İMMÜNGLOBÜLİN G4’ÜN GASTRİTLERDE H. PYLORİ İLE, MİDE ADENOKARSİNOMLARINDA HER2 İLE İLİŞKİSİ

Asistan Dr. Burcu Keleş, Prof Dr. Olcay Kandemir SBÜ Dr. Abdurrahman Yurtarslan Onkoloji SUAM Tıbbi Patoloji Kliniği

Giriş İmmünglobülin G4 ilişkili hastalık (IgG4RD)

-> OİP, Serum IgG4 seviyesi ->mekanizma

->patolojik, serolojik ve klinik özellikler -> birçok organ

->immün ilişkili ->maligniteler

• Shiokawa ve ark. (2013) 108 OİPli hastada yaptığı çalışmada; ortalama 3.3 yıllık takipte en sık görülen

malignitenin mide adenokarsinomu olduğunu bildirmişlerdir.

H. pylori -> En sık kronik inflamatuar hastalık ->İntestial tip mide adenokarsinomu

HER2 ->TK reseptörü ->tümörigenezde anahtar rol oynayan bir onkogen

->>overekspresyonunun tümör hücrelerinde çok sayıda transkripsiyon faktörünü ve sitokini aktive

ettiği gösterilmiştir

Amaç

1. H. pylori enfeksiyonunun IgG4+ inflamatuar hücre birikmesindeki rolü

2. IgG4+ inflamatuar hücrelerin mide adenokarsinomu ile ilişkisi

3. HER2 overekspresyonunun, tümör mikroçevresinde IgG4+ inflamatuar hücre birikimi ile

ilişkisi

Materyal Metod

->185 adet H. pylori+ gastrit

->41 adet reaktif gastropati

->54 adet mide adenokarsinomu (29’u HER2+)

• TMA

• IgG4 (ventana MRQ-44, monoklonal mouse) ve IgG (poliklonal rabbit)

• H. pylori pozitif gastritlerde ve reaktif gastropatilerde lamina propriadaki,

mide adenokarsinomlarında ise tümör çevresindeki en çok boyanmanın

olduğu bir büyük büyütme alanında (1BBA) IgG4+ ve IgG+ inflamatuar

hücreler sayıldı ve IgG4/IgG (%) oranları hesaplandı.

Mide adenokarsinomunda IgG4+ inflamatuar hücreler ve B) aynı alanda IgG+ inflamatuar hücreler [X400]

Bulgular

H. pylori+ gastritlerde ve reaktif gastropatilerde IgG4+ inflamatuar hücreler

Bulgular

H. pylori+ gastritlerde ve reaktif gastropatilerde IgG4/IgG oranları (%)

Mide adenokarsinomlarında Lauren histopatolojik tip ve HER2 ekspresyon durumu ile IgG4+ inflamatuar hücre sayıları ve IgG4/IgG oranları arasındaki ilişki

Bulgular H. pylori+ gastritler ve mide adenokarsinomlarında IgG4+, inflamatuar hücre sayıları ve IgG4/IgG oranları

Reaktif gastropatiler ve mide adenokarsinomlarında IgG4+, inflamatuar hücre sayıları ve IgG4/IgG oranları

Bulgular

• Sydney H. pylori, inflamasyon, aktivite, intestinal metaplazi ve atrofi skorları arasında IgG4+,

inflamatuar hücre sayıları ve IgG4/IgG oranı açısından anlamlı ilişki bulunamadı (p>0.05).

• Adenokarsiomlu hastalarda cinsiyet, lokalizasyon, tümör boyutu, diferansiasyon ve WHO

histopatolojik tipleri, T, N, M evreleri ve evre grupları arasında IgG4+ inflamatuar hücre ve

IgG4/IgG oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0.05).

Tartışma

• Takeshi ve ark. (2010) bizim çalışmamızda olduğu gibi mukozada IgG4’ün H. pylori ile

ilişkisini tespit etmişlerdir. Ayrıca çalışmamızla benzer şekilde Sydney Sistemi skorları

ile IgG4+ hücre sayıları arasında anlamlı ilişki bulamamışlardır.

• Bedeir ve ark. (2010 ) OİG’li hastalarda yaptıkları çalışmada IgG4+ inflamatuar

hücrelerin pernisiyöz anemi patogenezinde rol oynayabileceği ve tanıda kullanışlı bir

marker olabileceği sonucuna varmışlardır.

• Miyatani ve ark. (2016) ise çalışmamıza benzer şekilde IgG4+ hücre sayısının,

adenokarsinomlarda non-kanseröz mide mukozasından daha yüksek olduğunu

göstermişlerdir.

Tartışma

• IgG4RD’nın mekanizması kesin olarak çözülememiş olmakla birlikte Th2 hücrelerden salgılanan

IL4 ile Treg hücrelerden salgılanan IL10’un B hücrelerinin IgG4 üretimi yönünde farklılaşmasına

neden olduğu düşünülmektedir.

Tartışma

• Romatoid artrit ve multisentik Castleman hastalığı gibi serum IL6 yüksekliği ile ilişkili bazı immün

hastalıklarda da IgG4/IgG oranı %40’ın üzerinde olabileceği bildirilmiştir (Strehl ve ark. 2011)

• Meme karsinomu hücrelerinde HER2 overekspresyonun proinflamatuar IL-6 otokrin sinyal yolağına

neden olduğunu ve HER2 fosforilasyonu sonucu oluşan gen ekspresyonlarının çoğunun inflamatuar

genler olduğunu göstermişlerdir (Hartman ve ark. 2011)

• Çalışmamızda HER2+ mide adenokarsinomlarında IgG4+ inflamatuar hücre sayısı ve IgG4/IgG

oranı HER2- adenokarsinomlardan anlamlı şekilde yüksekti. Literatürde daha önce bu ilişkiyi ele

alan başka bir çalışma bulamadık.

=> HER2 overekspresyonunun meme adenokarsinomlarındaki gibi mide

adenokarsinomlarında da çeşitli inflamatuar genleri aktive ettiği ve bu genlerin B hücrelerinin IgG4 üretimi

yönünde farklılaşmasına neden olabileceği düşünülebilir.

Tartışma

• Çalışmamızda intestinal tip adenokarsinomlarda literatür ile uyumlu olarak HER2 pozitifliği

diğer tiplere göre anlamlı olarak yüksekti. İntestinal tip adenokarsinomlarda IgG4+ inflamatuar

hücre sayıları ve IgG4/IgG oranları belirgin olarak yüksekti. Bu yüksekliği HER2 pozitifliğinin

fazla olmasına bağlayabiliriz.

• Ayrıca intesinal tip adenokarsinomlar H. pylori ile ilişkili olarak en sık ortaya çıkan tümör tipidir.

Diğer akla yatan bağlantı H. pylori’nin etkili olduğu tümörlerde IgG4+ hücre birkiminin fazla

olabileceğidir.

Sonuç

• Sonuç olarak mide endoskopik biyopsi materyallerinde IgG4+ inflamatuar hücre sayıları ve

IgG4/IgG oranı H. pylori enfeksiyonu ile ilişkili olarak artmakta

• Adenokarsinomlarda IgG4+ inflamatuar hücre sayılarının nontümöral dokulardan fazla olması

IgG4+ inflamatuar hücre birikiminin karsinogenezde rolü olabileceğini ve tedavide

immünoterapinin yeri olabileceğini düşündürebilir.

• HER2 overekspresyonu IgG4+ inflamatuar hücre birikiminde etkili gibi görünmektedir.

Sonuç

• IgG4 serum seviyelerini de içeren geniş kapsamlı çalışmalar bu rolü açıklamaya yardımcı olabilir.

• Elde ettiğimiz sonuçların, kesin olarak çözümlenememiş olan IgG4RD gelişim mekanizmasına

yeni bir bakış açısı sunmasını ve yeni çalışmalar için fikir kaynağı olmasını ummaktayız.

Teşekkür Ederim