IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE E LA GESTIONE DEL PAZIENTE IN TERAPIA

ANTICOAGULANTE ORALE

DR. SAVERIO GENUA

“L’ITER DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA”

Frigento 7 maggio 2005

Indagine conoscitiva sulle modalità di gestione dei pazienti in terapia anticoagulante orale (TAO) in Medicina Generale -

SIMG febbraio 2002

52 medici - 40.000 PZ

31

10

7

0 5 10 15 20 25 30 35

FA

FA PAR

PROT VALV

4

PREVALENZA PATOLOGIE POTENZIALMENTE SUSCETTIBILI DI TAO [1530 PZ]

QUANDO È INDICATA LA TAO

• Protesi valvolari cardiache• Malattie valvolari cardiache• Trombosi cardiaca endocavitaria• Fibrillazione atriale (FA)• Cardiomiopatia dilatativa• Infarto miocardico acuto• Tromboembolismo arterioso• Prevenzione della Trombosi Venosa Profonda• Trattamento della Trombosi Venosa Profonda e dell’embolia polmonare e profilassi delle recidive• Ictus• Ateropatie periferiche

Rischio TE=1-2%/pz/anno

MALATTIE VALVOLARI CARDIACHE

LO STROKE IN PZ CON FA E’ GENERALMENTE SEVERO: IL 71% DEI PZ MUORE O PRESENTA GRAVI SEQUELE NEUROLOGICHE

SOLO IL 38% DEI PZ CON FIBRILLAZIONE ATRIALE CRONICA RICEVE UN’ADEGUATA TAO

QUASI IL 40% DI STROKES IN PZ TRA 80 E 90 ANNI È CORRELATO ALLA FA

CONFRONTO TRA ANTICOAGULANTI ORALI

Come Iniziare la TAO

• unica somministrazione• sempre alla stessa ora del giorno (possibilmente lontano dai

pasti nel pomeriggio o alla sera)• in un’orario che consenta di modificare il dosaggio

quando venga comunicato il risultato del controllo dell’INR.

EMORRAGIEMAGGIORI

Il test utilizzato è il tempo di protrombina (PT), un test che misura i fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII e X), ridotti dagli antagonisti della vitamina K (dicumarolici) e due fattori indipendenti (fattore V e fibrinogeno) che non sono influenzati dal trattamento.

Per determinare il PT, si aggiungono un estratto tissutale (tromboplastina) e calcio al plasma citratato del paziente, e viene misurato il tempo necessario alla formazione del coagulo. Le tromboplastine commerciali estratte con diversi metodi da vari organi e specie, mostrano grandi differenze nella loro sensibilità alla riduzione dei livelli dei fattori vitamina K-dipendenti.

Per standardizzare la determinazione del PT, e permettere così un confronto diretto tra i risultati ottenuti con differenti tromboplastine viene attualmente impiegato l’INR, che non è altro che il rapporto tra PT del paziente e quello di un plasma di controllo, normalizzato secondo la sensibilità del reagente impiegato.

CONTROLLO DELLA T.A.O.

ESAMI DI LABORATORIO PRELIMINARI ALLA TAO:

• test coagulativi di base (PT, INR, APTT);

• esame emocromocitometrico completo con piastrine e sideremia; Gruppo sanguigno e fattore Rh;

• transaminasi, gamma-GT, bilirubina, colinesterasi (come valutazione della funzionalità epatica);• creatinina, glicemia, uricemia, colesterolo, trigliceridi;

• test di gravidanza in tutte le donne in età fertile.

INTERFERENZE FARMACOLOGICHE

EFFETTO ALTAMENTE PROBABILEALCOOL (se concomitante patologia epatica): oltre all’interazione può essere difficile stabilizzare i valori di INR a causa delle fluttuazioni dei suoi valori AMIODARONE: ridurre di 1/3-2/3 la dose di Warfarin e di ¼-1/2 quella di acenocumarolo. L’interazione si instaura lentamente e può perdurare per alcune settimane dopo la sospensione dell’amiodaroneCLOFIBRATO: effetto variabile, è comunque consigliato ridurre inizialmente la dose di 1/3COTRIMOXAZOLO: ridurre il dosaggio: utilizzare il farmaco solo se indispensabileFENILBUTAZONE: evitare l’associazioneMETRONIDAZOLO : evitare l’associazione se possibile; se necessaria ridurre il dosaggio di anticoagulanti di circa 1/3-1/2PARACETAMOLO: effetto dose dipendente. Secondo un recente studio è una delle cause più frequenti di riscontro di INR >6 quando utilizzato ad alti dosaggi per più giorni; scarse modificazioni dell'INR a basse dosiSULFINPIRAZONE: ridurre la dose di warfarin di ½ e di ¼ quella di acenocumarolo: se possibile evitare l’associazione

INTERFERENZE FARMACOLOGICHE

EFFETTO PROBABILE ANABOLIZZANTI STEROIDEI: l’interazione si manifesta generalmente già dai primi giorni: ridurre la dose di ½ ASPIRINA: oltre all’interazione il farmaco può favorire le emorragie per effetto sull’aggregazione piastrinica e per gastrolesività: evitare l’associazione se non per motivi eccezionaliCHINIDINA: effetto variabile: monitorare INR e modificare i dosaggi di conseguenza CIPROFLOXACINA: effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguenzaPRAVASTATINA SIMVASTATINA : effetto variabile, generalmente di scarsa rilevanza: monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguenza TETRACICLINE: effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguenzaVACCINO ANTINFLUENZALE: effetto variabile; avvertire il paziente circa la possibile comparsa di emorragie ed istruirlo adeguatamente

INTERFERENZE FARMACOLOGICHE

EFFETTO POSSIBILE ALLOPURINOLO: effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguenza BEZAFIBRATO FENOFIBRATO GEMFIBROZIL: effetto variabile, è comunque consigliato di ridurre la dose di 1/3NORFLOXACINA OFLOXACINA PEFLOXACINA : effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguenzaANTICONCEZIONALI ORALI: effetto variabile: per warfarin aumento, per acenocumarolo possibile riduzione dell’effetto anticoagulante. Monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguenzaCEFAZOLINA CEFOPERAZONE CEFALOTINA CEFAMANDOLO : effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguenza (il rischio è maggiore in soggetti con carenza alimentare di vitamina k, malassorbimento o insufficienza renale)INDOMETACINA: oltre all’interazione il farmaco può favorire le emorragie per effetto sull’aggregazione piastrinica e per gastrolesività: evitare l’associazioneMACROLIDI: (eclusa eritromicina che presenta interazione altamente probabile): interazione molto rara di scarso significato clinicoSPIRONOLATTONE: interazione molto rara di scarso significato clinico

EFFETTO ALTAMENTE PROBABILE

barbiturici - carbamazepina - clordiazepossido

colestiramina

rifampicina

griseofulvina

nafcillina

sucralfato

EFFETTO PROBABILE dicloxacillina

fentoina: solo per acenocumarolo (che aumenta i livelli di fentoina); per warfarin l’effetto anticoagulante è aumentato

EFFETTO POSSIBILEazatioprina

ciclosporina- etretinato - trazodone

FARMACI CAPACI DI RIDURRE L'EFFETTO ANTICOAGULANTE

FARMACI CHE POSSONO ESSERE USATI CON RELATIVA SICUREZZA

ACE inibitori: benazepril- fosinopril- quinazepril- tralandoprilAnsiolitici: lorazepamAntagonisti angiotensina II: losartan- telmisartan- valsartanAnti H2: famotidina – nizatidina - roxatidinaInibitori pompa protonica: pantoprazoloAntibiotici: ampicillina –amoxicillina – bacampicillina- cefalessina-cefatizina- levofloxacinaAntidolorifici: metamizoloFANS: ibuprofene - diclofenacAntileucotrienici: montelucastBeta bloccanti: nebivololoCalcio antagonisti: felodipina - gallopamilStatine: fluvastatina

In caso di introduzione o di sospensione di farmaci in terapia è opportuno effettuare controlli più frequenti dell’INR con aggiustamenti della TAO fino alla nuova stabilizzazione dell’INR

CHIRURGIA E TAOCONTINUARE TAOsituazioni a basso rischio emorragico con trauma dei tessuti superficiali sui quali possono essere attuate misure emostatiche locali (pressione, antifibrinolitici, colla di fibrina):- punture e cateterismi di vene ed arterie superficiali - punture sternali- biopsie cutanee, piccola chirurgia dermatologica, biopsie di mucose facilmente accessibili ed esplorabili (cavo orale, vagina), piccola chirurgia oculistica- esami endoscopici senza manovre chirurgiche- estrazioni dentarie semplici in assenza di infezione e di incisioni chirurgiche; in questi casi risultano utili gli emostatici locali, la sutura dei bordi alveolari e l’applicazione di sciacqui orali con soluzioni di ac. tranexamico al 5%, 4-5 minuti ogni 6 ore per 5-6 giorni.Qualora si preveda un rischio emorragico più elevato (ad es. estrazioni dentarie multiple in presenza di infezioni) od il rischio tromboembolico non sia elevato (nella maggior parte dei pazienti, esclusi quelli con protesi valvolare cardiaca o trombosi endocavitarie cardiache) la TAO può essere temporaneamente modificata in modo da ridurre l’INR tra valori di 1,5 e 2 (sono sufficienti 24-48 ore di sospensione)

CHIRURGIA E TAOSospendere momentaneamente la TAO.- chirurgia maggiore elettiva generale o specialistica- punture esplorative di cavità (toracentesi, paracentesi, rachicentesi)- biopsie di tessuti profondi (fegato, rene, osso, anche TC o ecoguidate) o di mucose (gastroenteriche, respiratorie, genitali) non accessibili ad una ispezione diretta- anestesie periduraliSe non vi è urgenza la TAO va sospesa senza somministrare vitamina K. In tutto il periodo di sospensione della TAO, va istituita terapia eparinica per via sottocutanea a dosi profilattiche (5000 U I. ogni 8-12 ore) o, nei pazienti ad alto rischio trombotico (protesi valvolare) a dosi individualizzate in modo da ottenere un allungamento del PTT pari a 1,5 il valore normale di controllo. La somministrazione che precede immediatamente l’intervento va omessa. La ripresa della TAO deve essere valutata caso per caso, in funzione del tempo necessario alla completa riparazione dei tessuti.Per gli interventi chirurgici urgenti : 10-20 mg di vitamina K1 (Konakion) per via endovenosa lenta (15-30 minuti) e procedere all’intervento dopo che l’INR è sceso sotto 1,5 in genere dopo 12 ore. Per ripristinare immediatamente un normale meccanismo emostatico è necessario infondere

concentrati del complesso protrombinico

CHIRURGIA E TAO

Passaggio dalla terapia eparinica alla TAOE’ attualmente raccomandato di iniziare precocemente la warfarina (5-10 mg/die), sin dal 2°-3° giorno di terapia eparinica, sospendendo l’eparina quando l’INR raggiunge valori > 2 per due giorni consecutivi . In questo modo, si riduce il periodo di trattamento con l’eparina con il vantaggio di abbreviare l’ospedalizzazione del paziente e ridurre il rischio di piastrinopenia da eparina .Due studi clinici randomizzati in pazienti con trombosi venosa prossimale hanno dimostrato che la terapia eparinica di breve durata (4-5 giorni) è altrettanto efficace e ben tollerata di quella più prolungata (9-10 giorni) . Peraltro, questa conclusione non può essere estesa con sicurezza anche ai pazienti con trombosi ileo femorale massiva o embolia polmonare grave, perchè questi casi erano esclusi o poco rappresentati nei due trials .

Il controllo di PT e APTT deve essere eseguito tutti i giorni fino alla sospensione dell’eparina.

Dieta, abitudini di vita, fattori stagionaliLa vitamina K è essenziale per l’attivazione dei fattori della

coagulazione vitamina K dipendenti (II, VII, IX, X) e degli inibitori fisiologici (proteine C ed S); cambiamenti importanti nell'assuzione di vit. K possono influire sulla TAO.

Scarsa importanza è stata data alla dieta. In letteratura sono presenti solo dati aneddotici circa la variabilità dell’anticoagulazione orale in seguito all’ingestione di grandi quantità di vegetali. Una dieta a contenuto noto in vitamina K può essere somministrata a pazienti con cattivo controllo della terapia con anticoagulanti orali. E’ consigliabile raccogliere un’anamnesi particolareggiata circa le abitudini alimentari dei pazienti prima di iniziare il trattamento dietetico ma è opportuno che l’assunzione di verdure e vegetali sia mantenuta costante.E’ opportuno consegnare ai pazienti un foglio di consigli e istruzioni. Le variazioni stagionali del Tempo di Protrombina indotte dagli anticoagulanti orali non sono clinicamente significative e sono ascrivibili al diverso consumo di verdure a seconda delle stagioni .

• In caso di importante emorragia gastroenterica o renale in presenza di INR <= 3 si deve sospettare e ricercare una concomitante patologia neoplastica

• L'effetto della somministrazione di vitamina K si protrae per alcuni giorni, soprattutto per dosi relativamente elevate.

• In caso di emorragia "maggiore" in presenza di INR <= 3 il paziente è ad alto rischio di successivi episodi emorragici. Deve quindi essere seguito da un centro specialistico dopo attenta valutazione della reale necessità di proseguire la terapia anticoagulante

CONTROLLO DELLA T.A.O.

CONTROLLO DELLA T.A.O.

Per valutare la qualità della Terapia Anticoagulante Orale in un paziente, il programma MILLEWIN calcola il Tasso di confinamento, cioè la percentuale di valori di INR, in un determinato intervallo di tempo, che sono compresi nel range desiderato.

E’ possibile modificare le date di Inizio e fine del periodo di rilevamento.Il range di INR desiderato varia in base alla patologia per cui il paziente è in Terapia Anticoagulante Orale; modificando i valori Min e Max del range di INR desiderato per quel paziente, cambia il tasso di confinamento (cioè la percentuale di INR che è all’interno del range).

• È possibile utilizzare anche appositi fogli di calcolo

Calcolo della dose settimanale di warfarin sodico

(COUMADIN cpr 5 mg) per monitorare laTerapia Anticoagulante Orale

nelle condizioni a rischio tromboembolico

(da British Medical Journal - modificato)

minimo massimo

INR desiderato compreso tra 2 3

INR rilevato all'ultimo controllo 1,85TAO in corso (mg settimanali di warfarin) 20,00WARFARIN da assumere (mg/settimana) 20,5

IMPORTANTE: se INR > 4,5 sospendere TAO per 2-3 giorni

(L. Gola e B. Monasterolo, FIMMG Cuneo)

LE RESPONSABILITÀ LEGALI DELLA TAO

Il controllo della TAO rappresenta un atto medico dal quale possono derivare danni, transitori o permanenti, al paziente anche in seguito ad una non corretta gestione del trattamento; ciascun medico dovrebbe mettersi nelle condizioni di poter dimostrare che il controllo della TAO viene eseguito in modo corretto, sulla base delle conoscenze più attuali derivanti dalla letteratura medica e dalle raccomandazioni delle autorità scientifiche e sanitarie.

• cartella clinica individuale• educazione del paziente• consenso informato.• ausilii visivi

PER IL PAZIENTE CHE UTILIZZA ANTICOAGULANTI ORALIPUNTI IMPORTANTIIn caso di dubbio non esitate mai a chiedere! Il telefono è fatto per questo!Portate sempre con voi, tra i documenti, un cartellino che indichi chiaramente che utilizzate anticoagulanti oraliNon assumete farmaci (anche d'erboristeria) senza aver prima parlato col medico o col farmacista, ricordando che utilizzate gli anticoagulanti. Evitate iniezioni intramuscolari.Assumete l'anticoagulante orale sempre alla stessa ora (circa un'ora prima di cena o circa 3 ore dopo cena)dottate un sistema certo per non confondervi nell'assunzione del farmaco (ad esempio segnare sul calendario la dose da assumere nei giorni successivi e spuntare subito dopo aver preso il farmaco). Potete scegliere il sistema a voi più comodo, ma deve essere sicuro!Rispettate sempre i tempi prescritti tra un controllo e l'altro (se "saltate i controlli i rischio di problemi aumenta)Seguite la dieta che preferite, ma siate costanti nell'uso dei cibi riportati nella successiva tabella (vedi dopo)Evitate sport o attività rischiose per traumi o feriteIn caso di piccoli sanguinamenti applicare una forte pressione con fazzoletto o garza puliti in modo da fermare o ridurre l'emorragia (se sanguinamento nasale comprimere con forza con due dita la punta del naso per almeno 3-4 minuti d'orologio e poi attendere prima di risoffiarsi il naso). Se il sanguinamento sembra importante recarsi in pronto soccorso; se il sanguinamento persiste senza essere importante contattare il medico o recarsi in Pronto soccorso; se il sanguinamento si arresta con facilità comunicare il fatto comunque, senza urgenza, al medico.Avvisare il medico in caso di a) urine molto scure o rossastre, b) feci nerastre, c) comparsa di "disturbi di stomaco" non presenti in precedenza, d) mestruazioni chiaramente più abbondanti del solitoDIETAIl paziente deve assumere una dieta priva di notevoli variazioni nel contenuto di vit. K ; in caso di modifiche importanti delle abitudini alimentari (es. divenire vegetariano) è necessario avvertire in anticipo il medico.Da evitare Prezzemolo (consentito solo come "ornamento"), verze Attenzione per variazioni >100 gr

Broccoli, cavoletti, cavolo cappuccio, spinaci, cime di rapa, germogli, lattugaAttenzione per notevoli variazioni

Asparagi, avocado, piselli, lenticchie, semi di soia, altra insalata verde, fegatoNUMERI TELEFONICI UTILIDott. …………………… cellulare ………………. studio ………..Ospedale/Centro …………….. ……………..Pronto intervento 118

DR. SAVERIO GENUAspecialista in -Cardiologia e Malattie dei Vasi-Gastroenterologia ed Endoscopia DigestivaPiazza Municipio n.1 tel. 44441483040 FRIGENTO - AV

 Sig.ra XXXXXX YYYYYYY a 76

GRUPPO SANGUIGNO 0 POS FARMACO COUMADIN 5 MGSCHEDA PER TRATTAMENTO CON ANTICOAGULANTI ORALI

DATA

INR DOSE DATA INR DOSE

SISTEMA INTEGRATO DI MANAGEMENT DELLA T.A.O.

IL FUTURO DELLA T.A.O.XIMELAGATRAN

Si tratta di un inibitore diretto della trombina: ed è il prmo dopo che 50 anni or sono fu introdotto il "warfarin". Lo ximelagatran, una volta assunto, viene rapidamente trasformato nel suo metabolita attivo, il "melagatran", ed è eliminato per via renale. [Heart 2004;90:827-28]    Ecco quelli che, al momento attuale di studio di questo farmaco, non ancora in commercio, sembrano essere i vantaggi e gli svantaggi:

Vantaggi:1 - Effetto anticoagulante immediato2 - Effetto sovrapponibile al warfarin 3 - Non ha interazioni con farmaci4 - Non richiede frequenti test di laboratorio

Svantaggi :1 - Incremento delle transaminasi, nel 10% fino a 3 volte il valore

nei primi mesi di trattamento2 - Richiede quindi il monitoraggio degli enzimi epatici nei primi 6 mesi3 - Bisogna prenderlo 2 volte al giorno4 - Emivita breve, se si salta una dose, in 12-24 ore il sangue ritorna a

coagulare normalmente5 - Farmaco di costo elevato