Immunité muqueuse

• Un système immunitaire dans le système immunitaire

sphère ORL

bronches, poumons

glandesmammaires

tube digestif

appareil génito-urinaire

•Un vaste territoire : >600 m²•Terrain de football américain

Mucosal immunity

Physiologie

• Antigènes alimentaires– 1 tonne par an– dégradation et absorption– Tolérance!

• Antigènes microbiens– flore saprophyte : 1014 germes dans l’intestin– + flores ORL, cutanée, génitale…– Germes pathogènes

• Antigènes de l’environnement– poussières, acariens, pollens– produits chimiques

Les antigènes muqueux

• La majorité des antigènes parviennent dans le tube digestif– aliments– sécrétions lacrymales et ORL– sécrétions bronchiques– contacts buccaux

• Les plaques de Peyeret les nodules solitaires

constituent les sites inducteurs majeurs

Physiologie

Rôles de la flore

on parle de microbiote et de microbiome

• Limite la prolifération de germes pathogènes

• Produit des antibiotiques microbiens

• Participe à la dégradation des aliments

• Produit de la vitamine K

• Limite l’accès des antigènes aux cellules épithéliales

• Pathologie? Obesité, autoimmunité…

Physiologie

Physiologie

• Concept de Système Immunitaire Commun Muqueux

J Bienenstock

• structures anatomiques analogues

• effecteurs identiques = IgA sécrétoires

• migration des cellules entre les différents sites

– CMIS Common Mucosal Immune system

• Nomenclature Mucosae Associated Lymphoid

Tissue MALT, GALT, NALT, BALT

Organes et tissus muqueux

• Cercle de Waldeyer (NALT)– Amygdales palatines, pharyngées,

linguales– Végétations adénoïdes– Trompe d’Eustache

• Appendice• Plaques de Peyer et nodules

solitaires•Bronchus Associated Lymphoid Tissue (BALT)

•Tissu lymphoïde diffus des lamina propria

Plaques de Peyer Epithélium de dôme

Nodule lymphoïde

Cellule M

MacrophagesLymphocytes

Recirculation/homing/Ecotaxie/ Trafficking

Captation par les cellules MActivation des cellules du nodule lymphoïde

Émigration des cellules activéespar les lymphatiques efférents

Passage dans leganglion de drainage

Passage dans le canalthoracique

Déversement dans le sangpériphérique

Disséminationdans toutesles muqueuses

Relocalisation via les HEV

Physiologie

Effecteurs solubles

IgA sécrétoires

•Dimère d’IgA

•Pièce J

•Pièce sécrétoireou composé sécrétoireou PolyIg-receptor PIgR

Effecteurs solubles

• Immunoglobulines– Switch préférentiel pour les IgA– Glycosylation importante– 3-4 g/j – IgA1 et IgA2

IgA1 IgA2

IgA dimérique produite par les plasmocytesdes muqueuses. Les deux monomères sont reliés

au niveau de leurs fragments Fc parune pièce J.

La pièce sécrétoire est produitepar les cellules épithéliales des

muqueuses et se lie sélectivementà la pièce J des IgA dimériques

Dans les sécrétions, la pièce sécrétoireest enroulée autour des domaines

constants des deux monomères d'IgA

1

2

3

4

5

6

71. Vésicule post-golgienne contenantla pièce sécrétoire

Cellule épithéliale muqueuse

Lamina propria

Lumière

2. Migration au pôle basal de la cellule

3. Fusion des membraneset captation d’IgA dimériquepar la pièce J

4. Formation d’une nouvelle vésicule

5. Migration au pôleapical de la cellule

6. Fusion des membraneset clivage de la PS

7. IgA sécrétoires ou piècesécrétoire libre dans lalumière de la muqueuse

Rôles des IgA sécrétoires

Exclusion antigénique Neutralisation virale Élimination des complexes immuns

Physiologie

• Lymphocytes T

Idiosyncrasies cellulaires Lymphocytes de la lamina propria

–Prédominance de CD4

–Cellules TH3 productrices de TGFβ

–Cellules TR1 productrices d'IL-10

environnement non inflammatoire

•Lymphocytes B

–Très peu de lymphocytes

–Plasmocytes à IgA

–Aussi IgM et IgD

Switch des classes d’Igdes IgM, D, G, A, G, ERôle des cytokines

Régulation

• Les réponses muqueuses sont constamment adaptées à l’environnement

• Elles assurent un état de tolérance active vis à vis de l’environnement– IgA sécrétoires– Répression des réponses humorales systémiques– Répression des réponses cellulaires

• Elles génèrent un état physiologique non inflammatoire

• Sous la dépendance des cellules T– Prédominance de CD4– Cellules TH3 productrices de TGFb– Cellules TR1 productrices d'IL-10 environnement non inflammatoire

Physiologie

IMMUNITE INNEE

• Cellules épithéliales

• Polynucléaires éosinophiles• Mastocytes• Macrophages

• Lymphocytes intra-épithéliaux

Idiosyncrasies cellulaires

•Épithéliums mono ou pluristratifiés•Avec ou sans ciliature

•Cellules sécrétrices•sécrétions digestives

•Microvillosités

Cellules épithéliales

•mucus : –0-300µm, 0.1-10µm/mn–10l/j–95% H2O, 1% mucine, enzymes, IgA

•glycocalix : •10-500nm•enzymes digestives, transporteurs, sucres

Cytokines régulatricesChemokinesIL-1 IL-6TNFIL-1RA IL-7IL-10 IL-15TGF-β GM-CSFSCF TRH

IL-8RANTESMIP-1αMCP-1GROIP10, Mig, ITACEotaxine

IL-1IL-6

TNF-αTGF-βPDGF

IL-8MIP-1MIP-2MCP-1

SCFTNF-α

FGFIL-1βIL-3IL-4IL-5IL-6IL-13

IL-8

Husband, Stumbles, Lin, Befus

IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-8IL-10IL-16TGFTNF-aGM-CSFIGF

RANTESMIP-1a

Idiosyncrasies cellulaires

– Environ 1 toutes les 10 cellules, turnover lent– Volume équivalent à la rate– Différenciation T mais• 60% CD8+• 30% TCR γδ • répertoire Vγ restreint, Vδ âge-dépendant• origine thymique ou extrathymique

Surveillance des cellules épithéliales

Lymphocytes intraépithéliaux (IEL)

Cas particuliers

• Gradient plasmocytaire des amygdales à la trompe d’Eustache

• Amygdales site effecteur?– oui car riches en HEV– oui, mais surtout des IgG– oui, mais pas de PIgR

• Amygdales site inducteur?– cellules fungiformes– nombreux centres germinatifs– prolifération cellulaire– plasmocytes à IgD

• Et le NALT?

Le cercle de Waldeyer

Cas particuliers

• Active seulement pendant la lactation

• Plusieurs types de lait– colostrum, transition, mature– d’un lait immun à un lait

aliment

• Lait immun – molécules de l’immunité innée– IgA spécifiques de

l’environnement de la mère– cellules macrophagiques et

lymphoïdes

La glande mammaire

Un système immunitaire robuste

• Pas de déficits en PIgR• Compensation des déficits en IgA par des

IgM sécrétoires• Education du système immunitaire : – infections de la petite enfance– réponses aux modifications de l’environnement– adaptation de la flore saprophyte

• Déficits (sériques) en IgA (module 8)

Pathologie

Grands nombres

• Un jeu vidéo avec de nombreux territoires à explorer

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