II LEZIONE FARMACOLOGIA:

farmacocinetica (distribuzione ed eliminazione per

escrezione)

• Somministrazione farmaco• Assorbimento• Distribuzione (raggiungimento equilibrio tra conc. plasm. ed

extraplasm.)• Eliminazione (metabolizzazione o escrezione)

Distribuzione-eliminazione: Caso lidocaina

fase iniziale rapida caduta (caduta conc. plasm. x uscita da letto vascolare

e distribuzione ai tessuti)fase tardiva più lenta

(caduta conc. plasm. x processi di metabolizzazione ed escrezione)

Distribuzione

Insieme di fenomeni alla base del trasporto del F tra i diversi compartimenti dell’organismo.

Importanti:

aspetto di equilibrio, relativo a concentrazione;

aspetto cinetico, relativo a velocità.

Dipendenza da:•PM

•Idro-liposolubilità (F idrosol. in spazi interstiziali; F liposol. anche dentro cellule).

Concetto di AVIDITA’(rapporto tra concentrazione tessutale totale del F

econcentrazione plasmatica dello stesso)

(rimane costante fino a nuova somministrazione,x cui è indicata con Kp)

La conc. di 1 F all’equil. dip. dalla Kp del tessuto.

Distribuzine F all’equilibrio: volume effettivo diverso da quello reale (Vd apparente)

Volume di distribuzioneParametro dal quale dipende

la concentrazione ematica di un F.

La massa dei liquidi dell’organismo può essere suddivisa in tre distinti compartimenti:

plasmatico, interstiziale ed intracellulare.

L’acqua extracellulare è la somma di quella contenuta nel plasma e nei liquidi interstiziali.

Una sostanza può avere un basso o un alto volume di distribuzione, a seconda che si distribuisca esclusivamente nei liquidi all’interno dei vasi o anche negli spazi extracellulari e all’interno delle cellule.

Vd = Q / concentrazione plasmatica(Q= quantità di F somministrata)

Ogni tessuto o organo ha un suo Vd dato daKp x Vreale

Vd molto elevato (maggiore volume acqua corporea), Kp maggiore 1

1 + tessuti accumulano il F (deposito)

Le sedi principali di accumulo dei F sono:- fegato e reni (grazie ad una proteina che

trasporta gli anioni organici dal plasma all’epatocita, legando anche i corticosteroidi e i coloranti azoici cancerogeni, ed un’altra, la metallotioneina, che lega con varia affinità il Cd, Zn, e altri metalli);

- tessuto adiposo (per incorporazione fisica nei grassi neutri);

- tessuto osseo (x gli scambi tra la superficie dell’osso, costituita da cristalli di idrossipatite, e i

fluidi interstiziali a contatto con essa.

Per ogni farmaco

Kp e Vd di ogni compartimento, insieme al flusso ematico specifico ed alle caratteristiche di

permeabilità del letto capillare regionale,

permettono di stimare • la concentrazione del F all’equil.

• la velocità con cui tale equil. è raggiunto:

La concentrazione di equil. sarà Kp volte quella plasmatica

La velocità sarà data dal rapporto: Flusso /Vapp= flusso/VxKp= flusso specifico/Kp

Farmaco nel sangue

• Libero

• Legato a proteine plasmatiche

• Legato a cellule circolanti

• È importante conoscere la quota libera

Legame F-proteine plasmatiche

Grado di legame = % concentrazione F legato/ concentrazione totale F

Varia tra 0 ed 1:Maggiore 0.9, F fortemente legato

Minore 0.2, F scarsamente o x nulla legato

Importante Albumina(Alfa-1 globulina→molecole basiche)

L’entità del legame con le proteine varia da un composto ad un altro.

Ad esempio: - l’antipirina non si lega affatto;

- il secobarbitale per il 50%;- il warfarin per il 99%.

Le proteine plasmatiche possono legare tanto le sostanze acide (fenilbutazone) quanto quelle basiche (imipramina) o

neutre (digitossina). La concentrazione totale della sostanza è data dalla somma della frazione legata e di quella libera.

La quota legata alle proteine può essere quindi calcolata per differenza tra la

frazione legata e quella libera.

Il legame dei F alle proteine plasmatiche è legato all’affinità di legame.

La quantità di f legata x mole di proteina sarà:C Fleg/Cproteine = n x C Flib/K+C Flib

dove:n è il n. di siti di legame su ogni proteina

C la concentrazioneK la costante di dissociazione del complesso

F o sostanze endogene possono spiazzare altri F dal loro legame

alle proteine plasmatiche, modificandone la quota libera

(Casi warfarina-F acidi,sulfamidici-bilirubina)

La distribuzione in vari organi e tessuti dipende:

• dal flusso ematico distrettuale;• dalla velocità di diffusione dai capillari agli spazi

interstiziali e alle cellule;• dall’affinità della sostanza per i componenti dei tessuti.

Il passaggio nelle cellule avviene sia per diffusione passiva che mediante processi

di trasporto specializzato.

Fattori importanti nel determinare la distribuzione sono inoltre:

- formazioni di legami con cellule circolanti;- Dissoluzione della sostanza in tessuti che sono sede

di accumulo o di deposito nell’organismo (fegato, tessuto adiposo, tessuto osseo).

L’ accumulo può essere visto come un meccanismo protettivo che fa diminuire livelli plasmatici e quindi la concentrazione della sostanza nella sede d’azione.

Le dimensioni dell’organo determinano il gradiente di

concentrazione tra sangue e tessuti

Casi

• muscolo (ampia superficie)

• cervello (organo più piccolo)

Flusso ematico importante nella velocità di captazione

Organi ben perfusi raggiungono più rapidamente elevate concentrazioni di F

rispetto a tessuti meno perfusi.

Permeabilità tessutale

• Un F può passare dal sangue al tessuto per gli stessi processi attraverso cui è assorbito

• Anche gli ostacoli (barriere) da superare sono fli stessi

Una zona meno permeabile rispetto alle altre nell’organismo, è la barriera emato-encefalica (BEE).

La ridotta permeabilità dipende da fattori anatomici o fisiologici definiti:

1) presenza di giunzioni serrate delle cellule endoteliali nei capillari del cervello ed assenza di pori;

2) presenza di carrier proteico ATP dipendente che trasporta le sostanze in direzione del sangue;

3) i capillari del SNC sono avvolti da processi delle cellule gliali (astrociti);

4) bassa concentrazione di proteine nel liquido interstiziale rispetto agli altri liquidi fisiologici.

L’efficienza della BEE varia a seconda dell’area cerebrale.

Si pensa che i fattori limitanti l’ingresso di sostanze molto lipofile nel cervello siano:

- un forte legame con le proteine del plasma o con le lipoproteine;

- la particolare composizione del tessuto nervoso.

Alcuni F sembrano entrare nel cervello attraverso carrier. Ad

esempio il metilmercurio si combina con la cisteina formando una struttura simile alla metionina.

La BEE non è completamente sviluppata alla nascita ed è questa una delle ragioni che determinano

la maggior tossicità di certe sostanze nel neonato rispetto allo adulto.

La velocità di distribuzione di un F tra il sangue ed un tessuto

è limitata dalla PERFUSIONE, quando il F sufficientemente lipofilo da

attraversare le barriere, e/o dalle permeabilità locali.

Distribuzione = cinetica di I ordine

• Emivita = tempo necessario xkè la concentrazione tra i 2 compartimenti si

dimezzi

T1/2 = 0.693 / Kt• Kt = flusso / Vd = flusso / Kp x Vt

QUINDIT1/2 = 0.693 x Kp x Vt / flusso

Se la C di F è mantenuta costante

La C tessutale del F continuerà a salire fino a raggiungere un equilibrio x il quale tanto F entra nel tessuto che altrettanto ne esce.

Il tempo necessario a raggiungere l’equilibrio dipenderà dall’emivita: maggiori

sono il V e l’avidità del tessuto x il F, + tempo ci vorrà a raggiungere l’equilibrio

La velocità di distribuzione del F tra il sangue ed il tessuto

sarà in questo caso limitata dalla

PERMEABILITÀ, qualora il F non fosse libero di diffondere dal sangue al tessuto e viceversa.

Eliminazione dei farmaci

• Per metabolizzazione

• Per escrezione

Un F può esser metabolizzato x eliminazione molto prima che venga escreto dall’organismo.

Per F con metaboliti attivi l’escrezione rappresenta, invece, la modalità di eliminazione

Caso fenossibenzamina!

Anche l’eliminazione segue una cinetica di ordine I

Maggiore sarà la quantità di F presente nell’organismo, maggiore sarà la quantità

di F eliminata nell’unità di tempo.

Emivita di eliminazione

(quale sia la quantità di F presente nel corpo, è il tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si dimezzi)

Vd / T1/2

• In linea di max, F con con grosso volume di distribuzione hanno anche un’emivita

lunga perché il farmaco eliminato è continuamente rimpiazzato da quello

accumulatosi nei depositi; il contrario si ha con bassi Vd.

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione aumentano l’emivita

fel F, prolungandone gli effetti.

Se la quantità di F che si è distribuita è data da:Vd x Cp

la quantità eliminata, nell’unità di tempo,

sarà la quantità presente in un Vpl pari a Ke x Vd; quindi:

Qe = Vd x Cp X Ke

E’ come se Ke x Vd litri di plasma fossero ripuliti (cleared) del F nell’unità di t La CL è il V di sangue virtualmente ripulito nell’unità di tempo dai processi di

eliminazione, quindi

CL = Ke x Vdx cui

Qe = Cp x CL

ke è costante (dipende dall’efficienza dei processi di eliminazione)Vd è costante e dipende dalla costituzione fisica del paziente)

Clearence

T1/2

VdCL

Stretta correlazione

T1/2 = 0.693/Ke = 0.693 x Vd/CL

La CL totale sarà data dalla somma delle CLs

• Si parla di CL renale (CLR) e CL non renale (CLNR), quindi:

CLtot = CLR + CLNR

La CL di un F sufficientemente estratto

da un organo è limitata dal flusso: il sangue è completamente depurato dal F nel suo passaggio x l’organo

Escrezione

I F vengono eliminati dall’organismo attraverso diverse vie:

- renale (la più importante);- Epatica - intestinale (con le feci);- respiratoria (principalmente le sost. gassose);

Altre vie di minore importanza sono:sudore, saliva, secrezioni lacrimali, latte, bile, liquidocerebrospinale.

Escrezione urinaria

I reni eliminano i composti chimici esogeni con gli stessi meccanismi che intervengono per

l’allontanamento dei prodotti finali del catabolismo:

filtrazione glomerulare, secrezione tubulare, per diffusione passiva o trasporto attivo.

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• Come si deduce dall’equazione di Handerson-Hasselbalch, le sostanze acide

sono escrete, cioè non riassorbite dal tubulo, in maggiore misura ad alti valori di pH urinario; l’opposto (limitata escrezione)

si ha a valori di pH acidi.

Ad esempio il grado di ionizzazione del fenobarbitale (pKa=7.2) può essere notevolmente aumentato

modificando il pH urinario verso l’alcalinità; perciò in caso di avvelenamento da barbiturici, la

somministrazione di una base (bicarbonato sodico) riduce la quota di farmaco riassorbito nel tubulo con

conseguente aumento della sua

eliminazione urinaria.

Analogamente l’alcalinizzazione delle urine aumenta l’eliminazione renale dei salicilati.

I diuretici possono perciò accelerare l’eliminazione di acidi e basi organici/che deboli.

Le sostanze tossiche vengono eliminate nelle urine anche tramite secrezione attiva.

Caso eliminazione morfina

• Una volta coniugata con l’acido glicuronico a livello epatico, verrà escreta dal sistema

degli anioni anzicchè da quello degli cationi organici (Es di F e metaboliti

escreti x diverse vie!).

La CL di un F è ridotta

• Da alterazioni del flusso renale o glomerulare

• Da patologie che limitano la permeabilità capillare o la funzionalità tubulare

Il fegato possiede almeno 4 sistemi di trasporto attivo per le sostanze organiche escrete nella bile: due specifici per gli acidi organici (es. la sulfobromoftaleina, BSP),

uno per le basi (es. la procainamide etilbromuro) e uno per le sostanze neutre (es. la ouabaina); infine ne esiste un altro per l’escrezione dei metalli (il Pb viene escreto

contro un gradiente negativo di concentrazione bile/plasma molto elevato e con un trasporto massimo).

In generale, i composti con basso pm sono poco escreti con la bile; quelli con valori oltre 325 o i loro prodotti di

coniugazione (soprattutto con ac.glicuronico) hanno una spiccata tendenza all’escrezione biliare.

L’escrezione biliare può anche essere aumentata somministrando determinati farmaci. Ad es. il

fenobarbi- tale induce gli enzimi di fase II e accentua la capacità del fegato di coniugare le sostanze chimiche aumentando la velocità con cui esse

vengono eliminate. L’escrezione biliare può essere il fattore limitante o,

per alcuni versi, essere determinante per la tossicità delle sostanze. Ad es.:

- il fenobarbitale aumenta l’escrezione biliare del metilmercurio e ne favorisce l’allontanamento;

- lo spironolattone e il pregnenolone (induttori degli enzimi microsomiali) 1) aumentano la produzione della

bile e incrementano l’escrezione biliare di BSP; 2) riducono la tossicità dei glicosidi cardioattivi

riducendone la concentrazione a livello cardiaco.

Per contro:- l’indometacina può causare lesioni intestinali. La

suscettibilità a questo effetto è direttamente correlata con la quantità di farmaco che viene escreta con la bile.

In epoca neonatale, i sistemi fisiologici preposti all’escrezione biliare degli xenobiotici sono ancora poco sviluppati e per questa ragione alcune sostanze possono risultare più tossiche nel neonato che negli adulti. Lo sviluppo di questi sistemi può essere stimolato mediante somminis-trazione di induttori enzimatici microsomiali.

Variazioni del flusso ematico possono alterare la CL epatica

La variazione dell’attività enzimatica è importante quando l’attivazione enzimatica è il fattore limitante l’eliminazione

L’indice di estrazione è più elevato x i F con basso legame F-Proteine plasmatiche

Eliminazione con le feci

Gran parte delle sostanze di sintesi ha un certo grado di lipofilicità e perciò viene

riassorbita. Alcune eccezioni sono rappresentate dalle macromolecole e dai

composti ionizzati ad alto peso molecolare (polimeri o le basi di ammonio quaternario)

che presentano assorbimento molto limitato. Perciò, dopo somministrazione orale di

colestiramina o di sostanze analoghe, la maggior parte della dose si ritrova nelle feci in

maniera più o meno grande in rapporto alla frazione della dose non assorbita.

Escrezione intestinaleAlcune sostanze vengono eliminate con le feci passando direttamente dal sangue all’intestino, forse con un meccanismo di diffusione passiva.

All’eliminazione fecale può anche contribuire la rapida desfoliazione delle cellule epiteliali che tappezzano

la parete dell’intestino. L’escrezione intestinale diretta è un processo abbastanza lento, e ha importanza solo per quei composti che vengono poco metabolizzati o poco

eliminati con il rene o la bile. Per alcuni composti liposolubili, l’escrezione può esser

favorita aumentando la lipofilicità del contenuto gastrointestinale.

Numerose sostanze vengono metabolizzate a livello della mucosa intestinale e quindi riescrete all’interno del lume. Circa il 30-40% del materiale fecale solido deriva dall’azione dei batteri intestinali. Le sostanze

che originano dalla frazione non assorbita della dose di uno xenobiotico assunto per via orale, oppure dalla bile o dalle pareti intestinali, vengono sequestrati da

questi microrganismi secondo i principi della permeabilità di membrana e da questi possono

venire anche biotrasformati (specie nell’intestino crasso dove la flora batterica è più abbondante)

prima di essere eliminati.

Questo processo sembra favorire più il riassorbimento che l’escrezione.

Escrezione per via respiratoriaLe sostanze che, alla normale temperatura corporea, sono allo stato gassoso, vengono eliminate attraverso l’apparato respiratorio.

Negli alveoli polmonari i liquidi volatili si trovano in equilibrio con la loro fase gassosa

e la q.tà eliminata è proporzionale alla tensione di vapore (teoria applicata nel “test

del palloncino”). Non esistono specifici sistemi di trasporto per l’eliminazione delle sostanze. Queste vengono eliminate per semplice diffusione ad una velocità che è

inversamente proporzionale a quella con cui vengono assorbite.

- I gas poco solubili nel sangue (es.l’etilene), vengono eliminati con grande rapidità. Il fattore critico che determina la velocità di eliminazione

è la perfusione.- I gas molto solubili nel sangue (es. cloroformio)

vengono eliminati molto lentamente. Il fattore determinante la velocità di eliminazione è la

ventilazione polmonare.- Sostanze molto liposolubili (anestetici quali

fluotano, metossiflurano) si concentrano nel tessuto adiposo e vengono eliminati molto

lentamente (2-3 settimane dopo un anestesia di alcune ore).

Altre vie di eliminazione• Liquido cerebrospinale: attraverso i villi aracnoidei;

quelle liposolubili attraverso la BEE;

• Latte: per semplice diffusione; passano con i lipidi del plasma nella ghiandola mammaria e da qui vengono

escreti con il latte. Es.: DDT, bifenili policlorurati e polibromurati, le dibenzo-p-diossine, i furani, analoghi del Ca come il Pb, sostanze che formano complessi

con il Ca (certi chelanti);• Sudore e saliva: avviene per diffusione del composto

non ionizzato (liposolubile). Il passaggio di sostanze tossiche nel sudore può essere causa di dermatiti; le

sostanze escrete nella saliva possono essere deglutite ed essere disponibili per l’assorbimento

gastrointestinale.

THE END