imunologi dasar edisi ke

Imunologi Dasar Edisi ke-9

ngontrol pertumbuhan bakteri. Sel mononuklear dan makrofag makan organisme melalui mekanisme yang multipel yang dapat mengontrol dan menghancurkaiuiya dalam fagosom intraselular

D Sel NK adalah limfosit granular besar yang membunuh sel sasaran melalui ADCC atau lisis yang menggunakan mekanismernelalui Fas atau perforjn

D Kemokin dan komplemen sangat di-perlukan untuk aktivasi fungsi imun nonspesifik. Defeknya dapat menim-bulkan komplikasi klinis yang berat

D Sistem imun nonspesifik memiliki PRR untuk menemukan infeksi. TLR merupakan contoh PRR penting.

Setiap TLR menemukan patogen khusus (virus, bakteri, j dan protozoa)

D Fagosit menggunakan berbagai strateJ untuk membunuh patogen protein sitolitik, peptida antunikrobial penglepasan ROS dan RNS

D SD merupakan jembatan selular utanai

antaraimunitasspesifikdannonspesifit Komponen mikrobial yang didapa selama respons nonspesifik melalij SD dibawa dari tempat infeksi kei kelenjar limfoid dan antigen mikrobi dipresentasikan melalui MHC ke sell yang mengaktifkan sel T dan respons imun spesifik.

SEL-SEL SISTEM BABIMUN SPESIFIK 5

Daftar Isi

I. ANATOMI AKTIVASI LIMFOSIT

II. RESEPTOR SEL

IB. SELB

A. Pematangan sel B

B. Reseptor sel B

1. Igpermukaan

: 2. Reseptor Fc

3. Reseptor C3

4. Reseptor Epstein Barr Virus

5. Determinan antigenik

itnunoglobulin

C. Aktivasi sel B

1. Aktivasi sel B yang T dependen

2. Aktivasi sel B yang T independen

3. Peran komplemen CR2/CR21pada

aktivasi sel B

4. Pengalihan lmunoglobulin

IV. SELT

A. Pematangan sel T

B. Reseptor sel T

C. Molekul asesori

D. Fungsi sel T

E. Subset sel T

1. Sel T naif (sel T virgin)

92 1 n

2. Se*CD4+danperkembangan Thl dan

Th2

3. Sel T CD8* (Cytotoxic V Cytolytic

T/CTC

4. SelTs, Th3 atau sel Treg/Tr

5. Sel Tap dan Ty5

6. SelNKT

7. Sel Thl 7

V. PERBEDAAN SEL B DAN T

VI. SELEKSI KLON

VII.HUBUNGAN ANTARA IMUNITAS

NONSPESIFIK DAN SPESIFIK

A. lnteraksi antara sistem imun non

spesifik dan spesifik

B. lnteraksi antara sel NK dan set lain

C. lnteraksi antara sel CD4+ dan CD8*

VIII. SINYALTRANSDUKSI

IX. CLUSTER OF DIFFERENTIATION

MOLECULE

Butir-butir penting

nunohgl Dutr Edltl fce-9

Daftar llngkatan yang digunakan dalam bab ini

Antibody Dependent Cell MALT Mucosal Associated Lymphoid(mediated) Cytotoxicity TissueAntigen Presenting Cell MBL Mannan Binding Lectin

Human B cell Activating Factor MBP Afyelin Basic ProteinReseptor sel B MHC Mayor Histocompatibility

BCL-2 Interacting Domain Complex jCluster of Differentiation MIF Macrophage Inhibiting Factor ?Complementary Determining mlgD IgD membran (permukaan) 'Region mlgM IgM membran (permukaan) \

Cell Mediated Immunity MMP Modulation of Matrix \C-Reactivc Protein Metalloproteinase

Cytotoxic T Lymphocyte NK Natural Killer (cell)Cytotoxic TLymphocyte Assoiated NKT Natural Killer Tcellprotein (CD 152) PAMP Pathogen Associated Molecular

DNA Fragmentation Factor PHA PhytohaemaglutininDeoxy Ribonucleic Acid PRR Pattern Recognition Receptor

Double-stranded Ribonucleic acid PTK Protein Tyrosine KinaseDelayed Type Hypersensitivity PTP Protein Tyrosine Phosphate

Virus Epstein Barr RC3d Reseptor C3dFas Associated protein with Death RNA Ribonucleic AcidDomain SD Sel dendritik(Anggota keluarga) TNF slgM Surface IgM

Ligan Fas STAT Signal Transducers and ActivatorsFragmen crystallizable Receptor of Transcription

Globin transcription factor Tc T cytotoxicGrowth Factor TCR T cell ReceptorIntercellular Adhesion Molecule TGF Tumor Growth FactorInterferon Th T helper

Interleukin TLR Toll Like Receptor

Imunoglobulin TNF Tumor Necrosing FactorDissociation Constant TRAIL TNF-related Apoptosis InducingKelenjar Getah Bening Ligand

Lupus Eritematosus Sistemik TWEAK TNF-like Weak Inducer ofLeucocyte Functioning Antigen apotosis

Lipopolisakarida vHVariabel domain of heavy chain Ig

Macrophage Attack Complex vLVariable domain of light chain Ig

Macrophage Activating Factor VLA Very Late Activation

I ebanyak 20% dari semua leukosit . dalam sirkulasi darah orang dewasa r

J adalah limfosit yang terdiri atas gel T dan sel B yang merupakan kunci pe-jgontrol sistem imun. Secara morfologik gjngat sulit untuk membedakan berbagai gel limfosit dan diferensiasi subkelas sel B dan sel T. Sel-sel tersebut dapat mengenal benda asing dan membedakannya dari gel jaringan sendiri. Biasanya sel limfosit hanya memberikan reaksi terhadap benda jsing, tetapi tidak terhadap sel sendiri.(label 5.1)

Dalam tubuh ada sekitar 10" trilyun limfosit yang disirkulasikan terus me-nerus dalam darah dan limfe, dapat ber-migrasi ke rongga jaringan dan organ Umfoid serta merupakan perantara ber-bagai bagian sistem imun. Sel limfosit merupakan sel yang berperan utama dalam sistem imun spesifik, sel T pada imunitas selular dan sel B pada imunitas humoral. Pada imunitas humoral, sel T

CD4+ berinteraksi dengan sel B dan me-

mmmB

Produksi antibodi Presentasi antigen

Th2 t produksi antibodi oleh sel B tTcaktif

Thl

Tr

Inflamasi: mengawali dan meningkatkan 4- produksi antibodi sel B iselTcaktif

To Usis set target antigenik

NKT Pemusnahan sel sasaran

§ab 8. fetal Sistem Imun Spesifik

rangsang proliferasi dan diferensiasi sel B. Piulii imunitas selular, sel T CD4+

mengaktilknn makrofag untuk meng-hancurkan mikroba atau CD8+ untuk membunuh mikroba intraselular yang menginfeksi sel. Kedua sistem imun, nonspesifik dan spesifik bekerja sangat erat satu dengan yang lainnya.

I. ANATOMIAKTWASI LIMFOSIT

Pada respons imun spesifik, limfosit naif asal sumsum tulang atau timus bermigrasi ke organ limfoid sekunder tempat di-aktifkan oleh antigen, berproliferui dan berdiferensiasi menjadi sel efektor, sel memori dan beberapa diantartnya bermigrasi ke jaringan Limfosit naif efektor dan memori selalu ditcmuknn di berbagai tempat di seluruh tubuh (tun populasi sel tersebut dapat dibcdukan dalam beberapa fungsi dan kritoril fenotip (Gambar 5.1).

AntibodiNeutraiisasiOpsonisasiUsis sel

Sitokin IL-3, IL-4, Membantu sel B dan Tc IL-5. IL-10, IL-13 IL-2, IFN^, TNF Mediator inflamasi

Supresi Th dan akibatnya ]uga supresi B dan Tc

Meningkatkan ekspresi MHCAktivasiselNKMerusak

Tabel 5.1 Limfosit yang berperan dalam respons imun spesifik

s:

Faktorsupresor (mis: TGF-P)

Perforin

IL-4.IFN-y

Limfostt memorimasuk jaringan dan

organ Bmfoklsekunder.untuk

persiapan infetelbenkumya

Gambar 5.1 Anatomi aktivasl limfosit

Sel T naif dari timus dan sel B naif dan sumsum tulang masuk ke organ limfoid sekunder seperti KGB dan limpa; diaktifkan oleh antigen dan berdiferensiasi menjadi sel efektor dan memori, yang beberapa diantaranya bermigrasi ke jaringan perifer yang merupakan tempat infeksi.

Bab S. Set-sel Sistem Imun Spesftik

kan antibodi sebagai reseptor sel yang dapat mengenal antigen bebas, sedang TCR hanya mengenal antigen yang di-ikat molekul MHC. Ada 2 jenis MHC yaitu MHC-1 yang diekspresikan oleh

j dan T yang matang mengeks- hampk semua gel bemukleus dan MHC. reseptor (BCR dan TCR^pada n yaQg diekspresikan ApC. perbedaan

antara molekul-molekul permukaan sel imunokompeten T dan B terlihat jelas pada permukaan sel (Tabel 5.4).

Terdiriatas3CDRdan V dan 3 CDR dalam

v"Makromolekul (protein, lipid, polisakarida dan kimiawi kecil) Liniar dan determinan berbagai makromolekul dan kimiawi konformasional

Kd107-10";afinitas rata-rata Ig meningkat selama respons imun

Hanya peptida yang diikat molekul MHC

Molekul MHC merupakan protein membran yang dapat mengikat peptida pada permukaan sel Jalur MHC memastikan bahwa MHC-II mem-presentasikan peptida asal protein ekstraselular yang dimakan APC dan diproses di vesikel, sedang MHC-l mempresentasikan peptida asal protein sitosolik; CD4 dan CD8 masing-masing mengikat regio polimorfik MHC-II dan MHp-l

97

Imunologi Dasar Edisi fce-9

0.RESEPTORSELMikroba

Epitel

I yang•» berhubungan T dengan SD

Anflgerr bebas Jannga

n ikatS d T d a n B

naif

Ar te r i /

Lfmfoslt naif Saiuran dalam sifkulasl timfatik bermigrasi ke KGB eferen

Tempat antigen

diiKat

Sifat antigen yang dapat diikat

Sifat determinan antigenikyang

fAkHv»aferf6Sttl ftaif: ekspansl Mortal '"" danditeransiasi

Llmfosit memori Umfosit efektor

Afinrtas ikatan antigen

T efektor dan antibodi masuk sirkulasi

SelTterbarvyak mengenal peptida dan bdakmolekul-molekul lainSel T mengenal antigen yang berikatandengan sel dan bukan antigen lanitSel CD4* dan CD8* lebih mengenal antigenasal vesikular dan sitosolik

Pembuluh >' darah perifer msellimfosityangberp

imun spesiftk terlihat pada

si^m^oCn antigen yang dikenal sel

53SlBmen g gu

Lekukan terdin atas ai dana2(Kelasl)atau a1 dan pi (Kelas II)

Peptida

*Terdiri atas 3 CDR dalam Va dan 3 CDRdalam Vp Kompleks

peptida-MHC

Determinan linear peptida; hanya 2 atau3residu asam amino peptida yang diikat molekul MHC Kd105-107M

Determinan linear peptida; hanya beberapa residu asam amino peptida

Kd 106 -10* M; ikatan sangat stabil


Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik

label 5.4 Reseptor sel T dan B dalam darah tepi i ^ U^EJ

% dalam darah tepi 65-80 d-15Pengenalan antigen Diolah AlamiMolekul permukaan selRes.eptor antigen TCR/CD3 ._, permukaanMHC-I + +MHC-II Hanya setelah akt! +CD2 + -CD4 Terbatas I

(helpeCD5 + dnya pada subset minor B1 aCD8 Terbatas

CD19 — ■ ♦

CD20 - +CD21 (CR2: C3d danreseptor EBV)CD23 (Fc-RII) — +CD32 (Fc-RII)Aktivasi polikolonal AntiCD3 Antilg

PHA EBV

III. SEL B

Sel B merupakan. 5-25% dari limfosit dalam darah yang berjumlah sekitar 1000-2000 sel/mm3. Terbanyak merupakan limfosit asal sumsum tulang (hampir 50%) sisanya sekitar 1/3-nya berasal dari KGB, liinfe dan kurang dari 1% di timus.

A. Pematangan sel B

Pada unggas, sel B berkembang dalam bursafabricius yang terbentuk dari epitel kloaka. Pada manusia belum didapatkan hal yang analog dengan bursa tersebut dan pematangan terjadi di sumsum tulang atau di tempat yang belum dike-tahui. Setelah matang, sel B bergerak ke

Gambar 5.2 Perkembangan sel B

Selama fase perkembangan yang antigen independen, sel B imatur mengekspresikan IgM membran di sumsum tulang. Sel-sel tersebut masuk ke dalam sirkulasi darah dan berkembang menjadi sel B naif matang yang mengekspresikan baik mlgM dan mlgD. Hanya sekitar 10% dari sel B potensial seluruhnya menjadi matang dan keluar dari sumsum tulang. Sel B naif di perifer akan mati kecuali bila terpajan dengan protein antigen larut dan diaktifkan sel T. Sel B yang diaktifkan berproliferasi dalam organ limfoid sekunder. Sel yang membawa mlg afinitas tinggi akan berdiferensiasi menjadi sel plasma dan sel B memori yang dapat mengekspresikan b^erbagai isotjpe melalui pengalihan kelas. Gambar menunjukkan perkembangan sel B dalam tikuis tetapi prinsip umumnya juga berlaku pada manusia.

98 99

Fase antigen independen(pematangan)

CD45R(B220)

Petandapermukaan

107hariFase antigen dependen(aktivasi dan diferensiasi)

Kematian sel (-90%)

Pengalihan Pematangankelas A afinitas

Sel plasmaorgan-organ seperti limpa, kelenjar getah bening dan tonsil.

Sel B diproduksi pertama selama fase embrionik dan berlangsung terus selama hidup. Sebelum lahir yolk sac, hati dan sumsum tulang janin merupakan tempat pematangan utama sel B dan se-telah lahir pematangan sel B terjadi di sumsum tulang. Pematangan sel B terjadi dalam berbagai tahap. Fase-fase pema-tangan sel B berhubungan dengan Ig yang diproduksi. Perkembangan dan seleksi klon sel B terlihat pada (Gambar 5.2).

Pematangan limfosit terjadi melalui proses yang disebut seleksi (positif dan negatif). Seleksi pematangan primer

Organ limfoid perifer


terjadi dalam organ limfoid primer yaitu sumsum tulang untuk sel B dan timus untuk sel T. Oleh karena beberapa self-antigen tidak ditemukan dalam sumsum tulang, sel B yang mengekspresikan mlg spesifik untuk antigen tersebut, tidak dapat disingkirkan oleh seleksi negatif dalam sumsum tulang. Untuk mencegah terjadinya reafcsi autoimun, diperlukan proses eliminasi atau yang menjadikan inaktif di jaringan limfoid perifer (lihat Bab 11 Toleransi imun dan Autoimunitas).

Sel B dan sel T berasal dari sel pre-kursor yang sama, diproduksi dalam sumsum tulang, termasuk pembentukan reseptor. Pematangan sel B terjadi dalam sumsum tulang, sedang progenitor sel T bermigrasi ke dan menjadi matang di timus. Masing-masing sel berproliferasi tcrutama atas pengaruh sitokin IL-12 yang meningkatkan jumlah sel imatur (Gambar 5.3).

Organ limfoid generatif

Sumsum tulang

Perkembangan sel B mulai dari «l prekursor limfoid yang berdiferensiasj ■ menjadi sel progenitor B (pro-sel B) yang ■> mengekspresikan transmembran tirosin-1 fosfatase(CD45R).Proliferasidandifeen. \ siasi pro-B menjadi prekursor B memerlu-kan lingkungan mikro dari stroma sel sumsum tulang. Bila sel pro-B dibiakkan in vivo, tidak akan tumbuh menjadi sel yang matang, kecuali ada sel sumsum tulang, yang akhir melepas IL-17 yang menolong proses perkembangan sel.

Pematangan progenitor sel B disertai modifikasi gen yang berperan dalam diversitas produk akhir dan penentuan \ spesifisitas sel B. Pematangan dalam sumsum tulang tidak memerlukan anti-gen, tetapi aktivasi dan diferensiasi sel B matang di KGB perifer memerlukan antigen. Aktivasi sel B diawali dengan pengenalan antigen spesifik oleh reseptor permukaan. Antigen dan perangsaiig lain termasuk Th yang merangsang proli-

Organ limfoid perifer

Resirkulasi

ferasi dan diferensiasi klon sel B spesifik. palam perkembangannya, sel B mula-niula memproduksi IgM atau isotipe Ig lain (seperti IgG), menjadi matang atau menetap sebagai sel memori (Gambar 5,4). Fase-fase pematangan sel B terlihat pada (Gambar 5.5.)

Sel induk hematopoietik

i Sel limfoid

I Pengaturan ulang gen rantai berat parsial

Sel Pro B I Pengaturan ulang gen rantai berat lengkap

Sel pre BPengaturan ulang gen rantai ringan

Sel B imatur I Perubahan

pemrosesan DNA

•iSel B matang

Stimulasi antigen

Sel B aktif

Sel plasma yang mensekresi IgM

SelBmemoridenganberbagai

variasi Isotip

Gambar 5.4 Perkembangan sel B di sumsum tulang dan organ limfoid primer

mlgM dan mlgD menunjukkan ikatan dengan membran, sedang IgG, IgAdan IgE merupakan Ig

yang dilepas.Gambar 5.3 Perkembangan sel B dan Sel T

Sel induk sumsum ja)ur

tulang se|

Timus

-KGB- Limpa- Jaringan limfoid

mukosa & kulit

Resirkulasi

Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik B. Reseptor sel B

BCR yang mengikat antigen multivalen asing, akan memacu 4 proses: proliferasi,

diferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi antibodi, membentuk sel memori dan mempresentasikan antigen

100 10!'

Ig YANG DIEKSPRESIKAN

Tidak ada Tidak ada

Tidak ada

Rantai berat p + rantai ringan yang menyertai

Sel plasma yang mensekresi berbagai isotip

Imunologi Dasar Edisi ke-9 Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik

Sei induk

Proliferasi

Ekspresi Rag

Ekspresi TdT

ONAtidakIg DNA, RNA rekombinasi (germline)Ekspresi Ig Tidak ada

Petanda permukaan

Perifer

Seleksi negatif(menghapus),

mengedit reseptor

Gambar 5.5 Fase-fase pematangan sei BKejadian-kejadian yang menggambarkan setiap tahap pematangan dari sumsum tulang menjadi sei B matang. Di samping itu beberapa petanda permukaan digunakan sebagai petanda fase pematangan sei B tertentu.

ekor48-aa ekor 61-

Ekor sitoplasma

keselT.ProliferasiselBmerapakansenter germinal KGB. Seperti halnya dengan . TCR, BCR mengawali sinyal transduksi yang efeknya ditingkatkan oleh molekul kostimulator yang kompleks.

Ada ribuan kopi yang identik pada permukaan selBtunggaLBCRmerupakan korapleks protein transmembran yang ter-diri atas mlg dan disulfida heterodimer yang disebut Ig-a/Ig-p\ Molekul hetero-dimer ini berhubungan dengan molekul mlg yang berbentuk BCR (Gambar 5.6).

1. Ig permukaan

Sei B termuda sudah ditemukan dalam

hati janin dan sumsum tulang dan belum mengekspresikan imunoglobulin atau petanda permukaan. Kebanyakan sei B yang matang dan belum diaktifkan me-ninggalkan sumsum tulang. Mula-mula dibentuk IgM dalam sitoplasma sei yang dapat digunakan sebagai ciri dari sei pre-B. Dalam stadium selanjutnya, IgM bergerak ke arah membran sei dan kemudian dijadikan reseptor monomerik permukaan slgM. Sekarang sei dapat mengenal antigen untuk pertama kali (Tabel 5.5).

Kontak antara antigen dan sei B muda ini tidak menimbulkan ekspansi

Gambar 5.6 Struktur umum BCR

Rantai Ig-a memiliki ekor sitoplasma yang panjang yang mengandung 61 asam amino; ekor Ig-p mengandung 48 asam amino. Kedua ekor tersebut cukup panjang untuk berinteraksi dengan sinyal molekular interselular.

Tabel 5.5 Ekspresi imunoglobulin yang terjadi dalam pematangan set B D i/onf!

Sei B teraktivasi melepas antibodi

SekjesilgE

maturasi afinitas

102 103

V Y V ¥ V|

Tahap pematangan Pre-BPro-B B imatur B matur

Rekombinan gen rantaiH (VDJ).

Gen K atau X (VJ); mRNA |i atau K atau X

Sambungan alternatifRNAVDJ-C(transkn>

primer), ke bentukmRNA Cn dan C&

DNAtidak Rekombinan rekombinasi gen rantai H (germline) (VDJ); mRNAji

H sitoplasmik dan IgM membran (rantai

Tidak ada IgM dan IgD membran

CD43+ CD19+CD10+

lgD+

lgM+CD23+

IgM10

CD43+B220to

CD43+CD43+

Sisi anatomis [~ Sumsum tulang

Responsthd antigen

Aktivasi (proliferasi dan diferensiasi)

Tidak ada Tidak ada Tidak ada

Tahap Sei sei Pre-Bpematangan progenitor

Po,aprod«K8i

Sei® SelB imatur matur

mlgM


dan diferensiasi lebih lanjut. Dalam per-kembangan selanjutnya, dibentuk IgD yang kemudian juga bergerak ke arah membran sel. Sel yang sudah memiliki IgM dan IgD sebagai reseptor dianggap matang. Berbagai perkembangan respons humoral terlihat pada Gambar 5.7.

Perkembangan sel B dalam sumsum tulang adalah antigen independen tetapi perkembangan selanjutnya memerlukan rangsangan antigen. Sel B dalam keada-an istirahat berukuran kecil dan memiliki sitoplasma sedikit sekali. Sel B yang diaktifkan akan berkembang menjadi limfoblas. Beberapa di antaranya menjadi matang/ sel plasma yang mampu mem-produksi antibodi bebas dan lainnya berkembang menjadi sel memori.

Fase aktivasi: proliferasi dan diferensiasi sel B

Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesffik3. Reseptor C3

Sel B memiliki pula reseptor untuk kom-ponen komplemen yang diaktifkan C3b. Oleh karena itu sel B dapat pula diper-lihatkan dengan cara roset seperti di atas dengan menggunakan sel darah merah biri-biri yang dilapisi dengan C3.

4. Reseptor Epstein Barr Virus

EBV dapat diikat sel B melalui reseptor spesifik (RC3d). Infeksi EBV sering me-nimbulkan replikasi sel B yang stabil dan terus menerus.

Gambar 5.8 Struktur sejumlah Fc-R pada manusiaIkatan polipeptida terlihat biru dan asesoii polipeptida yang memberikan sinyal transduksiterlihat hijau. Lekukan dalam struktur ini merupakan bagian molekul dengan ciri struktur khaslipatanlg. Molekul tersebut ditemukandimembran plasma berbagaijenis sel sebagai antigenpermukaan sel yang ditunjukkan dengan CD. FcyRII memiliki 3 bentuk: A, B1 dan B2, yangberbeda dalam regio intraselular. »-

104 105

2. Reseptor Fc

Semua sel B memiliki reseptor fraksi Fc dari IgG (Fcy-R). R tersebut dapat diperlihatkan d menambahkan sel darah merah biri-W yang dilapisi antibodi IgG ke t sel B yang akan membentuk roset. Fc8' yang menunjukkan afinitas terhadan bagian Fc dari Ig yang dilepas. Reseptot ini adalah esensial untuk banyak ftagji biologis antibodi. FcR berperan dalam gerakan antibodi melewati metnbtai sel dan transfer IgG dari ibu ke jania melalui plasenta. Reseptor tersebut dapat diikat pasif oleh berbagai sel seperti sel B dan sel T, neutrofil, sel mast, eosinofij, makrofag dan sel NK.

Dengan bantuan antibodi, FcR dapat ^ngerahkankomponen selular imunitas .^aspesifik seperti makrofag dan sel *jK Ikatan antibodi dengan antigen oleh EcR pada makrofag atau neutrofil me-nmakan sinyal efektif untuk fagositosis (opsonisasi atau ADCC) kompleks antigen-antibodi yang efisin. Di samping gjngsi efektor tersebut, ikatan antigen-FcR-antibodi juga dapat memacu sinyal jjnunoregulator yang mengaktifkan sel, induksi diferensiasi dan pada beberapa hal menekan respons selular (Gambar 5.8).

Pengalihan isottp

Pematangan afinitas

gG afinitas tinggi

GamBar 5.7 Berbagai fase respons humoral

Fasepengenalan

SelTh, rangsangan lain

Sel B maiangistirahat daiam

bentuk igM" dan IgD'

Sel B yang mengekspresikan'' imunogtobulin afinitas tinggi

■*»

tfftunohgi Dassr Edisi ke-9 Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik

5. Determinan antigenik imuno-globulin

Molekul imunoglobulin sendiri, bila di-suntikkan ke spesies hewan lain, dapat berfungsi sebagai imunogen poten yang menginduksi respons imun. Detenninan antigen atau epitop pada imunoglobulin terdiri atas tiga kategori mayor, deter-minan isotip, alotip dan idiotip, yang terletak dalam bagian khas molekul (Gambar 5.9).

C. Aktivasi sel B

Sel B dapat diaktifikan sel T melalui dua cara, yang T dependen dan T independen.

1. Aktivasi sel B yang T dependen

Setelah antigen diikat mlg, sel B me-makan antigen, memproses dan meng-ekspresikan epitop antigen di celah MHC, dan mempresentasikannya ke sel T. Sel T memodulasi fungsi sel B melalui sejumlah cara. Sitokin asal sel T seperti IL-4, IL-5, IL-6, IL-2 dan IFN-y meftingkatkan proliferasi sel B dan diferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi antibodi. Interaksi fisik antara sel B dan sel T memberikan sinyal melalui koreseptor CD4GL-CD40 yang atas pengaruh IL-4 berperan penting dalam imunoregulasi dan pengalihan kelas Ig. Sel B naif mempresentasikan IgM dan igD pada permukaannya dan atas pengaruh rangsangan, sel B mengalihkan kelas Ig yang memproduksi IgG, IgA atau IgE. mlgM dan mlgD memillki ekor sito-plasma yang relatif pendek sehingga tidak

dapat mentransduksi sinyal. Rangsan antigen pertama merangsang sel B memproduksi IgM dan ranga ulangan antigen yang sama akan alihkan sel B ke produksi IgG atau atau IgE. Semua sel B hanya satu jenis molekul Ig saja pada annya, hanya IgM, IgG dan sebagaiir

Aktivasi sel B oleh antigen larut memerlukan bantuan sel Th. T; adanya interaksi dengan TCR dan kin, ikatan antigen dengan mlg sel B sendiri tidak akan mengindi proliferasi dan diferensiasi. Pada wi yang sama, sebagian sel B akan ki ke dalam fase istirahat, sebagian menjadi matang, menjadi sel B yang dapat memberikan respons ii dengan lebih cepat pada pajanan dengan antigen yang sama.

Ikatan antigen juga mengawali sin; melalui BCR yang menginduksi sel B meningkatkan ekspresi sejumlah molekul membran sel seperti MHC-II dan ligan kostimulator B. Peningkatan ekspresi kedua protein membran tersebut mening-katkan kemampuan sel B berfungsi se-bagai APC dalam aktivasi sel Th. Pada umumnya diperlukan 30-60 menit untuk memproses dan mempresentasikan anti-gen melalui MHC-II pada permukaan seL

Oleh karena sel B mengenal dan me-makan antigen melalui ikatan dengan mlg, sel B dapat mempresentasikan antigen ke sel T dalam kadar yang 100-10.000 kali lebih rendah dibanding kadar yang diperlukan untuk presentasi oleh makrofag atau SD. Bila kadar antigen tinggi, makrofag dan

k

lgG1 tikus terhadap antigen a

Gambar 5.9 Determinan antigenik Imunoglobulin

Untuk setiap determinan, lokasi umum determinan dalam molekul antibodi terlihat di kiri dan 2 contort digambar di tengah dan kanan.A. Determinan isotipik adalah regio konstan yang membedakan setiap kelas Ig dan

subkslasspesies

B. Determinan alotipik tidak jelas menunjukkan perbedaan asam amino oleh perbedaan alelgen isotip. Perbedaan alotipik dapat ditemukan dengan membandingkan kelas antibodiyang sama di antara berbagai perkawinan galur

C Determinan idiotipik dibentuk oleh konformasi sekuens asam amino rantai berat danVariabel regio rantai ringan untuk setiap antigen.Setiap determinan individu disebut idiotipdan jumlah idiotopindividudisebut idiotip. %

106 107

IgM tikuslgG1 tikus

B. Determinan alotipik

lgG1 tikus lgG1 tikus(galur A) (galur B)

IdiotipC. Determinan idiotipik Idiotip

lgG1 tikus terhadap antigen ft

Imunologi Dasar Ed'isl ke-9

SD merupakan APC efektif, tetapi bila kadar antigen rendah atau turun, sel B akan mengambil alih dan benperan sebagai APC utama untuk sel Th.

Sel B yang diaktifkan mulai meng-ekspresikan reseptor membran untuk berbagai sitokin seperti IL-2, IL-4, IL-5. Sitokin-sitokin tersebut berikatan dengan reseptornya pada sel B dan memacu proliferasi dan diferensiasi menjadi sel plasma dan sel memori, pengalihan kelas dan pematangan afinitas. Urutan kejadian aktivasi sel B yang sel T dependen ter-lihat pada Gambar 5.10.

1. Aktivasi sel B yang T independen

Pada keadaan tertentu sel B juga dapat memberikan res'pons dan berproli-ferasi melalui mekanisme yang tidak me-merlukan sel T (T independen), biasanya pada antigen dengan epitop yang berulang dan panjang sehingga memungkinkan teijadinya ikatan silang dengan reseptor imunoglobulin pada permnkaan sel B.

Kejadian selular dini yang diinduksi kompleks ikatan silang antara antigen-sel B mengawali proliferasi dan diferensiasi sel B untuk selanjutnya berinteraksi dengan sel Th (Gambar 5.11).

Antigen yang sel T independen dapat dibagi menjadi dua tipe antigen. Antigen tipe 1 berasal dari bagian luar membran bakteri negatif-Gram dan asam nukleat bakteri yang lebih merangsang sel B me-lalui TLR dibanding BCR. Antigen tipe 2 adalah polisakarida kapsul yang mempunyai subunit multipel berulang dan merangsang

sel B melalui ikatan silang dengan BCR bersama (Gambar 5.12).

Sel B yang T independen lebih milih hidup di tempat khusus seperti dan peritoneum dibanding di KGB. B tersebut dirangsang oldh antigen protein khusus. Beberapa bakteri spesies pneumokok dan haemofilus miliki kapsul luar yang mengandung poll, sakarida (dan tidak protein) untuk dapat melawan fagositosis, komplemen dan sel T. Sel B yang T independen memproduksi antibodi terhadap bakteri tersebut. Sel B demikian hanya memproduksi Ig dengan afinitas rendah yang mempunyai kecen-derungan untuk bereaksi dengan antigen lain, misalnya, antibodi yang dipacu saka-rida asal bakteri dapat bereaksi silang dengan antigen sakarida asal permukaan sel darah merah.

1. Peran komplemen CR2/CD21 pada aktivasi sel B

Aktivasi sel B ditingkatkan oleh sinyal asal protein komplemen dan CD21 ko-reseptor yang menunjukkan interaksi antara imunitas nonspesifik dan spesifik (Gambar 5.13).

1. Pengalihan imunoglobulin

Sebagai respons terhadap ikatan CD40 dengan sitokin, beberapa progeni sel B yang mengekspresikan IgM dan IgD menunjukkan pengalihan isotip (kelas)

yang menghasilkan antibodi dengan I rantai berat dari berbagai kelas seperti a, | P dan y (dibahas di Bab 6 Antigen dan Antibodi).

iiaten slang antigen dengan mlg menghasilkan sinyal(y, aklbatnya terjadi peningkatan ekspresi MHC-II dan kostimulator B7.Kompleks Ag-Ab masuk melalui endositosis dengan perantaraan reseptor dan penghancuran peptida.beberapa diantaranya diikat MHC-II dan dipresentasikan pada membran sebagai kompleks peptida-MHC

B. Sel Th mengenali antigen - MHC-II pada mebran sel B, yang bersama dengan sinyal© kostimulator mengaktifkan sel T

Proliferasi sel B Gambar 5.10

Urutan kejadian aktivasi sel B yang T dependen

Fase siklus sel B yang berinteraksi terlihat di bagian kanan. Sel B dapat mempresentasikan antigen dan memacu sel T melepas sitokin yang menimbulkan aktivasi dan perkembangan sei plasma. Produksi IgE dan eosinofilia adalah timus (T) dependen.

108 109

Bab S, Sel-sel Sistetn Imun Speslfik

Go

SeiTh

C 1. Sel Th mulai mengekspresikan CD40L

2. Interaksi CD40 dan CD40Lmenghasilkan sinyal

3. Interaksi B7-CD28 menghasilkan kostimulasi pada sel Th

D. 1. Sel B mulai mengekspresikan reseptor untuk berbagai sitokin 2. Pengikatan sitokin yang dilpeas sel Th ke tujuan mengirimkan sinyal yang membantu progresi sel B sehingga terjadi sintesis DMA dan diferensiasi

Mitosis

Imunohgi Dasar Edisi ke-9Ikatan antigen dan

ikatan silang Ig membran

Gambar 5.11 Respons fugsional yang diinduksi kompleks ikatan silang antigen-BCR

Kompleks antigen-BCR menginduksi berbagai respons selular seperti mitosis, ekspresi molekul permukaan baru, seperti kostimulator dan reseptor sitokin dan mengubah migrasi sel (oleh ekspresi CCR7).

Gambar 5.12 Respons sel B terhadap antigen yang T dependen dan T independen

Th2 mengenal determinan antigen spesifik yang dipresentasikan MHC-II dan memacu aktivas sel B yang membentuk pengalihan kelas isotip dan sekresi antibodi (kiri) namun respons T independen dapat terjadi terhadap epitop hidrat arang yang berulang dan panjang yanc merangsang antibodi tetapi tidak menimbulkan pematangan respons antibodi.

110


[' \ FJengenalan anlibodi ' ■-ilang dari

npitop karbohidrat

Sekresi IgM

- Tidak ada pematangan afmitas- Tidak ada perkembangan sel memori- Tidak ada pengalihan kelas isotipRespons memori

Perubahan padafenotip sel B,

fungsi

Aktivasi limfosit B

■ Peningkatan survival |■_________________P

Peningkatan ekspresi B7-1/B7-2

7Antigen Peningkatan ekspresi

reseptor sitokin (mis. IL-2R, IL-4R, BAFF-R)

Peningkatan ekspresi CCR7,dan migrasi dari foliket kearea sel T

Imunologi Dasar Edisi ke-9Aktivasi

komplemenPengenalan olehselB

Sinyal dari ] kompleks Ig dan CR2

Gambar 5.13 Peran komplemen pada aktivasi sel B

Sel B mengekspresikan kompleks CR2-R, CD19 dan CD81. Antigen mikroba yang diikat ragmen komplemen C3d dapat berikatan dengan CR2 dan Ig membran pada permukaan sel 3. Ikatan tersebut akan mengirimkan kaskade sinyal dari kedua kompleks (kompleks BCR dan compleks CR2) yang lebih meningkatkan respons terhadap C3d-antigen dibanding dengan espons terhadap antigen saja.

MH

C dan dipresentasikan APC. Sawar darah-timus melindungi timosit dari kontak dengan antigen sen

diri.

Sel T yang self reaktif akan mengalami ap

op-tosis (Gambar 5.14).

Proses tersebut disebut seleksi positif timosit ya


Waktu setelah pajanan antigen I

Gambar 5.14 Mekanisme penurunan respons imun normal (homeostasis)

Sel T berproliferasi dan berdiferensiasi sebagai respons terhadap antigen. Bila antigen disingkirkan, banyak sel T yang diaktifkan mati melalui apoptosis. Pada akhir respons imun, sel memori merupakan satu-satunya sel yang masih hidup. Meskipun banyak mekanisme regulator aktif diduga berperan dalam mengakhiri respons imun normal, apoptosis diduga merupakan mekanisme utama dalam menurunnya baik respons sel T maupun B (dalam gambar hanya teriihat sel T).

, Mikroba

Ikatan C3d

mis.Lyn. V ©f Fyn. Blk) ■-.. ̂

PI-3 kinase

V . S E L T

•rogenitor sel asal sumsum tulang yang lermigrasi ke timus berdiferensiasi men-adi sel T. Sel T yang nonaktif disirkulasi-an melalui KGB dan limpa yang di-onsentrasikan dalam folikel dan zona larginal sekitar folikel.

L. Pematangan sel T

el T imatur dipersiapkan dalam timus ntuk memperoleh reseptor. Timosit imatur anyadapatmenjadimatangbilareseptor-ya tidak berintegrasi dengan peptida sel ibuh sendiri (self antigen) yang diikat

ng menghasilkan sel Tc atau Th (lihat Bab 11: Toleransi imun dan Autoimunitas).

Diferensiasi sel berhubungan dengan petanda permukaan dan terjadi proliferasi timosit subkapsular yang luas. Sebagian besar sel tersebut mati, tetapi sisanya tens berdiferensiasi. Sel yang akhir menjadi lebih kecil. Timosit yang berkembang

penuh, melewati dinding venul poskapilar, mencapai sirkulasi sistemik dan menem-pati organ limfoid perifer. Beberapa di-antaranya diresirkulasikan. Sel T akan ber-diferensiasi bila terpajan dengan antigen spesifik yang dipresentasikan APC dalam organ limfoid sekunder seperti limpa, kelenjar limfoid dan MALT (Gambar 5.15). Pematangan sel T dari progenitornya melibatkan serangkaian dan ekspresi gen TCR, proliferasi sel, seleksi yang diinduksi antigen dan perolehan ke-mampuan untuk berfungsi. Kejadian-kejadian yang berhubungan dengan fase pematangan dari sel induk dalam sumsum tulang menjadi sel T matang teriihat pada (Gambar 5.16).

B. Reseptor sel T

Kemampuan limfosit T matang untuk mengenal benda asing dimungkinkan oleh ekspresi molekul unik pada mem-brannya yang disebut TCR. Reseptor tersebut memiliki sifat diversitas, spe-sifitas, memori dan berperan dalam imu-nitas spesifik (Tabel 5.6)

Satu sel limfosit hanya mengekspresi-kan reseptor untuk satu jenis antigen se-hingga sel tersebut hanya dapat mengenal satu jenis antigen saja Reseptor sel T di-temukan pada semua sel T matang, dapat mengenal peptida antigen yang diikat MHC dan dipresentasikan APC (Gambar 5.17).

SelTperiferterbanyakmengeklpresi-kan rantai a atau p* pada permukaannya.

12 113


Gambar 5.15 Pematangan sel T dalam timus

Tahappematangan Sel induk Pro-T

Proliferasi

Ekspresi RagJ

Gen rantai p Gen rantai p,arekombinan rekombinan[V(D)J-C; [V(D)J-C; ranlai

rantai mRNA p mRNA p dan a

Reseptor Pre-T TCR otp(rantai p/pre-T a) membran

CD4+CD8" CD4+CD8-atau CD4-CD8+ atau CD4"CD8+

TCR/CD3™ TCR/CD3hl

Perifer' "


Ciri-ciri molekul sel T yang mengenal antigen

Hanya peptida diikat MHC

Molekul MHC adalah protein membran yang dapat mengikat peptida dengan kuat pada permukaan sel

Jalur asembli molekul MHC memastikan bahwa MHC-ll mengikat peptida asal protein ekstraselular yang dimakan dan diproses di vesikel APC, sedang MHC-I mempresentasikan peptida asal protein sitosolik. CD4 dan CD8 mengikat masing-masing regio nonpolimorfik MHC-ll dan MHC-I

APC

Aktivasi(proliferasi dandiferensiasi)

Gambar 5.16 Fase-fase pematangan sel T

Kejadian-kejadian menunjukkan setiap tahap dalam pematangan sel T asal sel induk di sumsum tulang yang menjadi sel matang di timus. Beberapa petanda permukaan di samping yang terlihat dalam gambar digunakan untuk menunjukkan fase tertentu pematangan sel T.

Gambar 5.17 SelTFungsi utama sel T adalah pengikatan antigen melalui TCR. Pada umumnya sel CD4* berperan sebagai sel helper (A) dan CD8* sebagai sel sitotoksik (B). CD44 hanya mengenal antigen yang diikat oleh MHC-ll pada APC (C). CD8+ hanya mengenal antigen yang diikat oleh MHC-I. Kedua jenis sel T mengekspresikan sekitar 105 molekul reseptor identik per sel, seipuanya dengan spesifitas antigenik yang sama. Gambar oval dalam diagram menunjukan lekukan protein yang khas.

114 115

g^Tterbanyak mengenal peptida dan bukan molekul lain

Sel T mengenal antigen yang diikat sel (jan tidak antigen larut

Sel CD4* dan CD8* memilih untuk mengenal antigen yang masing-masing diproses melalui vesikel dan sitosolik

A. Sel Th

CD4

B. Sel Tc

Positiftunggal

(sel T imatur)

Positif ganda

Sel T naif matang

Pre-T

Ekspresi TdTGen rantai [S.u Gen rantai p,u

rekombinan rekombinan(V(D)J-C; rantai (V(D)J-C; rantaimRNA p dan a mRNA p dan o

DNAnon rekombinan (germline)

DNA non rekombinan (germline)

TCR DA, RMA

Ekspresi TCR

TCRap membran

TCRap membra

Tidakada Tidak ada

c-kit+

Petanda CD44*permukaan CD25"

c-kit+

CD44+

c-kit+ CD44" CD25+

CD4+CD8+

Sisi anatomis

Timus

TCR

MHC I

| = Antigen yang dipresentasikan oleh MHC

CD8

Membran

SelTcSelThRespons terhadap Ag

Seleksi positif dan negatifTidak ada


Sel yang mengekspresikan rantai y dan 8 hanya merupakan 5% dari sel T dalam sirkulasi orang sehat (Gambar 5.18 dan 5.19). Perbedaan antara regio yang mengikat antigen dari TCRaP dan TCRy5 tidaklah ekstrim, meskipun antigen yang dapat dikenalnya berbeda. Diduga juga mempunyai fungsi yang berbeda.

C. Molekul asesori

Baik pada fase induksi maupun fase efektor, responsselTnaifdipacuolehkom-pleks antigen-MHC yang dipresentasi-kan APC/ SD. SD seperti sel Langerhans di kulit yang menangkap antigen akan bermigrasi ke kelenjar limfoid dan mem-presentasikan antigen ke sel T. Bkatan spesiflk TCR dengan antigen relevan yang sudah diproses dan dipresentasikan melalui MHC-II oleh APC belum cukup untuk memberikan sinyai aktivasi sel T. Berbagai molekul seperti CD80 (B7-1) dan CD86 (B7-2) dan beberapa molekul adhesi lainnya masih diperlukan sebagai molekul kostimulator.

Sel T yang mengenal fragmen peptida dari kompleks antigen-MHC yang di-presentasikan APC akan berproliferasi menjadi sel T efektor dan memori. Ciri APC seperti sel B, makrofag dan SD adalah kemampuannya untuk mengekspresikan MHC-II dan memproduksi sitokin yang mengaktifkan sel T. Interaksi antara APC dan sel T terjadi melalui berbagai molekul adhesi/asesori dan ligannya, namun untuk aktivasi sel T penuh, masih diperlukan molekul-molekul kostimulator. Ikatan hanya dengan TCR tanpa disertai sedikit-nya dua sinyai kostimulator (B7) akan

D. Fungsi sei T

Sel T umumnya berperan pada inft aktivasi fagositosis makrofag, dan proliferasi sel B dalam antibodi. Sel T juga berperan pengenalan dan penghancuran sel terinfeksi virus. Sel T terdiri atas Th yang mengaktifkan makrofag membunuh mikroba dan sel CTt/Tc yang membunuh sel terinfeksi mikroba/ virus dan menyingkirkan sumber infeksj. Fungsi heterogen sel T dan spesifisitag imunologi serum anti-sel T terlihat pada Gambar 5.21, Tabel 5.7 dan 5.8.

E. Subset sel T

Sel T terdiri atas sel CD4+, CD8+, sd^ T naif, NKT dan Tr/Treg/Ts/Th3. Sd: T naif yang terpajan dengan kompleks antigen MHC dan dipresentasikan APC atau rangsangan sitokin spesifik, akan berkembang menjadi subset sel T berupa CD4+ dan CD8+ dengan fungsi efektor yang berlainan.

1. Sel T naif (sel T virgin)

Sel limfosit naif adalah sel limfoat matang yang meninggalkan timus dan belum berdiferensiasi, belum pernah terpajan dengan antigen, menunjukkan molekul permukaan CD45RA. Dari timus, sel T naif dibawa darah ke organ

Gambar 5.18 Struktur TCR

A. Struktur TCR adalah kompleks dan menunjukkan bentuk rantai yang mengikat antigen yang predominan a dan p. Sel T mengekspresikan TCR hanya dengan satu spesifisitas. Kedua peptida trans membran memiliki 2 domain ekstemal yang diikat dengan disulfida

8. TCR selalu diekspresikan yang bertiubungan dengan kompleks CD3 yang diperlukan untuk transduksi sinyai yang terdiri atas rantai y, 8 dan e beserta 2 rantai £. Th mengekspresikan

CD4 yang diperlukan untuk interaksi dengan APC, sedang Tc mengekspresikan koreseptor CD8(CHO = hidratarang).

116 11?


menimbulkan anergi. Berbagai asesori yang berperan dalam interaksi dengan APC terlihat pada Gambar S.2Q

rantai rantai a p

Regio variable "V"

Regio konstan "C" Hinge

"H" Regio

transmembraniimjn

Jembatandisulfida------------------

Ekor sitoplasma

TCR CD4/CD8

Koreseptor asesori

Sinyai

Gambar 5.19 Struktur dasar reseptor antigen pada permukaan sei B (BCR), sei T :(TCR) dan molekul MHC

Gambar 5.20 Molekuf asesori dalam presentasi antigen

Ikatan antara kompleks MHC - peptida antigen (dipresentasikan APC) dan

TCR menginduksi sinyal aktivasi sei T. Molekul asesori meningkatkan aviditas antara sei T dan APC dengan mengekspresikan molekul adhesi

tambahan dan fungsi sinyal. Molekul adhesi seperti LFA-1 (CD11a/CD18) dan ICAM-1 berpasangan meningkatkan adhesi antara set T dan APC serta memacu sinyal kostimulor untuk aktivasi sei T. Interaksi tersebut juga memudahkan set T untuk nengenal antigen dalam konteks molekul MHC yang dipresentasikan APC. Selanjutnya sei T memerlukan kostimulasi melalui ikatan CD8 dengan ligannya CD80 atau CD86 (B.70.1 atau B70.2). Aktivasi penuh sei T menimbulkan produksi sitokin sei T dan respons proliferasi.

118


Regio variabel

"■ Regio konstan

CD40 CD 154

Pasangan kostimulator

Sekresi sitokin (IL-2, IL-4,IFN-y...)

..ksik rveias i i umor, set terinfeksi virus atau sel dengan permukaan baru

iviemDunun

■•erTh CD4 Kelas II Sel B

SelTSekresi IL

?er Th CD4 Kelas II Prekursor Sel B, T, Makrofag

Sekresi IL

Supresor Ts CD8 Kelas 1 B,Th, Tc Menekan pertumbuhan selDTH Tdth CD4 Kelas II Sel Langerhans Menekan pertumbuhan sel-

-Makrofag Melepas MAF,

MIF, dan limfokin lain^erriori Tm CD8 Kelas l-ll Sel B, Sel T Anamnesis

L~ CD4

Tabel 5.8 Spesifisitas imunologi serum anti-sel T

■R -VdatarTT-darBhiy^:85CD2* Sel T, NK

CD3* SelT 75

CD4' ThdanTdth 50

CDS* Ts dan Tc 25

2. Sel CD4+ dan perkerabangan Thl dan Th2

Sel Th disebut juga sel Tinducer merupa-kan subset sel T yang diperlukan dalam induksi respons imun terhadap antigen asing. Antigen yang ditangkap, diproses


si

Antigen mikroba dipresentasikan APC

Aktivasl (proliferasi diferenst se lBdanf

Memusnahkan sel terinfeksi

Sel terinfeksi mengekspresikan antigen mikroba

limfoid perifer. Sel naif yang terpajan dengan antigen akan berkembang men-jadi sel ThO yang selanjutnya dapat berkembang menjadi sel efektor Thl dan Th2 yang dapat dibedakan atas dasar jenis sitokin yang diproduksinya. Sel ThO memproduksi sitokin dari ke 2 jenis sel tersebut seperti YL-2, IFN dan IL-4 (Gambar 5.22).

Gambar5.21 FungsiselT

dan dipresentasikan makrofag *dalam konteks MHC-II ke sel CD4+. Selanjutnya

1

\FU-y +♦+IL-4, IL-5, IL-13 - • ■ , . . . • ■ +++

IL-10 +/- +*IL-3.GM-CSF ♦ + . - + ♦ ■ • .

Ekspresi reseptor sitokin. ■ ' - - . '

Rantai IL-12R p ++ ' , . - . ■ •

IL-18R ++Ekspresi reseptor kemokin ' ,

CCR4 *t- ++

CXCR3, CCR5 ++ +/.Ligan untuk selektin E dan P +♦ ♦/- /

Isotipe antibodi dirangsang lgo2a(«ikus) *X22$^ :

Aktivasi makrofag

Aktivasi sel T

Diferensiasi selTdini

Polarisasi olehsitokin, parakrin

dan autokrin

Diferensiasi penuhmenjadi polarisasi

subS8tTh1 danTh2

Gambar 5.23 Perkembangan CD4

*menjadl subset sel Jan Th2

Sitokin ya

ng diproduksi oleh resp

Bab 5. Sel-sel Sistem

Imunologi Dasar Edisi

SelTCD4+naif

Darisumber 0A-3I1 selular lainnya

Makrofagteraktivasi,

SD

Tabel 5.10 Fungsi sel CD4* dan CD8* yang MHC dependen

Semua sel dengan nukleus

JenisAPd Sel dendritik, fagosit mononuklear, sel B, sel endotel, epttel timus

CD4*

Protease endosom dan lisosom (misalnya katepsin)

Respons sel T

Enzim yang berperan dalam produksi peptida

CD8*

Protease sitosolik

ons imun nonspesifik terhadap mikroba atau respons diniimunitas spesifik mempengaruhi diferensiasi sei T naif CD4+ menjadi Th1 atau Th2. IL-12yang diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan dan SD menginduksi perkembangan selTh1 melaiui jalur yang tergantung STAT4. IL-4 yang terutama diproduksi oleh sel T sendirimemudahkan induksi Th2 sel melaiui jalur yang tergant

ung STAT-6. Faktor transkripsi T-Betyang diproduksi sebagai respons

terhadap IFN-g sebenarnya adalah respons Th1, dan GATA-3 sangat dipertukan untuk diferensia

si Th2. Sitokin-sitokin lain yang mungkin berpengaruh,terhadap diferensiasi sel T tidak tergambar.

3. SelT CDr (Cytotoxic TICytofytic T

/

C

T

L

)

Sel T CD

8+

naif yang keluar dari timus Mm. juga CTL/Tc. CD8+

mengenal kon^leks antig

en MHC-I yangdipresen-tasikan APC. (Gambar 5.24). Molekul MHC-1 ditemukan pada semua sel tubuh pgbemukleus. Fvmgsi utama sel CD8* adalah menyingkirkan sel terinfeksi virus, ■Wghancurkan sel ganas dan sel histoin kompatibel yang menimbulkan penola-

kan pada transplantasi. Dalam keadaan tertentu, CTL

/Tc dapat juga menghancur-kan sel yang terinfeksi bakteri intraselular. Sel T

c menimbulkan sitolisis melaiui perforin/granzim, FasL/Fas (apoptosis), TNF-a dan memacu produksi sitokin Thl dan Th2.

Istilah sel T inducer digunakan untuk menunjukkan aktivitas sel

Th dalam mengaktifkan sel subset T lai

nnya/Sel CTL/Tc mengekspresikan koreseptor

1 I


Antige

virus

Aktivasi, proliferasi & diferensiasi

Kematian sel terinfeksi virus em nular jjtotoksik

Sitokin

IL-:

Perforin

Pasangan molekulkostimulator & adhesi

LFA-1:ICAM-1LFA-2:LFA-3

Penglepasan perforin

Granzim

Saluran poliperforin;

Granzim*FasL

TWEAK TRAIL

TNF-o

Aktivasi apoptosisSel

terinfeksi

Mekanisme sitotoksisitas sel T CD8*

r«p»w a

f f t u

.........................................................................

.........................................................................Perforin mehe

mpatkan diri sendiri ke dalam membr

an sel sasara

n dan membentuk port. Sel CD8* menggunakan port ini untuk memasukkan isi granul langsung ke dalam sitosol sel sasaranProtease yang menginduksi sel sasaran mati dengan cepat melalui aktivasi molekul proapoptotik, kaspase, BID, DFF45 FasL menyatukan diri dengan Fas reseptor di sel sasaran. Fas langsung mengaktifkan kaspase dan memacu apoptosis sel sasaran

Memacu apoptosis melalui mekanisme yang sama

Mengaktifkan kaspase di sel sasaran

CD8+ dan menghancurkan sel terinfeksisecara antigen spesifik. yang MHC-1dependen. CTL/Tc dapat membunuhsel secara direk dan melalui induksiapoptosis.Induksi apoptosis sel Tc terjadi melalui2 proses:

1. Sel Tc yang diaktifkan mengekspresikan molekul yang disebutperforin yang menyerupai MACdari komplemen. Perforin membuatlubang-lubang di permukaan selT. Enzim yang disebut granzimselanjutnya dimasukkan ke selsasarandanselanjutnyamengaktifkankaspase

2. Sel Tc yang diaktifkan juga mengekspresikan molekul yang disebut FasLyang mengikat Fas di permukaan sel

sasaran. Fas memiliki domen sitoplasmayangmengaktifkanl (Tabel 5.11 dan Gambar 5.25).

4. SelTs,Th3 atau sel Treg/Tr

Sel Th kelas ketiga, Th3/Tr/Ti Ts diduga berperan dalam toteransi dan regulator imunitas mukosa, inroad? regulasi dengan menekan sejumiah respoos' imun seperti respons terhadap self-antigen, aloantigen, antigen tumor dan patogen. %

Treg yang dibentuk dari timosit di,, timus (Gambar 5.26) mengekspresikan dan melepas TGF-0 dan IL-10 yang diduga merupakan petanda supresif. H-r 10 menekan fungsi APC dan akti' makrofag sedang TGF-P menekan liferasi sel T dan aktivasi makroi (Gambar 5.26 dan 5.27).

Penglepasan sitokromc

Bid yang dipotong

Prokaspase-3 (inaktiO(aktif) Apoptosom I

Prokaspase-9Efektor

apoptotikaktif

Apoptosis

Gambar 5.25 Dua jalur apoptosis sel T

126

Gambar 5.24 Fungsi efektor sel TC

Set Tc mengenal sel sasaran yang terinfeksi virus dan mengekspresikan antigen asing yang c MHC-1. Molekul efektor sitotoksik yang diproduksi sel T mengawali destruksi sel sasaran < pemberian sinyal apoptosis.

SelT FasL

asFADDProkaspase-8

(inaktif)

TCR

Mitokondrion

IKaspase-3 A ^

Substrat apoptosis

bereaksi dengan antigen protein yang tidak diproses atau dipresentasikan oleh MHC. Oleh karena itu, kedua reseptor tersebut

diduga mempunyai fungsi yang A berlainan. Sel Ty5 tidak memerlukan proses dan presentasi antigen melalui MHC untuk dapat dikenal. Fungsi Ty8 sebenarnya belum jelas dan peran dalam imunitas terhadap patogen asing atau dalam autoimunitas masih perlu diteliti lebih lanjut.

Jumlah sel TyS dalam sirkulasi adalah kecil dibanding sel Tap. Kebanyakan sel TyS dalam sirkulasi mengenal antigen

nisme dengan mekanisme seperti CTL (granulisindanperforin). SelanjutnyaTy8 diduga berperan pada penyakit autoimun kronis seperti LES, miositis dan sklerosis multipel. Data menunjukkan bahwa sel TyS dapat melepas sejumlab. kemokin dan sitokin yang diduga memiliki peran imunomodulasi dalam mengerahkan sel Tap ketempat invasi patogen. Sel ag yang menunjukkan reseptor dengan spektrum

1 1

Bab 5. Sel-sel Sistem Imun SpesifikImunologi Dasar Edisi ke-9

Timus Penqenalan antigen

Proliferasi dan diferensiasi sel T

Makrofag teraktivasi

Afinitas rendah Afinitas sedangterhadap antigen Afinitas tinggi terhadap antigen

self terhadap antigenself .

\ I

IL-10,TGF-pmenghambat

aktivasi makrofag

IL-10 menghambatfungsi APC

(sekresi 1L-12, ekspresi B7)

TGF-pmenghambat

proliferasi sel T

Sel Tr menghambat reaksi terhadap antigen Sel Tr self

Sitokin imunosupresif

Gambar 5.26 Treg dibentuk dari timosit di timus saat seleksi negatif

Timosit dengan afinitas tinggi untuk self antigen disingkirkan pada fase ini; timosit dengan afinitas rendah diseleksi positif dan dilepas. Timosit dengan afinitas intermediat untuk antigen yang dipajankan di timus meningkatkan regulasi faktor transkripsi Foxp3 dan menjadi sel Treg.

5. Sel Tap dan TyS

Ada 2 jalur diferensiasi sel T yang dapat dibedakan dari ekspresi CTR yang ber-lainan yaitu terbanyak Tap dan Ty8 yang merupakan populasi minor dan terutama ditemiikan di kulit dan mukosa jaringan saluran cema. Struktur domen ap dan y8 TCR adalah sama dengan imunogiobulin dan digolongkan sebagai anggota super-famili imunogiobulin.

Sel Tap mengenal kompleks antigen yang diproses dengan MHC yang dipre-sentasikan APC. Sel T yS tertentu dapat

Gambar 5.27 Mekanisme kerja sel T regulator

fosfolipid mikroba seperti M. tuberku-losis, bakteri dan parasit lainnya. Oleh karena itu diduga bahwa Ty8 berperan dalam imunitas nonspesifik yang dapat memberikan respons dengan cepat tanpa diproses terlebih dahulu.

Infeksi M.tuberkulosis, H. influenza, malaria dan leismania disertai dengan peningkatan jumlah sel TyS. Sel tersebut dapat membunuh sel terinfeksi atau orga-

Sinyal aktivasi

Fosfat dan inhibisi 0

Imunologi Dasar Edisi ke-9luas dan afinitas tinggi akan mengaktifkan dan meningkatkan eliminasi patogen.

Sel T yS berperan dalam pertahanan terdepan untuk mengenal mikroba yang masuk kulit dan di lamina propria saluran cerna dan diduga membantu proteksi ter-hadap mikroorganisme yang masuk tubuh melalui permukaan mukosa epitel. Sel tersebut melepas sitokin yang mengawali respons infiamasi, menolong sel B, meng-aktifkan makrofag dan menghancurkan sel terinfeksi virus. Secara fungsional hal itu sama dengan sel Tap. Perbedaan yang mencolok, sel Ty5 dapat mengenal antigen nonpeptida seperti fosfolipid dinding bakteri tanpa memerlukan pre-sentasi dan proses terlebih dahulu oleh APC. Respons Ty8 terhadap antigen adalah terbatas yaitu terhadap antigen mikobakterium dan heat shock protein. Sel memproduksi sitokin seperti halnya sel Tap. Perbandingan Tap dan TyS terlihat pada Tabel 5.12.

Tabel 5.12 Perbandingan sel TcrB dan Tv6 di darah tepi

Proporsi sel CD3* 90-99% 1-10%Repertoar germline gen TCR V Besar Kecil

Fenotip CD4/CO8-CD4* -60% < 1%-CD8* -30% -30%-CD4*CD8* <1% < 1%

-CD4-CD8" <1% - 60%

Restriksi MHC CD4*: MHC-II Tidak ada restriksi MHCCD8*: MHC-I

Ligan MHC - antigen peptida Fcsfolipid, protein utuh

Virus menghambat ekspresi MHC-I

Sel terinfeksi virus (MHC-I negatif)

Aktivasi sel NK. pemusnahan sel terinfeksi

Gambar 5.28 Reseptor yang mengaktifkan dan mencegah sel NKA. Reseptor yang mengaktifkan dikenal oleh ligan-nya di sel sasaran dan mengaktifkan PTK

(Protein Tirosin Kinase), yang efeknya dihambat oleh reseptor inhibitor yang mengenal MHC-Idan mengaktifkan PTP (Protein Tirosin Phosphatase). Sel NK tidak membunuh secara efisien selsehatyang mengekspresikan MHC-I.

B. Bila infeksi virus atau tekanan lain menoegah ekspresi MHC-I pada sel terinfeksi dan menginduksi

ekspresi ligan tambahan yang mengaktifkan, reseptor inhibitori sel NK tidak dilibatkan dart fungsireseptor aktivasi tidak dihambat untuk memacu respons sel NK. Jadi membunuh sel sasarandan melepas sitokin.

131

Bab 5. Sel-selSistem Imun Spesifik

A. Ikatan dengan reseptor inhibisi

Reseptor inhibisi

Kompleks MHC-I self-peptida self

LiganseINK

Sel autologu

Sel NK tidakdiaktivasi.tidak ada

pemusnahan sel

B. Tanpa ikatan dengan reseptor inhibisi

Diagram skematis mengenai samaan struktural antara sel Tap dan yang berikatan dengan membran sel B. Sel Ty8 homing ke lamina pu usus dan fungsinya belum diketahui.

6. Sel NKT

Dewasa ini diketahui adanya sel yang memiliki ciri-ciri sel NK dan T. Sel NKT memiliki TCR yang _^ seperti pada kebanyakan sel T. TCRpadjj sel NKT berinteraksi dengan molekul"i serupa MHC yang disebut CD1 (bukan! MHC-I atau MHC-II). Seperti _._ dengan sel NK, sel NKT memiliki ... bagai tingkat CD 16 dan reseptor laini yang khas untuk sel NK dan dapat! membunuh sel sasaran. Sel NKT yangf diaktifkan dapat dengan cepat melepas^ sejumlah besar sitokin yang diperlu untukmembantuproduksiantibodi, infla-1 masi dan ekspansi sel Tc (Gambar 5.28).:

Kelas-kelas limfosit, fungsi, reseptor dan ] pertandanya terlihat pada Tabel 5.13.

Tabel5.14 Ciri-ciri sel T dan Brternpat pematangan Timus Sumsum tulang

Reseptor antigen TcR AntibodiMHC untuk pengenalan Ya TidakPetanda Semua memiliki Ig permukaan .

TcR/CD3 CD19/CD20/CD21Th-CD4 CD79Tc-CD8

Lokasi utama dalam Parakortikal Folikelkeienjar getah bening

Sel memori Ya Ya

Fungsi Proteksi terhadap Proteksi terhadap mikrobamikroba ekstraselular intraselular

Produk Th1-IFN-?/TNF-a Antibodi (sel B menjadi selTh2-IL-4, IL-5, IL-6,Tc- plasma) perforin

Menekan fungsi sel T lain (regulasi respons imun, mempertahankan self tolerance)

76 heterodimer

Spesifitas terbatas untuk peptida dan antigen non peptida

Antibodi permukaan

Spesifitas untuk semua jenis molekul

SelNKBerbagai reseptor yang mengaktifkan

dan menekan

Spesifitas terbatas untuk MHC atau molekul serupa MHC

SelNKTaP heterodimer Spesifitas terbatas untuk kompleks glikolipid-CD1

7.Thl7

Sel Thl7 merupakan sel yang belum lama diidentifikasi dalam tikus dan

manusia. Sel tersebut terutama memproduksi

famili IL-17 (IL-17A

IL-26

V. PERBEDAAN SEL B DAN T

Reseptor permukaan sel B dan T adalah anggota superfamili gen imunoglobulin. Gen dalam famili ini menyandi protein dengan motif yang disebutdomen imuno-globulin. Anggota famili gen ini adalah


bar5.29.Aktivitas selTh17

- Pertlndungan terhadapbakteri ekstraselular

- Peran patogenik padagangguan autoimun

aP heterodimer Berbagai spesifitas untuk kompleks peptida MHC-II

T CD4* helper Aktivasi makrofag

(CMI)IL-12

ap heterodimerBerbagai spesifitasuntuk komplekspeptida MHC-I_____

Membunuhsel terinfeksi mikroba, sel tumor

TCD8* sitotoksik

CD3-, CD4\ CD25', (tersering disamping fenotipe lain)

Jarans

CD3*, CD4 dan CD8 variabel

20-25FcR; MHC-II, CD9, CD21

10-15 40451

CD16 (FcR untuk IgG)

jarang10 10

10CD16(FcR untuk IgG); CD3

10 jara.ig.

dan IL-17F) yang berperan dalaffl pengerahan aktivasi dan migrasi neutrofil. Sel ini terlibat dalam autoimunitas, infeksi berbagai bakteri dan fungus. (Gambar 5.29)

ap heterodimerTreg

Helper dan fungsi sitotoksik (imunitas nonspesifik)

Produksi antibodi (humoral)

Membuuh sel terinfeksi virus atau sel rusak (imunitas nonspesifik)

Menekan atau mengaktifkan respons imun spesifik atau nonspesifik


Pengerahan granulosit

t

CXCL1.CXCL2.CXCLS, CCL2, CCL5

NOS-2

MMP3 :

G-CSF. GM-

CSF IL-1.IL-6,

TNF^i

imunoglobulin (BCR), TCR, MHC, molekul T asesori (CD4), molekul adhesi (ICAM-1, ICAM-2) reseptor poli Ig, Ig-a, Ig-P heterodimer. Ciri-ciri sel T dan B terlihat padaTabel 5.14, sedang ciri-ciri limfosit naif, efektor dan memori terlihat padaTabel 5.15.

131

133

Sel endotel Fibroblast Selepilel Makrofag


Tabel 5.15 Ciri-cin limfosit naif, efektor dan memori% I

Naif Aktif atau efektor Memori ^^5§

Migrasi Terutama ke jaringan Terutama ke jaringan Terutama ke ^^M

limfoid perifer inflamasi jaringan inflamasi.ljaringan mukosa 1

Frekuensi respons Sangat rendah Tinggi Rendah 1sel terhadap antigen 1khususFungsi efektor Tidak ada Sekresi sitokin; Tidak ada

aktivitas sitotoksikSiklus sel Tidak Ya +/-Permukaan ekspresi

IL2-R afinitas tinggi Rendah Tinggi RendahReseptor homing KGB Tinggi Rendah Rendah atauperifer (L-selektin, variabelCD62L)Molekul adhesi: Rendah Tinggi Tinggiintegrin CD44Reseptor kemokin: Tinggi Rendah VariabelCR7

Isoform CD45 utama: CD45RA CD45RO CD45RO: variabelmanusia sajaMorfologi Kecil, sitoplasma Besar, sitoplasma KecilIgM atau IgD sedikit sekali lebih banyak

IgM dan IgD Sering IgG, IgA, IgE Senng IgG. IgA, IgEMembranAfinitas Ig yang Relatif rendah Meningkat selama Relatif tinggi

diproduksi respons imunFungsi efekor Tidak ada Sekresi antibodi Tidak ada

Morfologi Kecil, sitoplasma Besar; lebih banyak Keciisedikit sekali ' sitoplasma, beberapa

berupa sel plasma 'Reseptor kemokin: Tinggi Rendah ?CXCR5CD27 Rendah Tinggi Tinggi

^SELEKSIKLON te^ seg010^811 sel y^S ber" ji satu sel dan karenanya genetik

. Selama perkembangannya dalam limfoid primer, sel B dan T reseptor permukaan spesifik an satu antigen yang akan memberi-jan kemampuan untuk bereaksi terhadap tersebut. Reseptor sel T (TCR) akan menetap selama sel hidup, (jlapi imunoglobulin permukaan pada sel g dapat berubah oleh mutasi somatik. Hal (ersebut terlihat dari pengalihan produksi imunoglobulin bila sel terpajan dengan antigen spesifik. Sel yang berikatan dengan antigen spesifik akan berproliferasi, ber-diferensiasi dan menjadi sel efektor yang matang. Sel yang dirangsang antigen dan berproliferasi akan menurunkan sel-sel yang genetik identik (= klon). Fenomena tersebut disebut seleksi kloa

Sel memori merupakan sel B dan sel T yang pernah dirangsang antigen dan hidup lama. IgG ditemukan pada permukaan sel memori B yang berfungsi sebagai reseptor antigen dengan afinitas yang lebih besar dibanding dengan IgD dan IgM. Sel memori T memiliki molekul CD45RO dan menunjukkan peningkatan molekul LFA-3 dan VLA-4.

Sel perawan yang belum dirangsang antigen terpajan dengan antigen yang dipresentasikan APC, akan berkembang menjadi sel efektor. Sebagian sel perawan beserta sel memori tersebut disebar ke seluruh jaringan tubuh melalui sirkulasi darah dan limfe sehingga dapat memantau jaringan tubuh terhadap serangan mikro-organisme. Proliferasi sel efektor dan sel memori tersebut di atas disebut respons primer (Gambar 5.30). Akhirnya, sel B berkembang menjadi sel plasma. Sel plasma jarang terlihat dalam sirkulasi (kurang dari 0.2% seluruh jumlah leukosit) dan biasanya terbatas pada organ limfoid sekunder dan jaringan. Imunoglobulin yang dibentuk sel plasma dapat ditemukan dalam sitoplasma dan permukaan sel dengan teknik imuno-fluoresen. Biasanya sel B akan dirang-sang menjadi sel plasma yang memben-tuk antibodi atas pengaruh antigen dan sel T (T dependen). Sel B dapat pula mem-bentuk antibodi atas rangsangan antigen tanpa bantuan sel T (T independen).

Respons imun humoral dapat dicegah oleh umpan balik antigen; ikatan kompleks antigen dan antibodi oleh reseptor Fey mencegah sinyal BCR

134135

Imunologi Dasar Edisi ke-9Bab 5. Sel-sel Sistem Innm Spesifik

VII . HUBUNGANANTARAIMUNITAS NONSPESIFIK DAN SPESIFIK

A. Interaksi aniara sistem imun non-spesifik dan spesifik

lnvasi mikroba memacu berbagai efektor nonspesiflk dan sinyal inflamasi sehingga mikroba raudah diserang oleh berbagai molekul dan sel efektor. Mikroba dikenal oleh CRP atau MBP yang mengikatnya dan berperan sebagai opsonin dan dalam aktivasi komplemen. Beberapa patogen yang mengandung zimosan seperti jamur dapat mengaktifkan kompleraen yang dapat menimbulkan lisis atau opsonisasi yang memudahkan fagbsitosis oleh neutrofil atau makrofag.

Sinyal inflamasi memacu seperti makrofag dan neutrofil dengan dinding pembuluh darah, dari

pembuuh darah dan bergerak tempat

infeksi untuk memakan penyebab infeksi. Selama proses sinyal inflamasi lainnya meninj mobilisasi

fagosit dan mediator CRP, MBL dan komplemen melalui ani darah ke tempat infeksi. SD memaka dan

memproses komponen mi1™bermigrasi melalui saluran limfe K kelenjar limfoid yang dekat dan memprc-sentasikan antigen ke sel T. Sel T yang diaktifkan bermigrasi ke tempat infeksE dan memberikan banruan ke sel NK dan makrofag. Sitokin yang diproduka, selama respons nonspesiflk mendul

respons imun spesifik

8t infeksi.• (nroduk mikroba), IFN (produk

NK dan sel T), memacu transkripsi tfC untuk memproduksi IL-12 yang ^nacu diferensiasi sel CD4+ menjadi jrfekWTM y3*^ memProcfuksi DFN-y. v o akhir meningkatkan fagositosis -Amfag untuk membunuh mikroba dan •neranesang sel B untuk memproduksi leGyang bekerja sebagai opsonin dalam ggositosis-' Sistem imun nonspesiflk dan spesifik

»erlu bekerja bersama dalam interaksi ^dan sistem kooperasi yang sangat tinggi z menghasilkan respons kombinasi I lebih efektif. Sistem imun nonspe-sifik bekerja dengan cepat dan sering di-Ljerlukan untuk merangsang sistem imun c (Gambar 5.31 dan 5.32).

EB. Interaksi antara set NK dan sel ' sistem imun lain

Sel NK memberikan pertahanan pertama terhadap infeksi virus. Sasaran sel NK adalah partikel virus. Lisis sel terinfeksi vims oleh sel NK menyingkirkan infeksi yang diperlukan sampai sistem imun spesifik seperti sel Tc dan antibodi dapat bekerja. Kadang infeksi virus dapat di-singkirkan hanya oleh sel NK tanpa bantuan imunitas spesifik. Sel NK yang diaktifkan juga merupakan sumber ber-bagai sitokin yang mengatur sel sistem imun lainnya. Sel NK dapat memproduksi IFN-ydanTNF-ayangmerupakansitokin

imunoregulator poten. Sitokin tersebut dapat merangsang pematangan SD yang merupakan koordinator dalam inisiasi dan imunitas spesifik. IFN-y juga merupakan mediator poten dalam aktivasi makrofag dan regulator perkembangan sel Th. Kemokin yang merupakan bagian dari sitokin memiliki aktivitas kemotaktik dan mengerahkan sel spesifik ke tempat sel yang melepas sitokin. Sitokin selanjutnya berperan dalam komunikasi intraselular yang disebut penyampaian sinyal.

Seperti terlihat di atas ada interaksi antara sistem multikomponen imunitas spesifik dan nonspesiflk yang melindungi pejamu dari invasi patogen yang dapat menimbulkan infeksi atau dari sel yang berubah dan dapat menimbulkan kanker yang dapat ditimbulkan oleh tidak ada-nya kontrol sistem imun. Beberapa mani-festasi klinis yang dapat terjadi karena disfungsi sistem imun adalah penyakit alergi, penyakit autoimun, penyakit defi-siensi imun dan penolakan tandur serta penyakit Graft versus Host.

C. Interaksi antara sel CD4+ dan CD8+

Mikroba yang menginfeksi dan ber-kembang biak dalam sitoplasma berbagai jenis sel, termasuk sel nonfagositik, kadang tidak dapat disingkirkan oleh fagosityang diaktifkan selTmelaluiDTH. Satu-satunya jalan untuk menyingk|rkan infeksi mikroba yang sudah menetap atau virus yang berkembang biak dalam

136

Reseptor antigen

Diferensiasi

Sel eft

Diferensiasi

Gambar 5.30 Ekspansi klon limfosit primer dan sekunder terhadap rangsangan*antigen spesifik

Imunologi Dasar Edisi ke-9 Bab 5. Selsel Sistem Imun Spesifik

- - Ligan I.

TLR1.2.6 LPS positif-Gram

TLR3 dsRNA

TLR4 LPS negatif-Gram

TLR5 Flagelin

TLR9 CpG DNA tidak dimetilasi

Proses dan presentasi antigen

Diiku'i sekresi sitokin pemacu inflamasi dan kemokin

Opsonisasi

meningkatkan-^-fagositosis

Inisiasi alamiah respons imun spesifik

- PRR SD mengenaliPAMP

- Antigen mikroba dipresentasikan padaMHC I dan II

- SD bermigrasi keKGB

- Presentasi dankostimulasi antigenmemulai responsspesifik

Kerusakan membran membunuh patogen

Opsonisasi patogen

CRP, MBL, protein komplemen mengaktifkan komplemen

Komplemen menghancurkan membran, memacu inflamasi, menarik neutrofil dan sel lainnya

Gambar 5.31 Hubungan antara imunitas nonspesifik dan spesifikPatogen dikenal reseptor yang merupakan jembatan antara imunitas nonspesifik dan spesifik. I Pengenalan tersebut menimbulkan interaksi dan pematangan APC. Antigen yang diproses I APG dipresentasikan ke sel T naif yang disertai dengan penglepasan sitokin untuk membantii I perkembangan dan pematangan sel T (pematangan Th1 melalui IL-12). Terlihat reseptor Tctl like terlibat dalam pengenalan patogen.

Gambar 5.32 Efektor sistem imun nonspesifik sebagai respons terhadap infeksi

Fagosit(neutrofil,makrofag)

Patogen

Peptida antimikrobialTLR

TCR PAMP dikenali PRR

Maturasi sel T dan diferensiasi fenotipik

TCR SelT

I


sitoplasma berbagai sel adalah dengan jalan membunuh sel terinfeksi sendiri. Hal itu merupakan fimgsi CTL/Tc/ CD8+. Semua sel bemukleus rentan terhadap infeksi virus. Protein virus dalam sel terinfeksi dan sel tumor yang bermutasi dipresentasikan ke sel CD8+

dalam bentuk kompleks antigen-MHC-I. Berbagai jenis mikroba merangsang sel T yang memberikan respons proteksi yang berlainan terlihat pada Gambar 5.33 dan 5.34.

A.Fagosit dengan mikroba yang dimakan;antigen mikroba dalam vesikel

Aktivasi makrofag

-♦

pemusnahanmikroba yang

dicerna

Gambar 5.33 Efektor CD4* dan CD8*

Sel CD4*dan CD8* mengenal antigen peptida yang diikat masing-masing molekul MHCJ dan MHC-I, memproduksi sitokin yang mengaktifkan fagosit untuk membunuh mikroba dan menimbulkan reaksi inflamasi.SelT sitolltik CD8* (CTL) mengenal peptida antigen mikroba dalam sitoplasma sel terinfeks yang diikat moiekul MHC-I dan membunuh sel tersebut.

Bab 5. Sel-sel Sistem Intun SpesifikInduksi respons

Ekspansi dan

diferensiasi sel TSelT

terdiferensiasi masuk sirkulasi

Migrasi sel T efektor & leukosit

lainnya ke tempat antigen

Aktivasi sel T efektor

Aktivasi makrofag -»pemusnahan mikroba

yang difagositosis

IGambar 5.34 Keijasama antarsel CD4* dan CD8* dalam menyingkirkan mikroba intraselular

140 141

Makrofag mencerna mikroba dimakannya dalam vesikel (fagoi namun beberapa mikroba dapat terl dan masuk ke dalam sitoplasma. CD4+ akan mengenal antigen yang asal dari mikroba vesikular dan aktifkan makrofag untuk membi mikroba dalam vesikel. Sel CD8 ngenal antigen yang berasal dari plasma dan menyingkirkan mi: dengan membunuh sel terinfeksi 5.35.

B.Sel terinfeksi denganmikroba dalam sitoplasma

Efektor selT CD4+

(Th1)

Pemusnahan sel terinfeksi

B.

Pengenalan antigen di organ limfoid

Sel T efektor bertemu alergen di jaringan perifer

Fungsi efektor

CTL memusnahka


Pemusnahan bakteri dalam fagolisosom

Gambar5.35 Interaxsl antara CD4* dan CD8+ Vffl.

SINYALTRANSDUKSIyaitu sinyal sendiri, reseptor dan jahir transduksi sinyal yang menghubungkan detektor dan mekansime efektor. Sinyal -> reseptor -> transduksi sinyal -^ mekanisme efektor.

Pada imunitas nonspesifik, sinyal berupa produk mikroba, reseptornya adalah PRR pada leukcsit dan sinyal akan diteruskan (transduksi) dengan interaksi

moletail intraselular spesifik. Mekanisme fektor - hal yang terjadi sebagai akibat l - menghastlkan klirens mikroba menginvasL Beberapa gambaran oi jalur transduksi sinyal yang di-jelaskan di sini, terjadi pada transduksi sinyal melaluiTCR.

Berbagai sel baik dari sistem imun nonspesifk atau spesifik memproduksi sitokin. Sitokin bereaksi dengan reseptor-nya pada berbagai jenis sel dan mem-berikan sinyal ke sel untuk menjalankan jungsinya seperti sintesis faktor baru atau untuk diferensiasi menjadi sel baru. Jenis komunikasi intraselular yang diperan-kan sitokin disebut pemberian sinyal. Pada dasarnya pemberian sinyal terdiri dari reaksi antara molekul larut (ligan) dan molekul yang diikat membran sel (reseptor) atau antara molekul yang diikat membran pada dua sel berbeda. Interaksi antara reseptor dan ligannya menimbulkan adaptasi metabolik dalam sel.

Ada berbagai jalur sinyal transduksi. Sinyal transduksi mulai terjadi bila sinyal diikat reseptornya yang terletak diluar sel atau dalam sel (steroid). Sinyai yang tidak dapat melintasi membran sel, diikat tesqjtornya (MHC) pada permukaan sel. Transduksi sinyal dibahas dalam Bab 9

Sitokin dan Bab 13 Mekanisme Efektor Imun.

EX. CLUSTER OF DIFFEREN-TIATION MOLECULE

CD adalah istilah untuk molekul per-mukaan leukosit yang merupakan epitop dan dapat diidentifikasi dengan antibodi monoklonal. Sel limfosit yang ada dalam berbagai, fase pematangan dapat dibeda-kan dari ekspresi molekul membran yang dapat ditentukan dengan menggunakan antibodi monoklonal yang spesifik untuk epitop tunggal antigen. Secara inter-nasional telah dibuat nomenklatur standar untuk antigen permukaan sel. Kelas lim-fosit dengan fungsi tertentu mengeks-presikan protein permukaan tertentu pula. Molekul permukaan tersebut disebut antigen Cluster of Differentiation (CD) atau nomor molekul. Istilah antigen di-gunakan oleh karena dapat diproduksi antibodi terhadapnya. Dalam buku ini dilaporkan 339 molekul CD, beberapa di antaranya ditemukan pada sel bukan leukosit. Beberapa petanda CD yang umum digunakan untuk membedakan fungsi subpopulasi limfosit terlihat pada Tabel 5.16.

142 143

Bakteri yang difagositosis dalam vesikel dan sitoplasma

v ^ , CD8+CTL

Mikroba hidup dalam sitoplasma

Pemusnahan sel

Reseptor permukaan sel seperti makrofag menerima sinyal awal yang mengaktiflcan responsimunnonspesifikyangkompleks. Tahap selanjutnya adalah transmisi sinyal ke interior sel atau sinyal transduksi yang universil dalam sistem biologis. Respons terhadap sinyal memeriukan 3 elemen


CD2 Molekul adhesi; transduksi sinyal

:D3 Elemen transduksi sinyal reseptor sel T:D4 Molekul adhesi yang berikatan dengan

MHC- II; transduksi sinyal

;D5 Belum diketahui (subset);D8 Molekul adhesi yang berikatan dengan

MHC-1; sinyal tranduksi

;D16 Reseptor regio Fc afmitas rendah pada[FcgRIII) IgG

D21 (CR1) Reseptor komplemen (C3d) dan EBV Reseptor kostimulator molekul B7 pada APC

CD32 (FcgRII) Reseptor regio Fc pada IgG

CD35(CR1) Reseptor komplemen (C3b)

;D40 Transduksi sinyal

GD45 - Transduksi sinyal

CD56 Molekul adhesi

tnting

C Responsimundiaturdenganbaikyang memungkinkan terjadinya respons yang memadai tanpa menimbulkan hipersensitivitas

Q Respons imun spesifik membedakan antara spesifitas self dan asing, me-miliki daya memori dan adaptasi. Imunitas humoral (sel B) mem-produksi antibodi yang menetralkan patogen dan toksin. Imunitas selular (sel T) menyingkirkan organisme

jgugan spesifitas antigenik tunggal. w Sel selanjutnya berkembang menjadi '&■ gel B naif dengan spesifitas tunggal dan \&

,fflengekspresikan mlgM dan mlgDrt Aktivasi dan diferensiasi sel B

matang oleh antigen di perifer akan- mengaktifkandanmemacudiferensiasi sel B yang membentuk antibodi. Pada kebanyakan antigen, respons tersebut memerlukan sel Th yang disebut timus dependen. Respons terhadap beberapa antigen seperti produk dinding sel bakteri (LPS) dan molekul polimerik dengan epitop a., berulang tidak memerlukan sel T danf disebut timus independen

D Aktivasi sel B adalah akibat proses transduksi sinyal yang dipacu oleh ikatan dengan reseptor sel B yang akhirnya menimbulkan banyak per-ubahan dalam sel antara lain per-ubahan ekspresi gen spesifik

0 Aktivasi sel B dan T menunjukkan banyak kesamaan, antara lain dalam pengelompokan fungsi subunit

. reseptor, aktivasi membran yang berhubungan dengan protein, tirosin kinase dan pembentukan kompleks sinyal dan pengerahan sejumlah sinyal jalur transduksi

Q Sifat respons antibodi primer dan sekunder tidaklah sama. Respons primer memerlukan waktu yang lebih panjang untuk membentuk antibodi. IgM merupakan antibodi

pertama yang diproduksi dan diikuti oleh pengalihan perlahan ke kelas lain. Respons sekunder memerlukan waktu yang lebih singkat dan respons berlangsung lebih lama. IgG dan isotip lainnya merupakan produk utama yang dilepas pada respons sekunder dibanding IgM dan rata-rata afinitas antibodi yang diproduksi lebih tinggi

0 Sel T terlibat dalam regulasi respons imun dan imunitas selular

D Sel T matang mengekspresikan TCR yang antigen spesifik dalam kompleks dengan CD3. TCR adalah heterodimer yang diikat disulfida yang terdiri atas rantai aP atau yd. Sel T hanya mengekspresikan rantai <xp atau y§ heterodimer tetapi tidak keduanya

D Sel Tc mengenal kompleks antigen MHC-I dan seperti Th diaktifkan penuh oleh molekul asesori kostimulator

D CTL membunuh sel sasaran direk melalui induksi apoptosis, melepas perforinpre/ormec/ke permukaan sel sasaran yang menimbulkan lobang transmembran di sel sasaran. Melalui lobang-lobang tersebut protein kedua dan granzim dapat masuk ke dalam sitosol untuk mengawali sejumlah kejadian apoptosis

D CTLjugamenghantarkansinyalapop-tosis melalui molekul yang^ diikat pada permukaannya

144 145

Tabel 5.16 Beberapa petanda CD digunakan untuk membedakan fun

" subpopulasi limfosit

Th

+

+

+

+

*

intraselular

0 Sel B berkembang dalam sumsum tulang. Aktivasi dan diferensiasinya diinduksi antigen di perifer. Sel B yang diaktifkan dapat berkembang menj adi selplasmayangmemproduksi dan mensekresi antibodi atau sel B memori

D Sel Pro B berkembang menjadi sel B imatur yang mengekspresikan mlgM

Imunologi Dasar Edisi ke-9 Bab S. Sel-sel Sistem tmun Spesifik

□ Respons imun spesifik diperankan oleh limfosit efektor

D Sel Th memberikan bantuan dalam regulasi imunitas selular dan mem-bantu sel B dalam pengalihan isotipe dan produksi antibodi. Sel Tc ber-peran dalam sitotoksisitas antigen spesifik yang MHC-I dependen dan membunuh patogen intraselular

D Perkembangan respons sel Th diatur oleh produksi lokal sitokin yang me-nimbulkan sel Thl atau Th2 asal prekursor sel T naif

D Setiap subset sel T memproduksi se-jumlah sitokin yangunik dan beberapa diantaranya saling menghambat

D Aktivasi sel T memerlukan 2 sinyal: pertama pengenalan antigen yang di-ikat MHC-I dan dikenal TCR; kedua melalui interaksi molekul kostimulator

D TCR terbanyak tidak seperti antibodi, tidak bereaksi dengan antigen larut tetapi dengan antigen yang diproses dan diikat oleh MHC

D Rantai TCR yang diikat membran terdiri atas domain variabel dan konstan. Domain TCR adalah sama dengan imunoglobulin dan regio V memiliki regio hipervariabel

0 Mekanisme timbulnya diversitas TCR pada umumnya adalah sama dengan yang terjadi dalam diversitas timbulnya antibodi, meskipunmutasi somatik tidak terjadi dalam gen TCR seperti halnya terjadi dalam gen imunoglobulin

□ TCR berhubungan erat dengan CDl 1kompleks rantai polipeptidayangbe, =peran dalam transduksi sinyal. CDif'1diperlukan untuk ekspresi pettnuTCR

D Ekspresi molekul membran sel seperti CD4, CD8, CD2, CD28 dan CD45R berperan se molekul asesori dalam fungsi atau dalam transduksi sinyal

□ Sel T progenitor dari sumsum tulanglmasuk ke dalam timus dan mengatutigen TCRnya. Pada kebanyakantimosit menata ulang gen TCRapldan menjadi sel Tap*. Sebagian keciliditata gen TCRyS dan menj adi sel Ty8.1Timosit terdini tidak memiliki CD4Idan CD8 dan dianggap sebagai sellnegatifganda. Selamaperkembangaa- jnya sel timosit negatif ganda terbanyak berkembang menjadi sel TCD4+ CD8" ap atau CD4" CD8T ap"

D Aktivasi sel T diawali oleh interaksi antara kompleks TCR-CD3 dengan' kompleks MHC peptida pada APC. Aktivasi juga memerlukan aktivitas molekul asesori seperti koreseptor CD4 dan CD8. Berbagai transduksi sinyal diaktifkan oleh ikatan dengan TCR

□ Sel T yang mengekspresikan CD4mengenal antigen yang berhubungandengan MHC-II dan umumnya bekerjasebagai Th; sel T yang mengekspresikan CD8 mengenal antigen yangdiikat MHC-I dan pada umumnyaberfungsi sebaga Tc

□ Apoptosis

program yang merupakan faktorj^ujci dalam regulasi ambang hematopoiesis dan populasi sel

fs, . , , . ^ .n Disampmg sinyal yang diperantarai { TCR dan berhubungan dengan if molekul asesori (sinyal 1), akti-yasi sel T memerlukan sinyal ko-stimulator (sinyal 2) dari APC. Sinyal kostimulator pada umumnya diinduksi oleh interaksi antara molekul famili B7 pada membran APC dengan CD28 pada Th. Ikatan CTLA-4 famili CD28 dengan B7 menghambat aktivasi sel T

D Ikatan TCR dengan antigen peptida/ MHC dapat menginduksi aktivasi atau anergi klon. Ada atau tidak adanya sinyal kostimulator (sinyal 2) menentukan aktivasi yang terjadi dari ekspansi atau anergi klon

□ Sel T naif adalah sel dalam keadaan istrirahat (Go) yang tidak terpajan dengan antigen. Aktivasi sel naif membentuk sel efektor dan sel T memori. Yang akhir lebih mudah diaktifkan dibanding dengan sel naif dan berperan pada respons sekunder. Sel efektor tidak hidup lama dan berperan sebagai Th, Tc atau Tdth.

146

imunologi dasar edisi ke

Documents