Immunité anti-infectieuse et mécanismes d’échappement

Immunopathologie 2011Professeur D. WachsmannLaboratoire Physiopathologie des Arthrites

IMMÉDIATE

IMMUNITÉ INNÉE

TARDIVE

un lymphocyte est programmé pour répondre

à un antigène (LTCD4)

Mémoire

Présentation Antigène : CD

IMMUNITÉ ADAPTATIVESPÉCIFIQUE

• LT effecteurs (CD4, CD8)• Anticorps• LT régulateurs

• NKT• LT g/d

CD: cellules dendritiques

• Barrière cutanéomuqueuse• Interactions PAMPs/PRRs

• Phagocytose, macrophages, CD

• Cellules NK• Polynucléaires neutrophileséosinophiles, basophiles• Mastocytes

• Réponse inflammatoire

Constitutive

Induite

Scavengers : glycérides diacylés microbiens

Lectines: récepteurs du

mannose

C3b

CR3CR4

Collectines: MBPC1q

C1qR

Avec opsonisation

CRP

C3bi

CR1

Sans opsonisation

Macrophage

Récepteurs (sucres) reconnus par des lectines

bactériennes

IMMUNITE INNEE : PHAGOCYTOSE (Cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, mastocytes..)

RFc IgG

Échapper à la phagocytose!

Echappement du phagosome Listeria monocytogenes

mais présentation par le CMH I

Invasion macrophages (passif) et autres cellules : épithéliales, fibroblastes, endothéliales, entérocytes, hépatocytes(mécanisme actif : internalines)

Cluster de 6 gènes : gène hly: listériolysine (LLO)gènes plcA et plcB : phospholipases de type C (PI-PLC, PC-PLC)

Échappement de la vacuole initiale d’internalisation (phagosome) ainsi que des vacuoles secondaires (passage de cellule à cellule) : formation de pores et accés à la membrane des PLC. Passage dans le cytosol et multiplicationExpression LLO dans Bacillus subtilis : passage dansle cytosol

!

2003

INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME

Capture de vésicules riches en sphingolipides issues du Golgi.Phagosome=vésicule issu d’un compartiment biosynthétique, pas de fusion avec les lysosomes

2,5 106 /anCellules cibles: macrophages alvéolaires

(RFc, mannose, scavenger)

Survie dans les phagosomes ?

TACO:Tryptophan-aspartate containing coat protein

Macrophage

Site de fixation(cholesterol)

• L’interaction mycobactéries-macrophages nécessite la présence de cholestérol (rafts lipidiques).• Pendant la phagocytose, Taco liée à la membrane par le cholestérol est recrutée autour du phagosomeles mycobactéries par un mécanisme actif inhibent la libération de TACO• Dissémination extra-pulmonaire (foie, rate) par HBHA

INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME

Mycobacterium tuberculosis

Virus Mécanisme

Inactivation du C3 et de la C3 convertase (C4b2b)

•VV (virus de la vaccine)

•HIV

•Protéine VCP : (vaccinia complement control protein) : homologue viral de la C4bP•Recrutement du facteur H

Blocage de la formation du complexe d’attaque de la membrane

•HSV (Herpes simplex virus)

•HIV, HCMV (human cytomegalovirus)

•Synthèse d’un homologue du CD59

•Protéine de l’hôte (CD59) incorporée dans l’enveloppe virale

Récepteurs viraux du Fc •HSV •Fixation des IgG par le Fc

Inhibition de l’immunité humorale :CD59 bloque le complexe d’attaque de la membraneC4bP fixe le C4b qui est lysé par le facteur IFacteur H fixe le C3b et déplace C2b ou Bb : lyse du C3b par I

Inactiver le complément!!

• Présents sur les microorganismes pathogènes et non pathogènes• Certains sont largement répandus (flagelline) d’autres plus rares: protéine F du RSV• Invariants sur les microorganismes d’une certaine classe• Produits par des voies propres aux microorganismes (non soi)• Rôle essentiel dans la physiopathologie de ces microorganismes

BACTERIES Composants de paroi:

LPS, peptidoglycanne, acides lipotéichoïques,

LipoprotéinesCHAMPIGNONS

β-glucannes

VIRUSAcides nucléiques

Modifications propres aux virusLocalisations particulières

DETECTION : RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE

Les PAMPs « pathogens associated molecular patterns »

En réalité si la liste complète des PAMPs n’est pas connue, cette liste est probablement relativement courte

Inhiber la Réponse inflammatoire!

AUTRES MODES DE RECONNAISSANCE

-Modifications des protéines de l’hôte par des enzymes microbiennes: protéases fungiques qui induisent la production de ligands de TLRs

-Production de signaux « danger »: acide urique, HSP70, HMGB1 (high mobility group box 1), tenascine

-Diminution de l’expression des molécules du CMH (virus)

Les PRRs: TLRs

flagelline CpG DNA lipoprotéines lipide A

TLR5 TLR9 TLR2 TLR4

Changements aa terminaux

Inhibition interaction

Modification chaînes acides gras

E. Coli : 88-LQRIRELTVQASTGH.pylori : 88-LDTVKVKATQAAQD

Coxiella burnetii (LPS non stimulant, flagelline-) pas de stimulation de TLR2 et TLR4

-Ag O masque lipoprotéines (pas de stimulation de TLR2)

-Survie dans les lysosomes : pas de libération d’ADN, pas d’activation d’autres TLRs : TLR9

TLR4 : Lipide A hexaacétylés avec chaînes d’acides gras de 12 à 16 carbones

H. pylori (tétraacétylés) 16-18 C

Porphyromonas gengivalis (pentaacétylés) >20 C

Inhiber la reconnaissance par les TLR!

En rouge les aa impliqués dans l’interaction avec TLR5

Acétyl transférase : Acétylation sérine et thréonine

-Bloque l’activation d’IKK et MKKs-Bloque l’ubiquitination de TRAF6

YopJ : Yersinia

Bloquer les voies de signalisation!Inhibition de la synthèse de cytokines

TLRs impliqués dans la reconnaissance de constituants viraux

Bowie et al. Nature review immunology 2008

Bloquer les voies de signalisation!Inhibition de la synthèse d’interférons

HCV: virus de l’hépatite CVACV: virus de la vaccine

La protéine A46R du virus de la vaccine séquestre les protéines adaptatrices: MyD88, MAL, TRAM, TRIF La protéine NS5A du virus de l’hépatite C séquestre spécifiquement MyD88 La protéase NS3-4A du virus de l’hépatite C clive TRIF. La proteine p30 du virus HTLV1 réduit l’expression de TLR4La protéine A52R du virus de la vaccine inhibe IRAK2 d’où le blocage de la voie NF-κB.

Bowie et al. Nature review immunology 2008

Virus Mécanisme

Inhibition de la production de cytokines

Inhibition de l’activité des cytokines:Récepteur viral du TNF-αRécepteur viral de l’IL-1Récepteur viral des IFNsRécepteur viral de l’IL-18

VV

VV, VaV (variole)VVVVVV, VaV

Inhibition de la maturation de l’IL-1 (blocage de l’enzyme de conversion)

Ces récepteurs-like sécrétés inhibent la fixation des cytokines sur leurs propres récepteurs : inhibition de leur effet

Protéines virales sécrétées fixant les chémokines CC, CXC, C, CXXXC

VV, VaV Inhibition de leur effet

Analogues viraux des cytokines EBV Activité équivalente à l’IL-10, bloque la réponse Th1

Inhibition de la signalisation via les cytokines

Adénovirus Produisent des protéines qui bloquent la signalisation via le TNF-α : pas de cytolyse

Bloquer l’action des cytokines!

Récepteur inhibiteur

CMHI

Cellule NK Cellule cibleRécepteur activateur

-

Missing self

-Lyse

• Apoptose cellules infectées

• Production d’IFN-g

+_

+Cellule cibleinfectée

IFN-a, b IL-15

Cellule NK

Code pour des homologues du CMH I inhibe la lyse NK

Cytomégalovirus

Virus Mécanisme

Inhibiteurs de l’apoptose: Bcl-2

Inhibiteurs de caspases

Inactivation de p53

EBV

Adénovirus

HPV

Synthèse d’homologues viraux (BHRF-1, BALF-1) de la protéine anti-apoptotique : Bcl-2

Synthèse d’une protéine 14.7K qui inhibe la caspase 8

Synthèse d’une protéine E6 qui fixe p53 et la cible vers le protéasome où elle est dégradée

L’apoptose d’une cellule inhibe la replication virale!!!

LTH2 LTH1

LTH mémoire

LT CD4CpAg

Cytokines + costimulationantigène

Cytokines + costimulation(CD40-CD40l)

antigène LB LTH2

LB mémoire plasmocyteAnticorps

NK

macrophagePré-CTL

CTL mémoire CTLlyse

LTH17

LTH9, LTH22

LTCD4

LB

Th1: IFN-g IgG2Th2: IL-4 IgE (parasites)

Th2

Th1Th17

neutrophiles

MastocytesBasophilesEosinophiles

Macrophages

IFN-gIL-17IL-22

IL-4IL-5IL-13

Helminthes

Bactéries intracellulairesProtozoaires, virus

L’immunité spécifique

Cellules non hématopoiètiques:Fibroblastes, CellulesÉpithéliales, Kératinocytes

(IL-6, TGF-b, IL-23ROR gt)

(IL-4, TSLPGATA3)

(IL-12T-bet)

apoptose cellule infectée

Chemokines,G et GM-CSF, défensines

LTCD8

INHIBITION DE L’ENDOCYTOSE

INHIBITION DE LA PRÉSENTATION

Inhiber la présentation de l’antigène! (Bactéries)antigène

pyroptose

virus mécanisme

Interférences avec le CMHI

Interférence avec le CMH II

Adénovirus

Virus herpètique

HIV

Codent pour une protéine (E319K) qui assure la rétention des molécules de classe I dans le RE

Protéines K2 et K3 qui s’associent au CMHI à l’extérieur du réticulum endoplasmique (Golgi, membrane) et permettent le recrutement d’une enzyme qui permet l’ubiquitination des molécules du CMHI et leur dégradation

La protéine Nef bloque l’acidification des vacuoles contenant les molécules de classe II: processing altéré

Inhiber la présentation de l’antigène! (virus)ntigène

Antigenic drift

Antigenic shift

Virus humain Virus porcin

Modifications mineures tous les 2 à 3ans (mutations): anticorps qui ne sont plus parfaitement protecteurs

Modifications majeures par recombinaison avec des gènes viraux issus d’un réservoir animal: immunité acquise précédemment n’est plus protectrice

Y Y

Neisseria gonorrhoeae:piline

Salmonella typhi murium:flagelline

Ac anti-piline ou anti-flagelline produits au cours de la 1° infection

pilineflagelline

2° infection parS. typhi murium ou N. gonorrhoeae dont les gènes codant pour la flagelline ou la piline ont varié: ac préexistantsinefficaces.

Y

YY

Réarrangement programmée du DNA: présence de gènes variants

ASP299GLY/ : DIMINUTION RÉPONSE AU LPSTHR399IIE : PRÉDISPOSITION À LA MALARIAAsthme, atherosclérose, RA, inflammations digestives

TLR4

ARG753GLN : AUG. SUSCEPTIBILITÉ TUBERCULOSE DIMINUTION RÉPONSE GRAM +

ARG677TRP: AUG. RISQUE LÈPRE LÈPROMATEUSEInfections tractus urinaire, asthme, RA

TLR2

TLR5

Arg39 3STOP: AUG. SUSCEPTIBILITÉ MALADIE DU LÉGIONNAIRE

Exemples de polymorphismes dans les TLRs

Arrbour et al. 2000Mockenhaupt et al. 2006

Pandney et Agraval 2006Mahotra et al. 2005

Hawn et al. 2003

IRAK4

• DÉFICIENCE : -AUG. SUSCEPTIBILITÉ BACTÉRIES PYOGÈNES-RÉSISTANCE AUX INFECTIONS FUNGIQUES, VIRALES ET PARASITAIRES

NEMO

C417R : AUG INFECTIONS PYOGÈNES

MAL

S180L : EFFET PROTECTEUR CONTRE LA MALARIA, TUBERCULOSE, BACTÉRIÉMIES

C558T : AUGMENTE LA SUSCEPTIBILITÉ À LA TUBERCULOSE

DAY 2004PICARD ET AL. 2003

Ku et al. 2005

Hawn et al. 2003Khor et al. 2007

ILE 602SerLèpre

TLR1

TLR9T-1486CMalaria

Pas de mycobactéries vivantesPrésence de granulomesRéponse Th1 normale

Nbreuses mycobactéries vivantesAbsence de réaction inflammatoire

Lèpre tuberculoïde Lèpre lépromateuse

IL-2

INF-g

TNF-b

LT LL LT LL

IL-4

IL-5

IL-10

Superantigènes: molécules se liant à des molécules de classe II du CMH et à des séquences peptidiques de certaines familles Vβ de TCR (1 à 10% de LT expriment

ces séquences)

Activation polyclonale des LT et des macrophages avec production massive de cytokines: IL-2, TNF-α, IFN-γ: nausées, diarrhées,

œdème cérébral, pulmonaire, insuffisance rénale….Toxi-infections alimentaires: TSST-1 des staphylocoques

CHOC SEPTIQUEhypotension, coagulation

intravasculaire disséminée...

Synthèse de cytokines pro-inflammatoires:TNF-a, IL-1, IL-6 IL-12, IL-18 par les cellules endothéliales, LT, monocytes, /macrophages, cellules dendritiques, cellulesmusculaires lisses…...

Lipide A

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