeros durante a clivagem.

A recombinação pode ser por:


- deleção (para isso, o DNA forma uma estrutura do tipo grampo, em que os heptâmeros

estão perfeitamente alinhados um com o outro; as recombinases clivam o DNA entre o segmento

codificante e o heptâmero; as alças livres vão ser religadas; a estrutura circular é perdida, porque

não se replica; nos linfócitos T, essas estruturas são utilizadas para verificar o quão jovem ele é; se

tiver muito desses segmentos, essa célula será jovem). Corresponde à maior parte dos rearranjos

gênicos.

- inversão: acontece se as sequências sinalizadoras estão dispostas no mesmo sentido. Os

heptâmeros são colocados lado a lado. Nesse caso, as sequências sinalizadoras são mantidas

dentro do DNA (a fim de não fragmentar o DNA).

As sequ~encias sinalizadoras são reconhecidas por recombinases (coletivamente reconhecidas

como VDJ) que clivam entre um heptâmero e uma sequência sinalizadora.

Essas recombinases também são responsáveis pela aproximação das extremidades. Graças a

estruturas de grampo que são formadas nas pontas onde ocorreram as clivagens.

Para que haja essa união, uma das enzimas é a artemis, que forma um complexo com a cinase

dependente de DNA. Ela quebra a estrutura tipo grampo. Contudo, resta uma estrutura irregular.

Há outras enzimas que vedam as regiões do DNA. São enzimas envolvidas no reparo do DNA,

adicionando nucleotídeos. Os nucleotídeos P acertam as pontas. Os nucleotídeos N são

adicionados por enzimas TdT, a fim de formar pontas complementares. As DNA ligases vêm para

selar tudo.

desoxinucleotidil transferase terminal - voce nunca mais vai esquecer! : )

Há! :D

Quando há a combinação de segmentos, há a diversidade combinatórioa. Mas, devido à inserção

de novos nucleotídeos (P e N), há também a geração de diversidade no DNA: é a diversidade

juncional.

Onde mais acontece maior diversidade por meio de diversidade juncional é na região de

complementariedade 3. É justamente o CDR3 que se liga ao antígeno.

Em um mesmo RNA mensageiro, estão presentes as regiões variáveis e constantes. É no RNA

mensageiro que são unidas as regiões variáveis e constantes. Splicing. Isso ocorre dentro do

núcleo.


Um indivíduo com deficiência de RAG leva à deficiência de linfócitos B e T.

Para haver troca de tipo de Ig (de IgM para IgD), o RNA mensageiro (que possui tanto as regiões C

delta e mi) passa a ser processado de tal maneira que a região Cdelta passa a ser expressa.

No caso do linfócito T, o DNA rearranjado possui uma região não codante entre as regiões VDJ e C.

Logo, no RNA, há splicing também.

Diversidade alélica leva à expressão de genes maternos e paternos, formando partes diferentes e

diversas do receptor.

Contudo, nunca há expressão de cadeias pesadas tanto do pai quanto da mãe. Um gene expresso

inibe a expressão do outro.

O estímulo de linfócitos T (por ligação direta) sobre linfócitos B faz com que ele passe a produzir

IgG. Isso é troca de isótipo de anticorpo. O linfócito B passa a expresssar uma enzima responsável

pela troca de isótipo.

Essa troca de isótipo é importante porque o IgG ele ativa o sistema complemento, estimula

fagocitose, neutraliza toxinas.

IgE está envolvido com eosinófilos.

IgA defesa de mucosas, devido à maior resistência à degradação de enzimas digestórias.

Associada à troca de isótipo, paralelamente, ocorre a hipermutação somática.

Nela, há pequenos pontos de mutação dentro do segmento VDJ ou VJ já recombinados. A enzima

desaminase induzida por ativação é a responsável por esse processo. Ela troca nucleotídeos

dentro da sequência já recombinada.


O anticorpo produzido, então, é diferente.

Ela acontece quando acontece estímulos dados pelo linfócito T no linfócito B.

Essa enzima também é responsável pela troca de isótipo.

Algumas vezes, o receptor gerado possui uma afinidade muito maior pelo antígeno. Logo, o

linfócito B que sofreu a hipermutação somática sofreu uma maturação da afinidade.

Obs: polissacarídeos e lipídeos estimulam tanto o linfócito B que ele passa a produzir anticorpos

diretamente, sem ajuda do linfócito T.

Essees processos ocorrem nos folículos linfóides.

As células que sofreram hipermutação somática e desenvolveram .

Célula dendrítica folicular captura antígenos presentes dentro do folículo. Se o linfócito possui um

receptor que é capaz de se ligar a esses antígenos da cd, ele vai receber estímulos para se

proliferar e sobreviver. Caso contrário, ele vai ser encaminhado para morte.

Todos os processos comentados valem para o linfócito B, mas nem todos para o linfócito T (como

hipermutação somática e reedição do receptor).

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