1

II -- GGEENNEELL PPRREENNSSİİPPLLEERR VVEE TTEEMMEELL UUYYGGUULLAAMMAA AALLAANNLLAARRII

Prof.Dz.Tbp.Kd.Alb.M.Ali ÖZGÜVEN

Giriş PET, dokuların perfüzyonunu, metabolik aktivitesini ve canlılığını (viabilite) yansıtan tomografik görüntüler ve kantitatif parametrelerin kullanıldığı non-invaziv bir görüntüleme yöntemidir.

PET de, diğer Nükleer Tıp uygulamalarında olduğu gibi, görüntüleme ajanı olarak radyoaktif işaretli bileşikler (radyofarmasötik) (18 F-DOPA, 11C-Kokain vs.) veya direkt olarak 15O gibi bir radyoaktif maddenin kendisi (radyonüklid) görüntülenecek sisteme uygun bir yoldan (intra-venöz, intra-arteriyel, per-oral, inhalasyon vs.) tatbik edilerek görüntüleme yapılmaktadır. Pozitron salıcısı olarak kullanılan radyonüklidlerin üretildiği aygıta siklotron (Cyclotron), görüntüleme yapılan aygıta ise PET tarayıcısı (PET Scanner) adı verilmektedir.

PET görüntülemede kullanılan radyofarmasötik ve radyonüklidlerin en önemli özelliği vücudun temel altyapı taşları olan C (karbon), O2 (oksijen), F (flor), N2 (azot) gibi elementleri içermeleri ve vücutta biyolojik olarak bu moleküller gibi davranmalarıdır.

Radyoaktif olmayan karbon, azot, oksijen ve flor molekülleri ile aynı fizyolojik ve metabolik yolları izleyen bu moleküller saldıkları uygun enerjideki ışınlar sayesinde vücut içerisinde takip edilebilmekte ve dahil oldukları fizyolojik ve metabolik yolların moleküler düzeyde görüntülenmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla pozitron salıcısı radyonüklidlerle yapılan PET görüntüleme çalışmalarında işaretlenmiş glukoz, amino asit, hormon molekülleri veya metabolik prekürsörler kullanılmaktadır.

PET’in çeşitli hastalıklar hakkında anatomik (yapısal) bilgi sağlayan radyolojik görüntüleme yöntemlerinden (direkt radyografiler, bilgisayarlı tomografi, anjiografi gibi) en önemli farkı fonksiyonel bir görüntüleme yöntemi olmasıdır (Şekil-1.1.).

Şekil-1.1. Serebral Korteksin Anatomik (A) ve Fonksiyonel (B) Görüntülemesi

A (MR) B (PET) Fonksiyonel görüntüleme, canlılarda yaşamı devam ettirmek üzere süre giden her türlü döngünün, akışlarına müdahale edilmeksizin görüntülenmesi anlamına gelmektedir. Fonksiyonel görüntülemede, uygun yöntem ve görüntüleme ajanları kullanılarak, örneğin doku perfüzyonunun, glikoz metabolizmasının, reseptör aktivitelerinin görüntülenmesi mümkün olmaktadır.

2

Hastalıkların oluşma süreçlerinin hücresel düzeydeki fiziksel, kimyasal ve biyolojik birtakım patolojik değişiklikler ile başladığı bilinmektedir. Bu değişikliklerin henüz moleküler düzeyde iken, herhangi bir yapısal değişiklik oluşmadan erken dönemde tespit edilmesi hastalıkların tanısında önemli katkılar sağlamaktadır. Sağlanacak veriler hastalığın tanısının yanı sıra hastalığın oluş mekanizmalarının açıklanmasında, koruyucu tedbirler alınmasında, tedavi yöntemlerinin belirlenmesinde ve tedaviye yanıtın takibinde de oldukça önemli bir yer tutmaktadır. PET’in Tarihçesi Pozitron salıcısı radyonüklidlere olan ilgi 1940 yılında Kamen ve Ruben’in karbon-14 (14C)’ü keşfi ile başlamıştır. 1950 li yılların sonlarına doğru Ter-Pogossian C, O2, N2 gibi vücudun temel yapı taşlarını oluşturan kısa yarı ömürlü pozitron salıcısı radyonüklidlerle bölgesel metabolik çalışmaların yapılabileceği fikrini ortaya atmış ancak bu fikir 1970 li yılların ortalarına kadar pek ilgi görmemiştir.

Pozitron görüntüleme ile ilgili ilk çalışmalar 1950 ve 60 lı yıllarda başlamış, bu amaçla Anger kamera ve iki detektörlü sistemler kullanılmıştır (1-4). Bu sistemlerde NaI(Tl) kristalleri kullanılmış ve ancak iki boyutlu görüntülemeler yapılabilmiş, çok yüksek maliyetler nedeniyle sınırlı sayıdaki laboratuarda uygulama imkanı bulunmuştur.

1970 li yılların başında Hounsfield ve Ambrose’nin x-ışınlı bilgisayarlı tomografiyi keşfi ile tıbbi görüntüleme alanında yeni bir dönem başlamış (5), aynı yıllarda bazı önemli tıp merkezlerinin (Massachusetts General Hospital, Sloan Kettering Institute, California University ve Ohio State University gibi) siklotron kullanarak pozitron salıcısı radyonüklidlerin üretimine başlaması ve üretilen radyonüklidlerin biyomedikal araştırmalarda kullanılması pozitron görüntülemeye de bir ivme kazandırmıştır.

Günümüzde yüksek rezolüsyonlu PET görüntülemenin mümkün olması tıptaki gelişmelerin yanı sıra diğer alanlardaki teknolojik ve bilimsel gelişmelerin (çekirdek fiziği, radyofarmasi, elektronik, matematik, biyomedikal ve bilgisayar teknolojisi gibi) de ortak bir sonucudur.

İlk yıllarda sadece bilimsel araştırmalar amacıyla kullanılan PET daha sonraki yıllarda yüksek tanısal potansiyeli ile rutin klinik uygulamalar arasına girmiştir. PET tarayıcıları başlangıçta tek kesitlik görüntüler alan ve ortalama 32 NaI(Tl) detektöründen oluşan sistemler iken (çözünürlük ~ 2 cm) takip eden yıllar içerisinde, farklı kristal (LSO, BGO gibi) yapısında ve daha çok sayıda detektörden oluşan, aynı anda birkaç kesit görüntü alabilen sistemler haline dönüşmüştür. Bu gelişmeler sonrasında çözünürlük 2 cm den 1 cm nin altına inmiştir.

PET görüntüleme cihazlarının ticari anlamda piyasaya sürülmesi 1970’li yılların sonuna doğru gerçekleşmiş olup gelişim süreci içerisinde sisteme daha çok sayıda detektör, ring ve foton çoğaltıcı tüp (PMT) eklenmesi sistem duyarlılığı ve rezolüsyonu arttırmış, görüntüleme süresini ise kısaltmıştır (6-8). PET Görüntülemenin kronolojik gelişimi Tablo-1.1.’de özetlenmiştir.

3

Tablo-1.1. PET Görüntülemede Kronolojik Olarak Elde Edilen Gelişmeler.

Tarih Kronolojik İlerleme

1930 Pozitronun keşfi (Carl Anderson)

1932 Siklotronun keşfi (Ernest Lawrence)

1934 Yapay radyoaktivitenin keşfi (İrene Curie ve Frederick Juliot) 11C, 13N, 18F gibi pozitron salıcısı bazı radyonüklidlerin tanımlanması

1958 Pozitron salıcısı fizyolojik radyonüklidlerin (11C, 13N, 18F) biyomedikal araştırmalarda efektif olarak kullanılmaya başlanması

1962 Sintilasyon kameranın geliştirilmesi (Anger)

1966 İki detektörlü pozitron kameranın geliştirilmesi (Anger)

1963 Back Projection yöntemi ile gama ışınlarından görüntü oluşturma çalışmaları (Kuhl ve Edwards)

1964 İlk medikal siklotron ünitesinin kurulması (Washington Üniversitesi, St.Louis)

1970 Çok detektörlü PET tarayıcısının geliştirilmesi (Brownell ve Burnham) ve ilk rekonstrüksiyon, örnekleme ve atenüasyon düzeltme çalışmaları (Ter-Pogossian)

1973 Bilgisayarlı Tomografinin keşfi (Hounsfield ve Ambrose)

1974 İlk fantom (PETT II), hayvan (PETT II½) ve insan (PETT III) çalışmaları

1976 İlk ticari PET görüntüleme sisteminin (ECAT) piyasaya sürülmesi (Phelps ve Hoffman)

Temel Fiziksel Prensipler Pozitron (ß+), negatron (ß-) olarak da adlandırılan elektron ile aynı kütleye sahip ancak elektrondan farklı olarak pozitif yüklü, partiküler bir radyasyondur.

Pozitron salıcısı radyoaktif maddeler, kararlı izotopların yüklü partiküller (proton, döteron, helyum çekirdeği gibi) ile bombardımanı sonucunda elde edilirler. Bu amaçla siklotron adı verilen parçacık hızlandırıcıları kullanılır (Şekil-1.2.).

Şekil-1.2. Siklotron

4

Siklotronda, yüklü partiküller değişken elektromanyetik alanlar yardımıyla dairesel bir eksen üzerinde hızlandırılır ve hedefe yerleştirilmiş kararlı izotoplara doğru yönlendirilirler. Bu işlem sonunda hedefte bulunan kararlı izotoplar çekirdeklerinde artan proton sayısı nedeniyle kararsız hale geçerler ve tekrar kararlı hale dönmek üzere pozitron salmaya başlarlar.

proton nötron + pozitron (ß+) + nötrino (ν)

Atom çekirdeğinin indirgenmesi sürecinde salınan pozitron bulunduğu ortam içerisinde yaklaşık 1-3 mm kadar (bu mesafe 18FDG için yaklaşık 2 mm dir) ilerleyerek ortamda mevcut serbest bir elektron ile birleşir. Bu birleşme sonrasında her iki partikül de enerjiye dönüşür (E=mc2) ve ortaya birbiri ile 180º açı yapan, 511 keV (kilo elektron volt) enerjiye sahip iki gama fotonu çıkar. Bu olaya “Anhilasyon” adı verilir (Şekil-1.3.).

Şekil-1.3. Anhilasyon

Pozitronun salındıktan sonra anhilasyon oluşuncaya kadar geçen sürede kat ettiği mesafe PET tarayıcının çözünürlüğünü belirleyen önemli bir faktördür. Bu mesafenin artması çözünürlüğü olumsuz yönde etkilediği gibi kantitasyon (sayısallaştırma) hatalarına da neden olur (9-11). Temel Görüntüleme Prensipleri PET tarama sistemlerinde, hastaya uygulanarak vücut içerisindeki biyodağılımını tamamlayan görüntüleme ajanından kaynaklanan, aralarında 180º açı bulunan 511 keV’lik gama fotonu çiftlerini tespit etmek üzere farklı sayı ve konfigürasyonlarda detektör halkaları mevcuttur. Birbiri ile 180º açı yapacak şekilde konuşlanmış detektör çiftleri, belirlenen zaman limiti içerisinde (nano saniye mertebesinde) tespit edilecek her bir gama foton çiftini sistem bilgisayarında x, y ve z eksen koordinatları ile birlikte tek bir nokta olarak kaydederler. Bu zaman limiti dışında detektörlere ulaşan fotonlar ise sayıma dahil edilmezler. Bu noktalar radyoaktivitenin yoğun olduğu bölgelerden daha çok, az olduğu bölgelerden ise daha az sayıda kaydedilir. Bu ham veriler sistem bilgisayarı tarafından işlemlenerek tomografik PET görüntüleri oluşturulur (Şekil-1.4.) (12-14).

5

Şekil-1.4. PET Görüntüleme Sistemi

Detektör ve Kristal Yapıları Detektörlerde sintilasyon teknolojisi kullanılmaktadır. Farklı kimyasal yapılardaki [NaI(Tl), BGO, LSO gibi] sintilasyon kristallerinin özelliği radyasyon ile etkileştikleri zaman bir ışıltı oluşturmalarıdır. Bu ışık parıltısı sintilasyon kristalinin arkasında bulunan ve pozisyon belirleme özelliği olan foton çoğaltıcı tüpler (photo-multiplier tube) tarafından algılanır ve amplifiye edilerek sistem bilgisayarına gönderilir. İdeal bir PET detektörünün gelen gama fotonunu tam olarak durdurabilmesi, kısa süreli ve yüksek şiddette bir ışık parıltısı oluşturması arzu edilir. Dedike PET tarama sistemlerinde tam bir halka boyunca binlerce detektör bulunur. Detektörlerin küçük ve çok sayıda olması sistemin uzaysal rezolüsyonuna olumlu yönde katkıda bulunur. En çok kullanılan kristal çeşitleri ve özellikleri aşağıda özetlenmiştir (Tablo-1.2.).

Tablo-1.2. Farklı Kristal Materyallerinin Özellikleri

Özellikler NaI (Tl) BGO LSO YSO

Etkinlik (%) 10 mm 29 62 58 32

Refraksiyon İndeksi 1,85 2,15 1,82 1,80

Yoğunluk (gr/cc) 3,67 7,13 7,40 4,54

Bağıl Işık İntensitesi 100 15 50-75 85

Higroskopik Özellik + - - -

Pik Dalga Boyu (nm) 410 480 420 420

Bozunma Sabiti (ns) 230 300 40 70 PET tarayıcılarında farklı sintilasyon kristalleri kullanılabildiği gibi farklı mekanik ve konfigürasyonlar da söz konusudur. Bunların en basiti genel amaçlı, tek detektörlü bir gama kamerada 511 keV’lik bir kolimatör, uygun kalınlıkta NaI(Tl) kristali ve yazılım ile yapılabilecek olan görüntülemedir. Spektrumun diğer ucunda ise tam halkalı dedike PET görüntüleme sistemleri yer almaktadır (Şekil-1.5.) (15-18).

6

Şekil-1.5. Temel Detektör Yapıları

Günümüzde PET tarayıcısı ile birlikte aynı sistem içerisinde BT veya MR içeren, eş zamanlı olarak ve aynı pozisyonda hastanın görüntülenmesine olanak sağlayan sistemler de mevcut olup bu sistemler “Hibrid Sistemler” olarak adlandırılmaktadır. Bu tür cihazlar sayesinde aynı seansta hem yapısal hem de fonksiyonel görüntüler elde edilebilmekte, daha gerçekçi ve detaylı değerlendirmeler yapmak mümkün olmaktadır (19). Görüntüleme Yöntemleri PET taramalarını 2 (2-D) veya 3 (3-D) boyutlu olarak yapmak mümkündür. 2-D görüntülemede detektörler arasına kurşun veya tungsten septalar konulmak suretiyle saçılmış radyasyonun detektörlere ulaşması önlenir. Bu şekilde yapılan taramalarda toplam sayım yaklaşık % 10-15 oranında azalmakla birlikte görüntü kalitesinde belirgin iyileşme sağlanır. PET görüntüleme genel bir kural olarak; toplam sayımın yeterli olduğu durumlarda mutlaka 2-D tarama yapılır.

Detektörler arasında septalar olmaksızın yapılan taramalara ise 3-D tarama adı verilir. Bu tip taramalarda her bir detektör daha geniş bir alandan sayım alır ve sayım hızı yaklaşık 5-6 katına çıkar. Bu nedenle 3-D taramalarda daha az miktarlarda görüntüleme ajanı kullanarak daha kısa süreler içerisinde tetkiki tamamlamak mümkündür.

3-D taramalar genellikle Santral Sinir Sistemi görüntülemelerinde ve çocuk hastalarda kullanılır. Daha çok bilgisayar hafızası gerektirmesi ve veri işlemlemesinin uzun sürmesi, elde edilen toplam sayımların daha fazla oranda saçılmış radyasyon içermesi nedeniyle görüntü kalitesinin 2-D taramaya göre daha düşük olması, sayım hızının çok yüksek olması sonucu sistemin paralize olma olasılığının artması, 3-D taramanın dezavantajlarını teşkil eder. 3-D taramalarda LSO ve NaI(Tl) kristalli tarama sistemleri ile BGO kristalli sistemlere oranla daha verimli sonuçlar elde etmek mümkündür (20). Atenüasyon Korreksiyon Görüntüleme ajanının enjekte edilmesi sonrasında vücut içerisindeki organlardan kaynaklanan gama fotonları (emisyon görüntüleme) detektörlere ulaşmak üzere yolları üzerindeki değişik yoğunluktaki dokulardan geçerler ve bu esnada belli oranlarda soğurulurlar. Soğurulma miktarı fotonun kat ettiği mesafe ve içerisinden geçtiği dokunun

7

yoğunluğu ile doğru orantılıdır. Örneğin gama fotonları kemik dokudan geçerken, akciğer dokusunda soğurulduğundan daha çok soğurulur.

PET görüntülemede kullanılan gama fotonlarının enerjilerinin yüksek olması (511 keV) soğurulmanın belli bir oranda sınırlı kalmasını sağlasa da yüksek çözünürlüklü görüntüler elde etmek için bir düzeltmenin yapılması gerekir. Bu işleme soğurulmanın düzeltilmesi (atenüasyon korreksiyon) adı verilir.

Bu düzeltmeyi yapmak için fotonların yolu üzerindeki farklı dokulara ait düzeltme katsayılarının belirlenmesine ihtiyaç vardır. Bu bilgiler PET tarama öncesi 511 keV enerjili bir nokta kaynak (Ge-68 gibi) veya x-ışınlı bilgisayarlı tomografi görüntüleri alınarak (transmisyon görüntüleme) sağlanır ve her bir görüntüye bilgisayar tarafından otomatik olarak uygulanır (21-22). PET Görüntüleme Ajanları ve Kullanım Alanları PET görüntülemede kullanılan radyoüklidlerin fizik yarı ömürleri 1.3 ile 110 dakika arasında değişmektedir. Fizik yarı ömür (t f ½) bir radyonüklidin başlangıç aktivitesinin yarıya düşmesi için gereken süre olup her bir radyonüklid için karakteristiktir. PET ajanlarının kısa fizik yarı-ömürlere sahip olması merkezleri kendi üretimlerini yapmaya zorlamaktadır. Ancak bir siklotronun işletimi, çok yüksek personel ve işletim giderlerini, çok sayıda kalifiye personeli ve ek mesaiyi gerektirmektedir.

PET çalışmalarında %90 oranında Flor-18 (18F) işaretli bileşikler kullanılmaktadır. F-18’in fizik yarı-ömrünün yaklaşık 2 saat civarında olması görüntüleme ajanının üretim yapan merkezlerden satın alınıp kullanılmasına olanak vermektedir. PET görüntülemede en sık kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı-ömürleri ve elde ediliş yöntemleri Tablo-1.3.’de özetlenmiştir.

Tablo-1.3. En Sık Kullanılan Pozitron Salıcısı Radyonüklidler.

Radyonüklid Fizik Yarı-ömür (dk) Üretim Yöntemi

Oksijen-15 2.07 Siklotron

Azot-13 9.96 Siklotron

Karbon-11 20.4 Siklotron

Galyum-68 68.3 Jeneratör

Flor-18 109.7 Siklotron

Rubidyum-82 1.25 Jeneratör

8

Günümüzde en çok kullanılan PET görüntüleme ajanları ve kullanım alanları Tablo-1.4.’de sıralanmıştır.

Tablo-1.4. PET Görüntüleme Ajanları ve Kullanım Alanları

Görüntüleme Ajanı Kullanım Alanı

F-18 florodeoksiglukoz Bölgesel glukoz metabolizması

F-18 sodyum florid Kemik tümörleri

C-11 metionin Amino asit uptake/Protein sentezi

C-11 deoksiglukoz Bölgesel beyin metabolizması

O-15 oksijen Oksijen ekstraksiyon fraksiyonu

C-11 karbon monoksit Beyin kan hacmi

O-15 karbon monoksit Beyin kan hacmi

O-15 su Beyin kan akımı

O-15 karbon dioksit Beyin kan akımı

C-11 bütanol Beyin kan akımı

C-11 N-metil spiperon Dopamin D2, Seratonin S2 reseptörleri

F-18 N-metil spiperon Dopamin D2, Seratonin S2 reseptörleri

C-11 raclopride Dopamin D2 reseptörleri

F-18 spiperon Dopamin D2 reseptörleri

Br-76 bromospiperon Dopamin D2 reseptörleri

C-11 karfentanil Opiat mü reseptörleri

C-11 flumazenil Benzodiazepin (GABA) reseptörleri PET Görüntülemenin SPECT Görüntülemeye Olan Avantajları

PET ile perfüzyon, metabolizma ve reseptörler hakkında fonksiyonel kantitatif bilgiler edinmek mümkündür.

PET in uzaysal çözünürlüğü (yaklaşık 5-8 mm) SPECT’e oranla (> 1 cm) oldukça yüksektir.

SPECT için gerçek anlamda mümkün olmayan attenuation correction PET de mümkündür.

PET ile sağlanan yüksek sayım istatistiği (temporal çözünürlük) sayesinde dinamik görüntüleme yapmak mümkündür.

PET Görüntülemenin Klinik Avantajları Hastalıkların oluşumu sürecinde fizyolojik ve biyokimyasal değişiklikler yapısal

değişikliklerden daha önce ortaya çıkar. Bu nedenle PET ile erken tanı, dolayısıyla etkin tedavi ve uzun sağ kalım süreleri sağlanır.

Hastanın uygulanan tedaviye yanıtı erken dönemde değerlendirilerek daha etkin tedavi alternatifleri araştırılır, gereksiz yatak işgali önlenirken hastalar ilaçların komplikasyon ve yan etkilerinden korunur.

Onkolojik olguların evrelendirilmesinde birden fazla test ile sağlanabilecek veriler tek bir görüntülemede sağlanarak hasta mağduriyeti önlenir, ekonomik kazanç sağlanır, hastanın alacağı iyonizan radyasyon dozu minimuma indirgenir.

9

Cerrahi tedaviden yarar görmeyecek hastalar elimine edilerek gereksiz masraf, iş gücü ve zaman kaybı önlenir; hastalar gereksiz cerrahinin getireceği mortalite ve morbiditeden korunur.

Kantitatif değerlendirmeler yapmak suretiyle (Örneğin serebral kan akımının -ml/dk/gr doku, glukoz metabolizmasının -mg/dk/gr doku, kan hacminin -ml gibi değerlendirilmesi) daha gerçekçi klinik değerlendirmeler yapılır.

Yaygın hastalıkta en uygun biopsi yeri tespit edilebilir, Tümör rekürrensi ve radyasyon nekrozunun ayırıcı tanısı kolaylıkla yapılarak uygun

tedavi yöntemi seçilir. PET Uygulamaları PET ile görüntüleme yaklaşık 25 yılı aşkın bir süredir devam etmekle birlikte gelişim süreci halen devam etmektedir. Özellikle daha hızlı görüntüleme, daha stabil bir mekanik oluşturma, daha yüksek çözünürlük sağlama, daha kolay anlaşılır ve kullanılabilir bir yazılım oluşturmak ve maliyetleri daha aşağılara çekmek üzere çalışmalar sürdürülmektedir. PET görüntüleme günümüzde en çok onkoloji, kardiyoloji ve nöroloji alanlarında kullanılmaktadır (Şekil-1.6.).

Şekil-1.6. PET Uygulamalarının Kullanım Alanları

Onkolojik Kullanım Alanları: Primeri bilinmeyen kanserlerde primer tümör ve metastazlarının araştırılması, Radyasyon nekrozu ile rezidü ve/veya nüks tümöral kitlenin ayrılması, Cerrahi sonrası nükslerin belirlenmesi, Hasta hakkında prognostik değerlendirmeler yapılması, Tümörün progresyon/regresyonunun değerlendirilmesi, Tedavi öncesi evreleme, Tümörün tedaviye (kemoterapi, radyoterapi) yanıtının değerlendirilmesi, tedavi sonrası

yeniden evreleme, Akciğer nodüllerinin benign/malign ayırıcı tanısı, Uygun biyopsi alanının belirlenmesi, Radyoterapi uygulanacak alanın belirlenmesi.

10

Şekil-1.7. Multipl Malign Melanoma Metastazı (18F-FDG)

Kardiyolojik Kullanım Alanları: Koroner arter hastalığının tanısı, Myokard viabilitesinin araştırılması, Diğer yöntemlerle tanısı konulamayan myokard enfarktının tanısı, İskemik ve idiyopatik dilate kardiyomyopatinin tanısı, By-pass ve PTCA operasyonu geçiren hastaların takibi, Koroner stenozun ciddiyetinin fizyolojik boyutunun belirlenmesi.

Şekil-1.8. Myokard PET (18F-FDG) Nörolojik Kullanım Alanları: Beynin metabolik gelişiminin izlenmesi, gelişimsel bozukluklarının tanı ve takibi, Demansiyal hastalıkların (Alzheimer Hastalığı gibi) tanı ve takibi, Beyin tümörlerinin tanı ve takibi, Beyin tümörlerinde biyopsi yerinin belirlenmesi, İnfantil spazmın tanısında ve cerrahiye yol gösterilmesinde, Parkinson hastalığının tanı ve takibi, Nörolojik travmaların tanı ve takibi, Epilepsi cerrahisinde epilepsi odağının belirlenmesi, Stroke (İnme) da doku canlılığının gösterilmesi, tedavi yanıtının takibi, Huntington Hastalığı gibi genetik geçişli hastalıkların değerlendirilmesi.

Şekil-1.9. Beyin PET (18F-FDG)

11

Psikiatrik Kullanım Alanları: Şizofreninin tanı ve takibi, Obsesif-kompulsif bozuklukların tanı ve takibi, Dikkat bozuklukları ve hiperkinetik hastalıkların tanı ve takibi, Anksiyete ve panik bozukluklarının tanı ve takibi, Konuşma bozukluklarının tanı ve takibi, Alkol ve ilaç (kokain, opiat, benzodiazepin gibi) bağımlılarının tanı ve takibi, Nörotransmitter ve reseptör bozukluklarının tanı ve takibi.

Araştırma ve Geliştirme Çalışmalarının Yoğunlaştığı Alanlar: Aritmi kontrolü amaçlı kardiak katakolamin reseptör çalışması, Meme kanserinde östrojen, progesteron ve androjen reseptör görüntüleme, Kemoterapik ilaçlarla pozitron işaretleme, 64Cu Octreotid ile küçük hücreli akciğer kanserinin tedavisi, PET ajanları ile diğer kanser türlerinin tedavisi (23-27).

Kaynaklar 1. Brownell G, Burnham C. MGH Positron Camera. In: Freedman G., Editor, Tomographic

Imaging in Nuclear Medicine. Society of Nuclear Medicine, New York, pp. 154-164, 1973.

2. Burnham C, Brownell G. A Multi-Crystal Positron Camera. IEEE Trans Nucl Sci NS;

19:201-205, 1972. 3. Anger H. Gamma-Ray and Positron Scintillation Cameras. Nucleonics; 21:56-59, 1963. 4. Muehllehner G, Buchin M, Dudek J. Performance Parameters of Positron Imaging

Camera. IEEE Trans Nucl Sci NS; 23: 528-537, 1976. 5. Hounsfield G, Ambrose J. Computerized Transverse Axial Scanning (Tomography). Part

I, Description of System, Part II, Clinical Applications. Br J Radiol; 46: 1016-1047, 1973. 6. Nutt R. 1999 ICP Distinguished Scientist Award. The History of PET. Mol Imaging Biol;

4: 11-26, 2002. 7. European Association of Nuclear Medicine (EANM) web-sitesi: http://www.eanm.org 8. Society of Nuclear Medicine (SNM) web-sitesi :http://www.snm.org

9. Sorenson JA, Phelps ME. Physics in Nuclear Medicine, 2nd Ed., Orlando, FL, Grune &

Stratton Inc, 1987.

12

10. Bushberg JT, Seibert JA, Leidholdt EM Jr, Bone JM. The Essential Physics of Medical

Imaging. Baltimore, MD, Williams & Wilkins, 1994. 11. JAMA Council on Scientific Affairs. PET Panel. Cyclotrons and Radiopharmaceuticals in

PET. JAMA; 259: 1854-1860, 1988. 12. Fahey FH. Data Acquisition in PET Imaging. Nucl Med Technol; 30: 39-49, 2002.

13. Fahey FH. PET Instrumentation. Radiol Clin N Am; 39: 919-929, 2001.

14. Knesaurek K. New Developments in PET Instrumentation: quo vadis PET. J Nucl Med;

42: 1831-1842, 2001. 15. Humm JL, Rosenfeld A, Del Guerra A. From PET Detectors to PET Scanners. Eur J

Nucl Med Mol Imaging; 30: 1574-1597, 2003. 16. Phelps ME, Cherry SR. The Changing Design of Positron Imaging Systems. Clin

Positron Imaging; 1: 31-45, 1998. 17. Melcher CL. Scintillation Crystals for PET. J Nucl Med; 41:1051-1055, 2000.

18. Adam LE, et al. Performance of a Whole-Body PET Scanner Using Curve-Plate NaI(Tl)

Detectors. J Nucl Med; 42: 1821-1830, 2001. 19. Ell PJ, Schulthess GK. PET/CT A New Road Map. Eur J Nucl Med Mol Imaging; 29:

719-720, 2002. 20. Knesaurek K, Machac J, Krynyckyi BR, Almeida OD. Comparison of 2-D and 3-D 82Rb

Myocardial Perfusion PET Imaging. J Nucl Med; 44:1350-1356, 2003. 21. Bailey DL. Transmission Scanning in Emission Tomography. Eur J Nucl Med; 25: 774-

787, 1998. 22. Nakamoto Y, et al. PET/CT: Comparison of Quantative Tracer Uptake between

Germanium and CT Transmission Attenuation-Corrected Images. J Nucl Med; 43: 1137-1143, 2002.

23. Goerres GW, et al. PET and PET CT of the Head and Neck: FDG uptake in Normal

Anatomy in Benign Lesions and in Changes Resulting from Treatment. AJR; 179: 1337-1343, 2002.

24. Wahl RL (Ed). Principles and Practice of PET. Philadelphia, Lippincott Williams &

Wilkins, 2002. 25. Delbeke D. Oncological Applications of FDG-PET Imaging. J Nucl Med; 40:1706-1715,

1999. 26. Faulhaber FH, Mehta I, Echt EA, et al. Perfecting the Practice of FDG-PET: Pitfalls and

Artefacts. Nucl Med Annual, freeman LM (Ed) Lippincott, Philadelphia, 2002, pp 149-214.

27. Baum RP, Przetak C. Evaluation of Therapy Response in Breast and Ovarian Cancer by

PET. J Nucl Med; 45: 257-268, 2001.

13

IIII -- OONNKKOOLLOOJJİİKK PPEETT ÇÇAALLIIŞŞMMAALLAARRII

Doç.Tbp.Bnb.Nuri ARSLAN Genel Prensipler

Malign hücrelerdeki artmış aerobik glikolizis yaklaşık 70 yıl önce Warburg tarafından tanımlanmıştır (1). Malign hücrelerin normal hücrelerden farklılaşmaları sırasında metabolizmalarında önemli farklılıklar meydana gelir. DNA sentezi, amino asit (a.a.) kullanımı ve glikolizisteki artış bunlar arasında sayılabilir. Bu değişiklikler onkolojide FDG PET kullanımının biyokimyasal temelini oluşur (Şekil.2.1.).

Şekil-2.1. 2-deoxy-2-(F-18) fluoro-D-glucose [(F-18 FDG)]’un Kimyasal Yapısı

Monosakkaritlerden enerji eldesi, glukozun laktik asite dönüşümü sırasındaki glikolizis yoluyla gerçekleşir. Anaerobik şartlarda pekçok dokunun enerji eldesinde kullandığı temel metabolik yol glikolizisdir. Malign hücrelerdeki artmış glikolitik hıza sebep olarak pekçok faktör ileri sürülmüştür (2). Tümör dokusunda dominant olan beş adet glukoz taşıyıcı protein (glut 1-5) tanımlanmıştır. Malign hücrelerin belirgin biokimyasal karakteristik özellikleri arasında hücre yüzeyindeki glukoz taşıyıcı proteinlerin (özellikle glut 1 ve glut 3) ve glikolizisi sağlayan hücre içi enzimlerin (hekzokinaz ve fosfofuruktokinaz) artışı; buna karşın glukoz-6-fosfataz enzim aktivitesindeki azalmaya bağlı düşük defosforilasyon hızı sayılabilir (3-5). Tümör hücrelerindeki bu artmış glikolitik hız ve azalmış defosforilasyon hızı, florodeoksiglukoz (FDG) kullanılarak yapılan PET görüntülemenin temelini oluşturur.

FDG vasküler beslenmenin yeterli olduğu dokularda glukoz ile aynı kolaylaştırılmış transport mekanizmasını kullanarak hücre içerisine girer. Hücre içerisine giren FDG, hekzokinaz enzimi ile FDG-6-P’a fosforile edilmesine karşın daha ileri metabolizma yollarına giremeyerek hücre içerisinde akümüle olur (Şekil.2.2.). Normal hücreler ile karşılaştırıldığında tümör hücrelerindeki azalmış glukoz-6-phosphatase enzim düzeyleri, buna karşın artmış hücre proliferasyonu ve hücresel enerji ihtiyacı FDG-6-P’ın hücre içinde daha uzun sure lokalize olmasını sağlar (6,7). Düşük glukoz-6-fosfataz enzim aktivitesi ile birlikte dokulardaki FDG konsantrasyonu plato düzeyine ulaştığında, FDG görüntüleri rölatif glikolizis hızını yansıtır. Bu denge durumuna normal beyin, kalp ve beyin tümörlerinde enjeksiyondan 45-60 dakika sonra ulaşılır (8-10)

HO

HO

HO

O

1188FFHO

14

Şekil-2.2.FDG Uptake’inin Değişik Basamakları İçin Kompartman Modeli.

Öte yandan tümör hipoksisine bağlı olarak artış gösteren faktör-1-alfa’nın, Glut-1 reseptörlerini up-regüle etmesi de glukoz kullanımını arttıran etmenlerden birisi olarak gösterilmiştir (7). Ne yazıkki FDG kanser spesifik bir ajan olmayıp; sarkoidoz, tüberküloz, fungal enfeksiyon ve serebral abse gibi pekçok enfeksiyöz ve enflamatuar hastalıkta da artmış tutulum göstermektedir (5). Bununla birlikte malign lezyonlarda, benign patolojilerin aksine geç döneme kadar izlenen FDG retansiyonu ayırıcı tanıda kısmen de olsa fayda sağlamaktadır (11).

FDG uptake’i plazma glukoz düzeyinden oldukça etkilenmekte olup yüksek glisemi düzeylerinde tümör dokusundaki FDG tutulumunun azaldığı gösterilmiştir (3,12). FDG uptake’inin glukoz tarafından inhibe edilmemesi için en az 4 saat açlık ve 150-200 mg/dL altında glisemi düzeyi gereklidir (12). Myokardiyal aktivitenin minimum olması ve mediastinal metastazların yüksek duyarlılıkla dedeksiyonu için ise 12 saat açlık önerilmektedir. FDG ile yapılan onkolojik çalışmalarda 10-20 mCi FDG’nin i.v. enjeksiyonundan yaklaşık 60 dak. sonra PET görüntüleme yapılır. Tüm vücut görüntüleme süresi ortalama 45-60 dakikadır. FDG’nin Normal Tüm Vücut Biodağılımı Dolaşımdan glukoz taşıyıcı proteinler aracılığı ile hücre içerisine transport edilen FDG vücutta glukoz ile oldukça benzer biodağılım gösterir (10,13). Normalde glukozu absorbe eden böbrekler FDG’yi glukoz gibi algılamazlar. Bunun sonucunda FDG proksimal tübüllerde bir miktar reabsorbsiyona uğramasına karşın büyük oranda filtrasyon ile vücuttan atılır. Diğer organların da büyük bir çoğunluğu hücre içerisine girene kadar FDG’yi glukozdan ayırt edemez. Enjekte edilen FDG’nin %16’sı ilk 1 saat içerisinde, %50’si ise 135 dakika içerisinde üriner ekskresyon ile atılır (10).

Serebral korteks glukoz kullanımı nedeniyle genellikle çok yoğun FDG uptake’ine sahiptir (5). Metastatik santral sistemi (SSS) lezyonlarının gri cevher ile benzer düzeyde aktivite tutulumu göstermesi nedeniyle, PET görüntülemede rastlantısal olarak SSS metastazı tespit oranı %1’den daha azdır (14). Bu nedenle rutin tüm vücut görüntülemede kraniyum görüntü alanına alınmamaktadır (15). Waldeyer halkasındaki lenfatik doku ile tonsiller ve dilkökünde düşükten orta düzeye kadar; glukoz sekresyonu nedeni ile de tükrük bezlerinde düşük düzeyde FDG tutulumu izlenebilir (16). Ayrıca ağız tabanı ön kesiminde ve FDG enjeksiyonu sonrası sakız çiğneyen veya konuşan olgularda sırası ile masseter kas grubu ve larinksde de FDG uptake’i gözlenebilir.

Myokardial FDG aktivitesi kişinin açlık durumuna ve glisemi düzeyine göre oldukça belirgin değişiklik göstermektedir. Toklukta belirgin, açlık durumunda ise genellikle hafif düzeyde FDG’ye ait myokard aktivitesi izlenir. Açlık durumunda izlenen düşük düzeydeki myokard aktivitesinin nedeni enerji üretimi için öncelikle serbest yağ asitlerinin tercih edilmesidir (17).

Taşıyıcı protein

Hekzokinaz

Glukoz-6-fosfataz

Glikolizis

FDG FDG-6-PO4

Glukoz FDG

Vasküler yatak Hücre

k1

k2

k3

k4

15

FDG’nin fizyolojik renal ekskresyonu nedeni ile böbrek ve mesane aktivitesi belirgin olarak izlenir. Erkek gonadal organlarında ve menstrüasyon sırasında uterusta da değişik düzeyde aktivite tutumu saptanabilir (5).

Hafif düzeyde heterojen artmış karaciğer aktivitesi FDG PET görüntülemede sıklıkla izlenilen bir bulgudur. Tedavi edilmiş veya edilmemiş bazı karaciğer metastazlarının, normal karaciğer dokusu ile eşit düzeyde aktivite tutulumu göstermesi nedeniyle bu metastazları FDG PET ile ayırt etmek her zaman mümkün olmayabilir (18) Dalakta normalde hafif düzeyde FDG uptake’i izlenirken granülosit stimülasyon faktörleri kullanılarak yapılan tedaviye bağlı olarak FDG tutulumu diffüz olarak artabilir (19,20).

Normalde düşük düzeyde kas uptake’i izlenmektedir. Yoğun egzersiz yapılması durumunda ise artmış kas uptake’i izlenebilir. FDG PET görüntüleme yapılan olgularda strese bağlı gerginlik nedeni ile özellikle trapezius ve paraspinal kaslarda artmış FDG uptake’i izlenebilir (3).

Benign kemik lezyonları, Paget hastalığı ve iyileşmekte olan akut kırıklar da artmış FDG tutulumu gösterebilir. İskelet sisteminin radyoterapi yapılan bölgelerinde erken dönemde enflamasyona bağlı olarak artmış, daha sonra ise radyasyon nekrozu nedeni ile azalmış FDG tutulumu izlenebilmektedir (21). Osteodejeneratif eklem ve disk hastalıklarında da artmış aktivite tutulumu saptanabilir. FDG PET’de kemik iliğinde genellikle hafif düzeyde homojen aktivite tutulumu izlenir (22). Kemoterapi sonrası yenilenen kemik iliğine bağlı olarak ilk bir ay içerisinde artmış kemik iliği aktivitesi gözlenirken (3), granülosit stimülasyon faktörleri ile yapılan tedaviye bağlı olarak da kemik iliğinde diffüz artmış FDG akümülasyonu izlenebilir (23). Bununla birlikte karaciğerden yoğun kemik iliği aktivitesi hemen her zaman anormal kabul edilmelidir (21).

Düz kaslardaki peristaltizime bağlı olarak gastrointestinal sistemde ve özellikle kolonda fokal, segmental veya diffüz olmak üzere değişik düzeyde ve paternde FDG uptake’i izlenebilir (5,24). Kolonda belirgin fokal artmış FDG uptake’i varlığında olası malign procesin ekarte edilmesi için olgunun kolonoskopi ile değerlendirilmesi önerilmektedir (24). FDG’ye ait segmental kolon uptake’i genellikle enflamasyon ile ilişkili iken diffüz uptake’i genellikle normal varyasyonu yansıtmaktadır (5,24). Düz kas aktivitesine bağlı olarak midede, yutulan tükürükteki FDG’ye bağlı olarak ise özefagusta hafif düzeyde uptake izlenebilir.

Çocuklarda timus dokusunda "V" şeklinde (bilobar) izlenen fizyolojik FDG uptake’i, adelosan dönemde bezin involüsyonu ile birlikte gerilemektedir (25). Kemoterapi sonrası gelişen timus hiperplazisi nedeniyle olguların %16’sında izlenen artmış timus uptake’i ise tedavi sonrası altıncı aya kadar devam edebilmektedir (3,22,25).

Ciddi aterosklerotik hastalık ve anevrizmalarda ayrıca daha yoğun olarak tromboflebitte vasküler sistemde FDG uptake’i izlenebilir. Vasküler greftlerde, ayrıca katater portundan yapılan enjeksiyonlarda kateter boyunca FDG tutulumu izlenmesi normal bir bulgu olarak kabul edilmelidir (21). Premenapozal olgular ile hormon replasman tedavisi alanlar veya emziren bayanlarda meme dokusunda değişik düzeyde FDG tutulumu gözlenebilmektedir (5). Süte geçiş oranı az olmakla birlikte memede retansiyona uğrayan radyoaktif maddeye bağlı olarak süt çocuğunun emzirme esnasında direk radyasyona maruz kalacağı göz önüne alınarak, FDG görüntüleme sonrası emzirmeye bir süre (12-24 saat) ara verilmesi önerilmektedir (26).

16

Şekil-2.3. FDG’nin Tümör Dokusundaki Artmış Tutulumu ve Normal Tüm Vücut Biodağılımı

Sayısallaştırma (Kuantifikasyon) PET’in en önemli özelliklerinden birisi sonuçların sayısallaştırılabilmesidir. Bu amaçla klinik çalışmalarda yarı sayısal bir değer kullanılır. Birçok değişik şekilde adlandırılmasına karşın kullanılan en popüler terim standardize edilmiş uptake oranı (SUR) ya da bilinen diğer bir adı ile standardize edilmiş uptake değeri (SUV)’dir. Bir lezyonun artmış 18FDG aktivitesine sahip olup olmadığını gösteren ve malign/benign dokuların ayırımını değerlendirmede kullanılan kantitatif bir kriterdir. SUV değerinin belirlenmesinde ilgi alanı (ROI) içerisindeki FDG akümülasyonu, hastaya enjejkte edilen total FDG dozu ve hasta ağırlığı veya vücut yüzey alanına göre normalize edilir. Bu düzeltme sayesinde farklı hastalardaki FDG tutulumunu karşılaştırmak mümkün olmaktadır (12). SUV değeri, seçilmiş bir ROI içerisindeki ortalama aktivitenin (mCi/ml) enjekte edilen doza (mCi/kg) bölünmesi ile elde edilir. SUV= ROI’deki ortalama aktivite (mCi/ml)/enjekte edilen doz (mCi)/vücut ağırlığı (kg)

Eğer FDG tüm vücutta aynı konsantrasyonu gösterir ise SUV değeri olarak “1” elde edilecektir. SUV’nin 1’den büyük olması artmış aktivite tutulumunu, 1’den küçük olması ise azalmış uptake fonksiyonunu yansıtır (27). Kan havuzundan daha yüksek uptake oranına sahip lezyonlar genelikle maligniteyi düşündürmektedir. Örneğin; soliter akciğer nodüllerinde 2,5’un üzerindeki SUV değerleri malignite bulgusu olarak kabul edilmektedir (28). Onkolojik Görüntülemede Kullanılan Diğer PET Ajanları Malign hücrelerde glukoz metabolizmasına benzer şekilde amino asit (a.a.) transportu da genellikle artmıştır. Vücudumuzda doğal olarak bulunan karbon atomunun, C-11 izotopu ile yer değiştirmesi sonucu elde edilen çeşitli PET ajanları tümör görüntülemede yaygın olarak kullanılmaktadır. Amino asit ajanlar, FDG’nin aksine düşük düzeyde SSS aktivitesi göstermeleri nedeniyle, SSS yerleşimli tümörlerde normal doku ile daha yüksek kontrast gösterirler. Ayrıca a.a. PET ajanlarının enflamasyonda FDG kadar yüksek uptake göstermedikleri tespit edilmiştir (29). Tümör hipoksisi FDG uptake’nin tersine amino asit uptake’ini azaltmaktadır (30). Tümör hücre proliferasyonunu yansıtan F-18-fluorodeoksitimidin; SSS tümörlerinin değerlendirilmesinde kullanılan ve a.a. uptake’i ile protein sentezini yansıtan C-11-L-metilmetionin; tümör DNA replikasyonu ve hücre bölünme hızının gösterilmesinde kullanılan C-11 timidin (31); C-11-fosforilkoline çevrilerek çok hızlı bölünen tümör hücrelerindeki artmış hücre membran sentezini ve artmış tümör proliferasyonunu yansıtan C-11 kolin (30) başlıca kullanılan a.a. ajanlar arasında sayılabilir.

Mesane

KC

Sağ Böbrek

Sol Böbrek

Kalp

Tümör

17

Kaynaklar

1. Warburg O. The metabolism of tumors. NY; Smith RR, 1931. 2. Weber G. Biochemical strategy of cancer cells and the design of chemotherapy. GHA

Clowes Memorial Lecture. Cancer Res, 43: 3466-3492, 1983. 3. Delbeke D. Oncological applications of FDG PET imaging: Brain tumors, colorectal

cancer, lymphoma, and melanoma. J Nucl Med; 40: 591-603,1999. 4. Avril N, et al. Glucose metabolism of breast cancer assessed by 18F-FDG PET:

Histologic and immunohistochemical tissue analysis. J Nucl Med; 42: 9-16. 2001. 5. Ilknur AK, et al. Positron emission tomography with 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose

in oncology: Part II: The clinical value in detecting and staging primary tumours. J Cancer Res Clin Oncol; 126: 560-574, 2000.

6. Higashi K, et al. Comparison of (18F) FDG PET and 201Tl SPECT in the evaluation

of pulmonary nodules. J Nucl Med; 42: 1489-1496,2001. 7. Bos R, et al. Biologic correlates of 18Fluorodeoxyglucose uptake in human breast

cancer measured by positron emission tomography. J Clin Oncol; 20: 379-387, 2002. 8. Som P, Atkins HL, Bandoypadhyay D, et al. A fluorinated glucose analog, 2-fluoro-2-

deoxy-D-glucose (F-18). Nontoxic tracer for rapid tumor detection. J Nucl Med; 21: 670-675, 1980.

9. Di Chiro G. Positron Emission Tomography using (18F) fluorodeoxyglucose in brain

tumors. A powerful diagnostic and prognostic tool. Invest Radiol; 22: 360-371, 1987. 10. Gallagher BM, Anasri A, Atkins M, et al. Radiopharmaceuticals XXVII. 18F-labeled 2-

deoxy-2fluoro-D-glucose metabolism in vivo. Tissue distribution and imaging studies in animals. J Nucl Med; 18: 990-996, 1977.

11. Higashi T, et al. Relationship between retention index in dual-phase 18F-FDG PET,

and hexokinase-II and glucose transporter-1 expression in pancreatic cancer. J Nucl Med; 43: 173-180, 2002.

12. Lowe VJ, Naunheim KS. Current role of positron emission tomography in thoracic

oncology. Thorax; 53: 703-712,1998. 13. Gallagher BM, Fowler JS, Gutterson NI, et al. Metabolic trapping as a principle of

radiopharmaceutical design: Some factors responsible for the distribution of (18F)2-deoxy-2-fluoro-D-glucose. J Nucl Med; 19: 1154-1161, 1978.

14. Hagge RJ, et al. Positron emission tomography. Brain tumors and lung cancer. Radiol

Clin N Am; 39: 871-881, 2001. 15. Rohren EM, et al. Screening for cerebral metastases with FDG PET in patients

undergoing whole-body staging of non-central nervous system malignancy. Radiology; 226: 181-187,2003.

16. Goerres GW, et al. Positron emission tomography and PET CT of the head and neck:

FDG uptake in normal anatomy, in benign lesions, and in changes resulting from treatment. AJR; 179: 1337-1343, 2002.

18

17. Dilsizian V, et al. Fluorine-18-deoxyglucose SPECT and coincidence imaging for myocardial viability: Clinical and technical issues. J Nucl Cardiol; 8: 75-88,2001.

18. Dimitrakopoulou-Strauss A, et al. Quantitative PET studies in pretreated melanoma

patients: A comparison of 6-(18F) Fluoro-L-Dopa with 18F-FDG and 15O-water using compartment and noncompartment analysis. J Nucl Med; 42: 248-256,2001.

19. Sugawara Y, et al. Splenic fluorodeoxyglucose uptake increased by granulocyte

colony-stimulating factor therapy: PET imaging results. J Nucl Med; 40: 1456-62, 1999.

20. Abdel-Dayem HM, et al. Fluorine-18 deoxyglucose splenic uptake from

extramedullary hematopoiesis after granulocyte colony-stimulating factor stimulation Clin Nucl Med;24: 319-322,1999.

21. Delbeke D. Verbal communication. GE PET Masters Series Clinical PET; Sept 18-20,

2002. 22. Jerusalem BG, et al. Whole-body positron emission tomography using 18-F-

Fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical conventional tomography scan imaging. Blood; 94 (2): 429-433,1999.

23. Moog F, et al. FDG PET can replace bone scintigraphy in primary staging of

malignant lymphoma. J Nucl Med; 40 (9): 1407-13,1999. 24. Tatlidil R, et al. Incidental colonic fluorodeoxyglucose uptake: correlation with

colonoscopic and histopathologic findings. Radiology; 224: 783-787, 2002. 25. Brink I, et al. Increased metabolic activity in the thymus gland studied with 18F-FDG

PET: Age dependency and frequency after chemotherapy. J Nucl Med; 42: 591-595, 2001.

26. Hicks RJ, et al. Pattern of uptake and excretion of 18F-FDG in the lactating breast. J

Nucl Med; 42: 1238-1242,2001. 27. Shalom RB, Valdivia AY, Blaufox MD. PET imaging in oncology. Seminars in Nuclear

Medicine; 30: 150-185, 2000. 28. Frasmus JJ, et al. Thoracic FDG PET: state of the art. Radiographics ; 18: 5-20,

1998. 29. Jager PL, et al. Radiolabeled amino acids: Basic aspects and clinical applications in

oncology. J Nucl Med; 42: 432-445,2001. 30. Pieterman R, et al. Comparison of 11C-choline and 18F-FDG PET in primary

diagnosis and staging of patients with thoracic cancer. J Nucl Med; 43: 167-172, 2002.

31. Rasey JS, et al. Validation of FLT uptake as a measure of thymidine kinase-1 activity

in A549 carcinoma cells. J Nucl Med; 43: 1210-1217, 2002.

19

PET görüntüleme günümüzde pekçok onkolojik, kardiyolojik ve nörolojik hastalığın primer tanısında; malign olgularda tedavi öncesi evrelemede, tedavi etkinliğini değerlendirmede ve tedavi sonrası yeniden evrelemede yaygın olarak kullanılmaktadır. PET’in onkolojik olgulardaki başlıca endikasyonları Tablo.2.1’de (sayfa 69) sunulmuştur. Aşağıda sırası ile bu klinik endikasyonlar incelenecektir.

Doç.Dr.Emel ÖZTÜRK A- MEME KANSERLERİ

Meme kanseri, kadınlarda kansere bağlı ölümlerin en sık nedenidir. Ortalama 5 yıllık sağ kalım % 75’dir. Evre-I de %90, Evre-II de % 70, Evre-III de %50, Evre IV de ise % 15 dolayında 5 yıllık sağ kalım bildirilmektedir (1). Mammografi ve ultrasonografi meme kanseri taramasında kullanılan başlıca yöntemlerdir. Mammografi meme kitlelerinin saptanmasında ve malignite tanısında bir çok olguda yarar sağlamakla birlikte, dens memelerde, protezlilerde ve önceden meme kanseri nedeniyle tedavi gören olgularda yeterli olamamaktadır. Bunun yanı sıra genel olarak malignite tanısı açısından özgüllüğü düşüktür.

Meme kanserinde FDG, metionin, tirozin, floro-östradiol, nor-progesteron gibi birçok PET radyofarmasötiğinin rolü araştırılmakla birlikte bunlar arasında en yaygın uygulama alanına sahip olan FDG’dir. Meme kanserlerinde FDG tutulumunun farklı patolojilerde değişik düzeyde gerçekleştiği gösterilmiştir. Örneğin invaziv duktal karsinomlar, invaziv lobular karsinomlara göre daha fazla uptake göstermektedirler. Öte yandan tümör proliferasyonu ve dediferansiyasyonu yüksek olan tümörlerde FDG uptake’i daha yüksek iken östrojen ve progesteron reseptör düzeyi FDG tutulumunu etkilememektedir (2). Primer Tümör Tanısı FDG PET primer tümör tanısında meme parankiminin yoğunluğundan, önceden uygulanmış olan tedavilerden ve meme protezlerinden etkilenmemekte olup % 68-100 duyarlılığa, ve %83-100 özgüllüğe sahiptir (3). Asıl problem 1 cm’nin altındaki küçük lezyonlar olup, bu lezyonlarda tanısal duyarlılık belirgin düşüktür. Lobular karsinomların bir çoğu FDG PET ile saptanamamaktadır. FDG PET’de yanlış pozitiflik oranı %5 dolayında olup, enflamasyonda, fibroadenomlarda ve duktal adenomlarda da FDG uptake’i bildirilmiştir (4). Meme kitleli olgularda yanlış negatif PET görüntülemenin sonuçları vahim ve histopatolojik tanı nispeten kolay olduğundan, primer tümör tanısında FDG PET yararlı değildir. FDG PET sadece seçilmiş vakalarda önerilmektedir. Evreleme ve Hasta Yönlendirilmesi Meme kanserlerinde pre-operatif dönemde lenf nodlarının durumunu değerlendirmek esas olup, bu basamakta klinik değerlendirme çoğu zaman yetersiz kalmaktadır. Klinik olarak lenf nodu negatif kabul edilen olguların %40’ında histopatolojik inceleme ile metastaz saptanırken, klinik olarak aksiller lenfatik invazyon düşünülen olguların sadece %60’ında metastaz saptanmaktadır (5) . Aksiller lenf nodu metastazını saptamakta FDG PETin duyarlılığı %84-100, özgüllüğü % 85-100 arasında bulunmuştur (3). Tüm klinik ve görüntüleme yöntemleri arasında en yüksek tanısal duyarlılığa sahip olan test FDG PET olmakla birlikte 1 cm’nin altındaki metastatik lezyonlarda bu testin de duyarlılığı düşük bulunmuştur. Genel olarak aksiller lenfatik invazyon ile primer lezyon boyutu ilişkili olduğundan FDG PET çalışması 2 cm ve üzerindeki lezyonlarda önerilmektedir (3).

PET görüntüleme, diğer yöntemlerle saptanamayan nodal hastalığı da gösterebilmektedir. Mediastinal ve internal mammary lenf nodu tutulumlarını göstermekte PET’in duyarlılığı %85 iken BT’ninki %54 civarındadır (6). Bilinmeyen alanlardaki metastatik lenf nodlarının gösterilmesi hasta yönetiminde ve uzun dönem prognoz üzerinde ciddi yararlara sahiptir. Pozitif internal mammary lenf nodlu olguların prognozu oldukça kötüdür. Bu hastaların tedavi protokollerinin bu kötü prognoz göz önüne alınarak yeniden düzenlenmesi gereklidir (6). FDG

20

PET, tedavi planlanmasını (özellikle ileri evre hastalığı olduğu şüphelenilen olgularda) önemli ölçüde etkilemektedir. FDG PET’in olguların yaklaşık %36 sında evrelemeyi değiştirerek (%28 upstage, %8 downstage) hastaların tedavi protokollerini yönlendirdiği bildirilmiştir (7). Olguların yaklaşık %20’sinde daha önceden saptanmamış lenf nodu veya uzak metastaz gösterilerek hastaların yaklaşık %58’inin klinik yönlendirilmesi değiştirilmiştir (8). Tedavi Yanıtının Belirlenmesi Tanı anında meme kanserlerinin yaklaşık ¼’ü büyük veya lokal olarak ilerlemiş durumdadır. Primer tümörün evresini küçülterek sonraki lokal tedavinin (cerrahi veya radyoterapi) etkinliğini arttırmak ve morbiditeyi azaltmak amacıyla bu hastalara neoadjuvant veya preoperatif kemoterapi tedavi uygulanmaktadır. Ancak tedaviye tümör yanıtı büyük değişkenlik göstermektedir (1). Tedavi sürecinde veya tedaviden hemen sonra, tedaviye dirençli veya yanıt vermeyen tümörlerin saptanması alternatif tedavilere erken dönemde geçilmesine olanak sağlamaktadır. Tedavi değişimini sağlamanın yanısıra etkin olmayan ve ciddi yan etkileri olan tedavilerin erken dönemde kesilmesi de büyük önem taşır. Tedaviye yanıtın belirlenmesinde başlıca klinik değerlendirme ve radyolojik görüntüleme kullanılmasına karşın her ikiside yeterli değildir.

Tedaviye yanıtın saptanmasında FDG PET uygulaması yeni bir seçenektir. Tedavi başlamadan önce yapılan bazal FDG PET çalışmasının tedavi süresince veya bitiminde tekrarlanması gerekir. Tedavi sonrası çalışmada uptake düzeyindeki azalma tedaviye yanıtın göstergesi olarak kabul edilir. Morfolojik görüntüleme yöntemlerinin aksine, FDG PET ile tedavi başlangıcından sonra 8. günden itibaren, henüz anatomik değişiklikler oluşmadan önce metabolik değişiklikler saptanabilmektedir (9). Tek doz kemoterapiden sonra yapılan FDG PET görüntülemesinin tam patolojik yanıt oranını öngörmedeki duyarlılığı %90-100, özgüllüğü %74-85 olarak belirlenmiştir (9,10). FDG PET’in tek kısıtlaması tam yanıt veren olgularla, rezidüel mikroskopik hastalığı olanların ayırt edilememesidir (9). Prognoz Tahmini FDG PET görüntüleme meme kanserli olgularda tedavi sonrası prognozu öngörmekte klasik yöntemlere önemli üstünlük gösterir. Tedavi sonrası pozitif bir FDG PET görüntüsü kötü prognozun göstergesidir (11). FDG PET özellikle çelişkili bulguları olan olgularda klasik yöntemlere göre daha doğru bilgiler vermektedir. Prognostik doğruluk FDG PET ile %90, klasik yöntemler ile %75 olarak bulunmuştur (11). Öte yandan tedaviye yeterli yanıtı öngörmede FDG PET’in pozitif ve negatif öngörü değerleri % 93 ve % 84, klasik çoklu yöntemlerinki ise % 85 ve % 59 olarak saptanmıştır (11). Tümör Nüksünün Saptanması Nüks meme kanserlerinde klinik gidiş büyük oranda metastatik hastalığın yaygınlığına ve tümörün biyolojik agresifliğine bağlıdır. Önceden uygulanan cerrahi tedaviler ve radyoterapi skar oluşumuna yol açarak bölgesel nükslerin saptanmasını zorlaştırır. Özellikle aksiller bölge bu açıdan çok sıkıntılıdır. Klasik yöntemler ve eksploratif cerrahi sıklıkla yetersiz bilgiler vermektedir. FDG PET nüks tümör dokusu ile cerrahi ve radyoterapi sonrası gelişen değişikliklerin ayırt edilmesinde yararlı bilgiler sağlamaktadır (12). Özellikle aynı seansta tüm vücudun taranması ve bu sayede uzak alanların değerlendirilebilmesi PET in diğer önemli bir avantajıdır. Bölgesel nükslerin saptanmasında FDG PET’in duyarlılığı yaklaşık %100 olarak bildirilmiştir (13). İnternal mammary ve mediastinal lenf nodları başlıca intratorasik nüks alanları olup bu bölge nükslerinin saptanmasında da FDG PET, BT’ye üstünlük göstermektedir (12). Kemik metastazlarının saptanmasında PET-FDG’in duyarlılığı kemik sintigrafisiyle eşit düzeyde olup, özgüllüğü daha yüksektir (12). Bu nedenle PET-FDG görüntüleme kemik sintigrafisine bir alternatif olmayıp daha çok tamamlayıcı özellik göstermektedir. PET-FDG özellikle kemik iliğini tutan ve litik yapıdaki metastazları, kemik sintigrafisi ise osteoblastik metastatik lezyonları saptamakta daha duyarlıdır (14).

21

Meme Kanserinde Diğer PET Ajanlarıyla Yapılan Uygulamalar Meme kanserinde östrojen reseptör varlığı hastaların sistemik tedavi seçeneklerini önemli ölçüde etkilemektedir. Östrojen reseptörü pozitif, ileri evre meme kanserli olguların yarısına yakın bir kısmı antiöstrojen tedaviye objektif olarak yanıt verip, önemli bir süre hastalıksız dönem yaşamaktadırlar. Bir radyoaktif işaretli östrojen analoğu olan F-18 estradiol ile meme tümörünün reseptör durumu saptanabilmektedir. Anti-östrojen tedavi alan hastaların bir kısmı tedaviden sonra kısa süreli klinik ‘flare fenomeni’ yaşayabilmektedir. Ancak bu hastaların sonraki süreçte tedaviye daha iyi yanıt verdikleri saptanmıştır (15). Klinik flare fenomenini ve tedavi etkinliğini FDG PET ve F-18 estradiol ile değerlendirmek mümkündür (15). Anti-östrojen tedavi sonrası 7-10.günde yapılan FDG çalışmasında flare fenomeni olan olgularda FDG tutulum düzeyi artmakta, buna karşın tedaviye olumlu yanıt gösteren olgularda F-18 estradiol uptake’i azalmaktadır (15).

Kaynaklar 1. Kostakoglu L, Goldsmith SJ. 18F-FDG PET evaluation of the response to therapy for

lymphoma and for breast,lung,and colorectal carcinoma. J Nucl Med; 44:224-239, 2003.

2. Avril N, Menzel M, Dose J, Schelling M, Weber W, Janicke F, Nathrath W, Schwaiger

M. Glucose metabolism of breast cancer assessed by 18F-FDG PET: histologic and immunohistochemical tissue analysis. J Nucl Med; 42:9-416, 2001.

3. Reske SN, Kotzerke J. FDG PET for clinical use. Results of the 3rd German

Interdisciplinary Consensus Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med;28:1707-1723, 2001.

4. Avril N, Rose CA, Schelling M, Dose J, Kuhn W, Bense S, Weber W, Ziegler S, Graeff

H, Schwaiger M. Breast imaging with positron emission tomography and fluorine-18 fluorodeoxyglucose: use and limitations. J Clin Oncol;18:3495-3502,2000.

5. Dehdashti F, Mortimer JE, Siegel BA, Griffeth LK, Bonasera TJ, Fusselman MJ,

Detert DD, Cutler PD, Katzenellenbogen JA, Welch MJ. Positron tomographic assessment of estrogen receptors in breast cancer: comparison with FDG PET and in vitro receptor assays. J Nucl Med; 36:1766-1774, 1995.

6. Eubank WB, Mankoff DA, Takasugi J, Vesselle H, Eary JF, Shanley TJ, Gralow JR,

Charlop A, Ellis GK, Lindsley KL, Austin-Seymour MM, Funkhouser CP, Livingston RB. 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography to detect mediastinal or internal mammary metastases in breast cancer. J Clin Oncol;19:3516-3523, 2001.

7. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET 8. Yap CS, Seltzer MA, Schiepers C, Gambhir SS, Rao J, Phelps ME, Valk PE, Czernin

J. Impact of whole-body 18F-FDG PET on staging and managing patients with breast cancer: the referring physician's perspective. J Nucl Med; 42:1334-1337, 2001.

9. Schelling M, Avril N, Nahrig J, Kuhn W, Romer W, Sattler D, Werner M, Dose J,

Janicke F, Graeff H, Schwaiger M. Positron emission tomography using [(18)F]Fluorodeoxyglucose for monitoring primary chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol;18:1689-1695, 2000.

22

10. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, Miller ID, Payne S, Chilcott F, Waikar S, Whitaker T, Ah-See AK, Eremin O, Heys SD, Gilbert FJ, Sharp PF. Positron emission tomography using [(18)F]-fluorodeoxy-D-glucose to predict the pathologic response of breast cancer to primary chemotherapy. J Clin Oncol;18:1676-1688, 2000.

11. Vranjesevic D, Filmont JE, Meta J, Silverman DH, Phelps ME, Rao J, Valk PE,

Czernin J. Whole-body (18)F-FDG PET and conventional imaging for predicting outcome in previously treated breast cancer patients. J Nucl Med;43:325-329, 2002.

12. Eubank WB, Mankoff DA, Vesselle HJ, Eary JF, Schubert EK, Dunnwald LK, Lindsley

SK, Gralow JR, Austin-Seymour MM, Ellis GK, Livingston RB. Detection of locoregional and distant recurrences in breast cancer patients by using FDG PET. Radiographics;22:5-17, 2002.

13. .Hathaway PB, Mankoff DA, Maravilla KR, Austin-Seymour MM, Ellis GK, Gralow JR,

Cortese AA, Hayes CE, Moe RE. : Value of combined FDG PET and MR imaging in the evaluation of suspected recurrent local-regional breast cancer: preliminary experience. Radiology; 210(3):807-814, 1999.

14. Cook GJ, Houston S, Rubens R, Maisey MN, Fogelman I. Detection of bone

metastases in breast cancer by 18FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions. J Clin Oncol;16:3375-3379, 1998.

15. Dehdashti F, Flanagan FL, Mortimer JE, Katzenellenbogen JA, Welch MJ, Siegel BA.

Positron emission tomographic assessment of "metabolic flare" to predict response of metastatic breast cancer to antiestrogen therapy: Eur J Nucl Med;26:51-56, 1999.

Doç.Dr.Emel ÖZTÜRK

B - AKCİĞER KANSERLERİ Akciğer kanseri, erkek ve kadında kansere bağlı ölüm nedenleri arasında önemli bir paya sahiptir. Akciğer kanserli olguların yaklaşık olarak sadece %13’ünde 5 yıllık sağ kalım olasıdır. Dünya sağlık örgütü dört tip akciğer kanseri tanımlamaktadır: skuamoz hücreli karsinom, adenokarsinom, büyük hücreli karsinom ve küçük hücreli karsinom. Küçük hücreli karsinom (SCLC) tüm akciğer kanserlerinin %20-25 inden sorumlu olup, tanı konulduğunda genellikle ileri evrededir. Kalanlar ise küçük olmayan hücreli akciğer kanserleri (non-small cell lung cancer-NSCLC) olarak bir grupta değerlendirilmektedir (1-3).

Akciğer kanserli olgularda PET ile ilgili çok sayıda araştırma mevcut olup, soliter akciğer nodüllerinin malign/benign ayırıcı tanısında, kanser tespit edilmiş olgularda preoperatif evrelemede, nükslerin ve tedaviye yanıtın izlenmesinde ve prognoz saptanmasında klinik yararları olduğu saptanmıştır. Soliter Pulmoner Nodüllerin (SPN) Değerlendirilmesi Soliter pulmoner nodüller (SPN) nadiren semptomatik olup genellikle tesadüfen saptanırlar. SPN diyebilmek için lezyon tek olmalı, normal akciğer dokusuyla çevrelenmeli ve beraberinde obstrüktif atelektazi veya hilar genişleme olmamalıdır. Akciğer grafisinde SPN görünümüne yol açan çok sayıda benign ve malign patoloji vardır (Tablo-2.2.).

23

Tablo-2.2. Soliter Pulmoner Nodüle Neden Olan Başlıca Lezyonlar

Benign Etyolojiler Malign Etyolojiler

Amiloid Adenokarsinom* AV malformasyon Bronkojenik karsinom* Askaris Büyük hücreli karsinom

Hamartoma* Küçük hücreli karsinom

Histoplazmosiz* Bronşial karsinoid tümör

Mikobakterium avium Pulmoner sarkoma

Enfeksiyöz granüloma* Soliter metastazlar* Bronkojenik kist Squamos hücreli karsinom* Ekinokokus* Tüberkuloma* Pnömonitis, abse* Lipoma Pulmoner enfarkt Wegener granulomatozis

* En sık rastlanılan SPN nedenleri

Evre-I akciğer kanserlerinin çoğu SPN tanımına da uymaktadır. Rezeksiyon uygulanan evre-I bronkojenik karsinomalarda 5 yıllık sağ kalım oranının %75 olması nedeniyle prensip olarak tüm malign SPN lerin tanı sonrası kısa sürede cerrahi olarak rezeke edilmeleri gerekmektedir. Benign nodüllerde ise cerrahiden kaçınılmalıdır. Bu nedenle SPN in tanısı ciddi bir klinik problemdir. SPN ün yapısı hakkında bilgi veren birtakım ipuçları vardır. Yaşla birlikte ve nodül çapı arttıkça malignite olasılığı artmaktadır. BT boyutu 3 cm.nin üstündeki nodüllerin yaklaşık %93-99’u maligndir. Büyüme hızı diğer önemli bir bulgu olup malign pulmoner nodullerin iki katına çıkma süreleri 21-400 gün civarındadır. Daha kısa süreler enfeksiyonla, daha uzun süreler ise benign büyümelerle ilişkilidir.

Nodülün radyolojik karakteristikleri de (boyut, şekil, kalsifikasyon şekli, satellit lezyonların varlığı v.s.) malignite konusunda önemli ipuçları vermektedir. Radyografik olarak malign SPN ler lobule veya düzensiz kenarlı, çevre damarlarda bir takım distorsiyonlara yol açan, düzensiz veya dağınık kalsifikasyonlar içeren lezyonlar olarak izlenir. Ancak merkezinde çok yoğun kalsifikasyonlar içeren lezyonlar dışında (eski granüloma bulgusudur) lezyonun morfolojik görünümü nodülün malign/benign ayırıcı tanısında yeterli ve güvenilir bulgular sunmamaktadır. BT yoğunluk ölçümü de güvenilir ve tekrarlanabilir bir yöntem olarak kabul görmemiştir. Bazı olgularda kontrastlı BT yardımcı olabilir.

Radyografik olarak şüpheli, 3 cm’nin altındaki SPN lü olgular takip edilebilir, biyopsi veya torakotomi uygulanabilir. Malign SPN ün takip edilmesi hastanın erken tedavi şansını yitirmesine yol açarken natürü bilinmeyen bir lezyonla yaşamak çoğu hasta için zor kabullenilebilecek bir durumdur. Bununla birlikte SPN lü tüm hastalara torakotomi gibi invaziv ve pahalı bir yöntemi uygulamak da mümkün değildir. Tanıda yardımcı olabilecek bir yöntem olan balgam sitolojisi, malign olguların sadece %10-20’sini saptayabilmektedir. Transtorasik biyopsi (TTB) periferik pulmoner nodüllerin %43-97’sinde tanısal katkı sağlar. 2 cm’nin altındaki lezyonlarda pozitif doku tanısı oranının sadece %60 dolayında olmasının yanısıra TTB sonucu negatif olan hastaların %30’undan fazlasında malignite tesbit edilmektedir. Öte yandan pnömotoraks TTB nin en sık komplikasyonudur (%15-30). Bronkoskopi eşliğinde

24

transbronşial biyopsi almak düşük riskli bir yöntem olmakla birlikte, tanısal örnek alma olasılığı 2 cm nin altındaki nodüllerde %10, 2-4 cm lik nodüllerde %40-50 arasındadır.

PET bu nedenlerle daha ucuz, non invaziv ve daha spesifik tanısal bir alternatif olarak kabul edilmektedir. Sadece FDG PET ile SPN malign/benign ayırıcı tanısı sağlanabilmektedir. 2512 hastayı içeren meta-analiz sonucunda SPN ayırıcı tanısında FDG PET’in duyarlılığı %96, özgüllüğü %80 olarak saptanmıştır (4). FDG PET görüntülerinin yorumunda görsel analiz yapılabileceği gibi SUV hesaplanarak kantitatif analizler yapmakta mümkündür. İki yönteminde doğruluk oranı yüksek olarak saptanmıştır. Malign lezyon tanısı için 2.5’un üzerindeki bir SUV değeri oldukça duyarlı (%83-100) ve özgül (%63-90) bir eşik değer olarak kabul edilmektedir. Görsel değerlendirmede ise, kan havuzundan (karaciğer, mediasten) daha yüksek tutulum oranı malign bir lezyonun göstergesidir (5). Yüksek FDG uptake gösteren(SUV >10), 3 cm nin üstündeki tümörlerin prognozu çok kötüdür. Bu olgularda yaşam süresi 6 ayın altındadır. Öte yandan FDG PET tutulum oranı ile hücre diferansiyasyonu dolayısıyla prognoz arasında ciddi ilişki olduğu gösterilmiştir.

Granülomatöz hastalıklar (tüberküloz, histoplazmosis, aspergilloz, kriptokokus, enflamatuar psödötümör gibi), enflamatuar patolojiler (sarkoid, wegener hastalığı) ve romatoid nodüller FDG ile yanlış pozitif sonuçlara neden olabilmektedir (6).

Bronkoalveolar hücreli karsinom, karsinoid tümör gibi düşük metabolik aktiviteli veya malign hücre oranı düşük tümörlerde, 1-1.5 cm.nin altındaki lezyonlarda veya hiperglisemide yanlış negatif sonuçlar elde edilebilmektedir (6). Ancak şu andaki bilgilere göre yüksek düzeyde FDG tutulumu gösteren bir lezyon aksi ispat edilene kadar malign kabul edilmelidir. FDG PET negatif bir tümörde malignite olasılığı oldukça düşük (%5’in altında) olup bu lezyonların takip edilmesi yeterlidir. Takiplerde malignite saptanmasına karşın PET’de negatif olan olguların sağ kalım sürelerinin PET pozitiflere göre daha uzun olduğu saptanmıştır (6).

Evreleme Akciğer kanserli olguların evrelenmesi sadece sağ kalım açısından önemli prognostik bilgiler sağlamaz aynı zamanda uygun tedavinin saptanmasına da yardımcı olur. Bu hastalar arasındaki en önemli ayrım cerrahi rezeksiyona uygun hastalar ile inoperatif olan ancak kemoterapi ve/veya radyoterapiden fayda görebilecek olanların saptanmasıdır. Evreleme daha çok NSCLC de uygulanmakta olup, SCLC de daha basit olarak sınırlı veya yaygın hastalık ayrımı yapılmaktadır.

Yeni tanı konulmuş olan akciğer kanserli olguların %26’sında mediastinal lenf nod tutulumu, %49’unda ise ekstratorasik metastaz saptanır. Mediastinal lenf nodu metastazı olan olguların ortalama 5 yıllık yaşam süreleri %10 iken, mediastinal metastazın yokluğunda bu süre %50 dolayındadır. Evre I-II NSCLC hastaları cerrahi rezeksiyondan yararlanırken, evre III-IV olgular inoperabl olarak kabul edilirler. Ne yazıkki klasik yöntemlerle evreleme yapılan olguların yarısına gereksiz operasyon uygulanmaktadır. Bu nedenle NSCLC’li olgularda tanıdan sonraki en önemli basamak doğru evrelemedir. BT tümörün lokalizasyonunu, çevre dokulara olan uzaklığını ve ilişkisini, mediastendeki lenf nodlarının büyüyüp büyümediğini iyi yansıtır. Ancak mediastendeki lenf nodlarının malign/benign ayrımını sağlayamaz. Mediastenin evrelenmesinde BT’nin duyarlılığı %57, özgüllüğü ise %82 dolayındadır. Bu açıdan PET’in doğruluğu daha yüksek olup mediasten evrelemesinde duyarlılık %88, özgüllük %92 olarak saptanmıştır. PET’in en önemli avantajı evrelemeyi daha doğru yaparak özellikle gereksiz cerrahi girişimlerin azaltılması ve bu sayede önemli ölçüde maliyet tasarrufunun sağlanmasıdır. FDG PET ile yapılan metastaz taramalarında yanlış pozitif sonuç elde edilebilmesi nedeniyle pozitif PET çalışması kesin olarak metastaz bulgusu olarak kabul edilmemeli olgunun hikayesi ve diğer morfolojik görüntüleme yöntemleri ile birlikte tanıya gidilmelidir.

Anatomik görüntüleme yöntemleriyle korelasyon yapmadan tek başına yapılan PET çalışmalarının doğruluk oranı düşüktür. ABD’de yapılan istatistiki çalışmalarda hem PET hem de BT kullanılarak yapılan evreleme çalışmalarında hem doğruluk oranının belirgin yükseldiği hem de hasta başına 1154 USD lik tasarruf sağlandığı belirlenmiştir. Bu yaklaşımla ABD için hesaplanan yıllık tasarruf miktarı 98 000 000 USD dir (6-8).

25

FDG PET ile ekstratorasik metastazları saptamak da mümkündür. PET’in uzak metastazları saptanmaktaki duyarlılığı %94, özgüllüğü %97 olarak bildirilmektedir (4). Bu şekilde uzak metastaz saptanan olgularda upstage yapılarak olguların yaklaşık %40’nın tedavi protokolü değiştirilmiştir (9).

NSCLC nin sık metastaz alanlarından birisi adrenal bezlerdir. PET özellikle BT gibi klasik yöntemlerin yetersiz kaldığı hastalarda adrenal metastazların gösterilmesinde faydalı bilgiler sağlamaktadır. FDG PET’in adrenal metastazları saptamaktaki duyarlılığı %100’lere ulaşmaktadır (6). Öte yandan FDG PET’in kemik metastazlarının saptanmasında kemik sintigrafisinden üstün olduğuna inanılmaktadır (6).

Artmış plevral FDG tutulumu malign plevral efüzyonun göstergesidir. PET uzak metastazların saptanmasında diğer klasik yöntemlere üstün olmasına karşın beyin metastazlarının saptanmasında, normalde beyindeki yüksek FDG tutulumu nedeniyle, düşük duyarlılığa sahiptir (6). Tedavi Yanıtının Belirlenmesi FDG PET radyoterapi veya kemoterapi tamamlandıktan sonra reziduel canlı tümör dokusunu doğru olarak gösterebilmektedir. Öte yandan tedaviye yanıt vermeyen olguların erken dönemde saptanması alternatif tedavilere geçilebilmesi açısından önemli bir avantajdır. Tedaviden sonra primer veya metastatik odakta FDG tutulumunun devam etmesi reziduel canlı tümör dokusunun göstergesidir. Tedavi sonrası FDG tutulumunun azalması parsiyel yanıtın, normale dönmesi ise tam yanıtın ve iyi bir prognozun göstergesidir (1,6).

Tedavi etkinliğinin, tedavi başlangıcından kısa süre sonra yapılacak FDG PET ile gösterebilmesi yönünde çalışmalar mevcut olmakla birlikte bu araştırmalar karara varmak için henüz yeterli düzeyde değildir. Prognoz Rezeksiyon uygulanan NSCLC’li olguların %30-50’sinde nüks gelişir. TNM sınıflandırması hasta prognozu açısından ipuçları verse de aynı evredeki hastalar arasındaki sağ kalım farklılıklarını açıklamakta yetersiz kalmaktadır. NSCLC deki FDG tutulumu tümör büyümesi, agresifliği ve proliferasyon kapasitesiyle orantılıdır (10). FDG tutulumunun özellikle erken evre hastalarda hasta sağ kalımını yansıtan bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. FDG tutulum oranı (SUV) ne kadar yüksekse, tümör proliferasyon kapasitesi o kadar yüksek ve dolayısıyla prognozu o kadar kötüdür (10). Tümör Nüksünün Saptanması Akciğer kanseri nedeniyle tedavi gören olguların takibindeki temel problem, tedavi sonrası değişiklikler ile nüksün ayırıcı tanısıdır. FDG PET, nüks ile skar/fibrozis ayırıcı tanısında oldukça duyarlı ve doğruluğu yüksek bir testtir. Radyoterapi sonrası nüks araştırılan hastalarda FDG PET in duyarlılık ve negatif öngörü değeri %100, özgüllüğü %92 iken CT nin duyarlılığı %72, negatif öngörü değeri %79, özgüllüğü ise %95 olarak saptanmıştır (11). Kaynaklar

1. Kostakoglu L, Goldsmith SJ. 18F-FDG PET evaluation of the response to therapy for lymphoma and for breast,lung,and colorectal carcinoma. J Nucl Med; 44:224-239, 2003.

2. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F. The noninvasive

staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest;123:147S-156S, 2003.

3. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest;123:137S-146S, 2003.

26

4. Reske SN, Kotzerke J. FDG PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med;28:1707-1723, 2001.

5. Lowe VJ, Fletcher JW, Gobar L, Lawson M, Kirchner P, Valk P, Karis J, Hubner K,

Delbeke D, Heiberg EV, Patz EF, Coleman RE. Prospective investigation of positron emission tomography in lung nodules. J Clin Oncol;16:1075-1784, 1998.

6. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

7. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F. The noninvasive

staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest;123:147S-156S, 2003.

8. Verboom P, Van Tinteren H, Hoekstra OS, et al. Cost-effectiveness of FDG PET in staging non-small cell lung cancer: the PLUS study. Eur J Nucl Med Mol Imaging; 30(11):1444-1449, 2003.

9. Gambhir SS, Czernin J, Schwimmer J, Silverman DH, Coleman RE, Phelps ME. A

tabulated summary of the FDG PET literature. J Nucl Med;42 :1S-93S, 2001.

10. Higashi K, Ueda Y, Arisaka Y, et al. 18F-FDG uptake as a biologic prognostic factor for recurrence in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. J Nucl Med;43:39-45, 2002.

11. Bury T, Corhay JL, Duysinx B, Daenen F, Ghaye B, Barthelemy N, Rigo P, Bartsch P.

Value of FDG PET in detecting residual or recurrent nonsmall cell lung cancer. Eur Respir J;14:1376-1380, 1999.

Doç.Dr.Emel ÖZTÜRK C - MALİGN MELANOMA Malign melanoma (MM) en agresiv cilt tümörüdür. Tümör nüksü ve prognoz açısından en önemli prediktif faktör tümör kalınlığıdır (Breslow Kalınlığı) (Tablo-2.3.). En sık metastaz yeri bölgesel lenf nodlarıdır. Metastatik lenf nodlarının cerrahi rezeksiyonu küratif tedavi veya hastalığın lokal kontrolu için en etkin yöntemdir. Ancak uzak metastazların varlığında tedavi genellikle palyatif olmaktan öteye geçemez (1).

Tablo-2.3.. Malign Melanomada Evreleme

Evre Tümör kalınlığı 5–Yıllık Sağ Kalım (%)

I <1,5 mm 92

II > 1.5 mm 67

III Lenf nodu metastazı veya primer tümörden 5 cm uzakta cilt metastazı 46

IV Uzak met. 0

Erken evre MM’lı olgularda cerrahi rezeksiyonla beraber sentinel lenf nodunda histopatolojik inceleme yapılmaktadır. Bu sayede lenf nodu rezeksiyonu sadece tümör yayılımı olan olgularda uygulanmaktadır. MM en fazla FDG tutulumu gösteren malignitelerden birisidir (1). FDG PET lenf nod ve uzak organ metastazları saptamakta oldukça yararlıdır. Metastatik MM’nın saptanmasında FDG PET in duyarlılığı %72-100, özgüllüğü 83-94 iken, BT’ninki sırası ile %55 ve %84 olarak saptanmıştır (2). Tümör kalınlığı 1,5 mm nin altındaki

27

tümörlerde metastaz olasılığı ve FDG PET’in duyarlılığı düşük olduğundan çalışmalar daha çok ileri evre malign melanomalar üzerinde yoğunlaşmıştır. FDG PET primer tümörü <1,5 mm tümörlerde önerilmemektedir (2).

FDG PET’in lenfatik yataktaki metastazları saptamaktaki duyarlılığının % 95, özgüllüğünün %84, doğruluğunun ise % 91 olduğu saptanmıştır. Lenf nodu metastazlarının tespiti büyük oranda metastatik lenf nodunun boyutuyla ilişkilidir. 1cm’nin üstündeki lezyonlarda duyarlılık %100’lere yaklaşırken, 5 mm çapındaki lenf nodları için % 23’lere kadar inmektedir (3).

Occult lenf nodu metastazlarının tesbitinde sentinel lenf nodu biyopsisinin duyarlılığı %94 özgüllüğü % 100, pozitif öngörü değeri %100, negatif öngörü değeri %98,6 iken; FDG PET için bu değerler sırasıyla %16,7, %95.8, %50 ve %81.9 olarak bildirilmiştir (4). Bu nedenle FDG PET’in bölgesel lenf nodlarının evrelenmesinden çok sistemik evrelemede kullanımı önerilmektedir. FDG PET ile yapılan sistemik evreleme sonuçlarına göre olguların %26 sının tedavi protokolünün değiştiği tespit edilmiştir (4, 5). Kaynaklar

1. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET 2. Reske SN, Kotzerke J. FDG PET for clinical use. Results of the 3rd German

Interdisciplinary Consensus Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med;28:1707-1723, 2001.

3. Crippa F, Leutner M, Belli F, Gallino F, Greco M, Pilotti S, Cascinelli N, Bombardieri

E. Which kinds of lymph node metastases can FDG PET detect? A clinical study in melanoma. J Nucl Med;41:1491-1494, 2000.

4. Wagner JD, Schauwecker D, Davidson D, et al. Prospective study of

fluorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging of lymph node basins in melanoma patients undergoing sentinel node biopsy. J Clin Oncol;17:1508-1515, 1999.

5. Gambhir SS, Czernin J, Schwimmer J, Silverman DH, Coleman RE, Phelps ME. A

tabulated summary of the FDG PET literature. J Nucl Med;42 :1S-93S, 2001.

Doç.Dr.Emel ÖZTÜRK D - OVER KANSERLERİ Over kanseri ölüm oranı en yüksek olan genital sistem kanserlerindendir. Bunun başlıca nedeni over kanserlerinde erken dönemde tanı konulamaması nedeniyle olguların çoğunlukla ileri evrede olmasıdır. Tedavide ilk basamak cerrahi olup, ardından yapılan sistemik kemoterapilerle hastalık kontrol altına alınabilmektedir. Ancak nüks oranı yüksek olup 5 yıllık sağ kalım %17 dolayındadır.

Over kanserlerinin tanısında PET’in katkısı açısından çelişkili veriler mevcut olup %58-90 duyarlılık, %76-90 özgüllük, %25-96 pozitif öngörü değeri ve %93-96 negatif öngörü değeri bildirilmiştir (1-3). Enflamatuar pelvik kitlelerde, corpus luteum kistlerinde, endometriozislerin yaklaşık %22’sinde, teratoma ve diğer benign over tümörlerinde yanlış pozitif FDG PET sonuçları bildirilmiştir (4). Erken evre tümörlerde ve düşük malignite potansiyelli sınır vakalarda ise yanlış negatif sonuçlar elde edilebilmektedir (4). Lenf nodu metastazlarının saptanmasında FDG PET’in duyarlılığı %73, özgüllüğü %92, pozitif öngörü değeri %80, negatif öngörü değeri ise % 88 olarak bildirilmiştir (2).

FDG PET’in nükslerin saptanmasında da önemli katkıları vardır. Over kanserli olgularda tümör belirteci olarak CA-125 kullanılmaktadır. CA-125 düzeyi yüksek olguların %95-100’ünde nüks saptanmasına karşın; nüksü olan olguların yaklaşık % 50’sinde CA-125 düzeyi düşüktür. Bu olgulardaki diğer önemli bir problem de nüks odağının tespit edilmesidir

28

(4-6). Nüksün saptanmasında anatomik görüntüleme yöntemlerinin katkısı sınırlı olup nüks odağının gösterilmesinde BT % 40-63 duyarlılık, %81-83 özgüllük göstermiştir (6). Cerrahi olarak batının kontrolü de yaygın olarak kullanılan bir yöntem olmakla birlikte bunun hem invaziv bir girişim olması hem de cerrahi kontrolü negatif olguların %20-50’sinde nüks izlenmesi önemli bir problemdir (4, 5).

CA-125 düzeyleri yüksek olmasına karşın klasik radyolojik yöntemlerle nüks odağı belirlenemeyen olgularda FDG PET’in nüks odağını göstermedeki duyarlılığı % 95, özgüllüğü %87.5 ve doğruluğu ise %92.9 olarak saptanmıştır (4). Nüks odağının saptanmasında FDG PET ve klasik radyolojik yöntemlerin karşılaştırıldığı diğer bir çalışmada, FDG PET %80 duyarlılık, %100 özgüllük ve %84 doğruluk, klasik görüntüleme yöntemleri ise %55 duyarlılık, %100 özgüllük ve %64 doğruluk göstermiştir (5). Mevcut bilgiler FDG PET ile anatomik görüntüleme yöntemlerinin birlikte kullanılmasının en yüksek tanısal doğruluğu sağlayacağı yönündedir. Kaynaklar 1. Kostakoglu L, Goldsmith SJ. 18F-FDG PET evaluation of the response to therapy for

lymphoma and for breast,lung,and colorectal carcinoma. J Nucl Med; 44:224-239, 2003. 2. Schroder W, Zimny M, Rudlowski C, Bull U, Rath W. The role of 18F-fluoro-deoxyglucose

positron emission tomography (18F-FDG PET) in diagnosis of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer;9:117-122, 1999.

3. Fenchel S, Grab D, Nuessle K, Kotzerke J, Rieber A, Kreienberg R, Brambs HJ, Reske

SN. Asymptomatic adnexal masses: correlation of FDG PET and histopathologic findings. Radiology;223:780-788, 2002.

4. Chang WC, Hung YC, Kao CH, Yen RF, Shen YY, Lin CC. Usefulness of whole body

positron emission tomography (PET) with 18F-fluoro-2-deoxyglucose (FDG) to detect recurrent ovarian cancer based on asymptomatically elevated serum levels of tumor marker. Neoplasma; 49:329-333, 2002.

5. Torizuka T, Nobezawa S, Kanno T, et al. Ovarian cancer recurrence: role of whole-body

positron emission tomography using 2-[fluorine-18]-fluoro-2-deoxy- D-glucose. Eur J Nucl Med Mol Imaging;29:797-803, 2002.

6. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

Doç.Tbp.Bnb.Nuri ARSLAN

E - ÖZEFAGUS KANSERLERİ Özefagus kanserleri kötü prognoza sahip tümörler arasında sayılmakta olup 5 yıllık yaşam süresi %7-11 arasında değişmektedir (1). 1996 yılı verilerine göre A.B.D.’de yılda 12000 yeni vakaya tanı konulmaktadır. Bununla birlikte özefagus kanserlerinin sıklığı son 30 yıl içerisinde belirgin olarak artmıştır (2). Erken evre özefagus kanseri asemptomatik olması nedeniyle dedeksiyonu güç bir tümör olup tanı konulan olguların büyük bir kısmı ileri evre tümöre sahiptir (3). Lenf nodu metastazlı olgularda 5 yıllık yaşam süresi sadece %3 iken lenfatik tutulumu olmayan olgularda bu oran %42 düzeyindedir (2). Öte yandan tanı anında olguların %18’inde uzak metastaz %75’inde ise lenf nodu metastazı mevcuttur. Abdominal lenf nodları, karaciğer ve akciğerler ise en sık metastaz tespit edilen odaklardır.

Özefagus kanserlerinde cerrahi ilk tedavi seçeneği olmakla birlikte önemli morbitideye ve %5-20 dolaylarında mortaliteye sahip olması nedeniyle cerrahi için en uygun adayların belirlenmesi ve ileri evredeki hastaların en kısa sürede uygun multi modalite tedavi protokollerine alınması büyük önem taşımaktadır (2,4). Endoskopik muayene ve BT

29

görüntüleme klinik evrelemede temel tanı yöntemleri olarak kabul edilmekle birlikte her iki yöntem de hastalığın yaygınlığı konusunda net bir bilgi vermemektedir (4). FDG PET görüntüleme ise özefagus kanseri ile başvuran olguların başlangıç evrelemesinde ve cerrahi öncesi beklenmeyen hastalık alanlarının belirlenmesinde büyük öneme sahiptir.

Özefagus tümörlerinde FDG PET görüntüleme başlıca aşağıdaki endikasyonlara sahiptir (5):

• Özefagus kanserlerinin cerrahi öncesi ve sonrası evrelemesi • Rekürrens takibi

Primer Tümör Görüntüleme FDG PET primer özefagus tümörlerinin görüntülenmesinde kullanışlı değildir. Özefagus inflamasyonunda yanlış pozitif sonuç elde edilebileceği gibi yutulan tükrükteki radyoaktiviteye ve düz kas aktivitesine bağlı olarak normal özefagusta da hafif düzeyde FDG aktivitesi izlenebilir. Normal olgularda da izlenebilen düşük düzeydeki bu aktivite tutulumu nedeniyle küçük tümörlerin atlanması her zaman olasıdır (2). PET görüntüleme lokal invazyonun varlığını değerlendirmede de yeterli duyarlılığa sahip değildir (2, 5). Nodal Metastazlar BT patolojik mediastinal lenf nodlarının (1 cm’den büyük lenf nodlarının patolojik kabul edilmesi durumunda) tespitinde %40-73 (2), paragastrik veya çölyak lenf nodlarının gösterilmesinde ise %79 doğruluğa sahiptir (2). Öte yandan lokal lenf nodu metastazlarının evrelenmesinde FDG PET’in doğruluğu %24-90 arasında değişmektedir (2). FDG PET’in başlıca dezavantajı; rölatif düşük rezolüsyonu nedeniyle lokal tümör invazyonunda ve primer tümöre çok yakın olan metastatik lenf nodlarının gösterilmesindeki yetersiz duyarlılıktır (%24-72) (2). Buna karşın klasik radyolojik yöntemlerin aksine, FDG PET ile tespit edilen supraklavikular, servikal veya çölyak lenfatik metastazların tedavi yaklaşımını tamamen değiştireceği akılda tutulmalıdır (2, 5). PET ile uzak metastaz tespit edilen yeni tanı konulmuş özefagus kanserli hastalarda gereksiz radikal cerrahi girişim önlenmektedir. Bu olgularda nodal durumu belirleme ve cerrahi/neoadjuvant terapiye yol göstermek amacı ile minimal invaziv sınırlı cerrahi uygulanmaktadır (6). Uzak Metastazlar FDG PET’in konvansiyonel görüntüleme metodlarına olan en önemli üstünlüğü uzak metastazların yüksek duyarlılıkla tespit edilebilmesidir (2). Özefagial karsinomalı olgulardaki, uzak metastazların tespitinde FDG PET (%84) BT’den daha yüksek doğruluğa (%63) sahiptir (7). Uzak metastazların gösterilmesinde BT’nin duyarlılığı %46 iken FDG PET %69-100 duyarlılık ve %84-90 özgüllük göstermiştir (2,4,5). Öte yandan FDG PET konvansiyonel yöntemler ile patoloji tespit edilmeyen olguların %17-22 ‘sinde metastatik odağı göstermektedir (2,4,7).

FDG PET, konvansiyonel yöntemler ile patolojik kabul edilen odaklardaki olası metastazları ekarte etme özelliğine de sahiptir. Buna karşın FDG PET ile yanlış negatif değerlendirilen lezyonların genellikle 1 cm’nin altında ve sıklıkla akciğer veya karaciğere lokalize olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (5, 7). Prognoz Tahmini FDG PET görüntüleme prognoz hakkında bilgi verme özelliğine de sahiptir. FDG PET ile yalnızca lokal hastalık belirlenen olgularda 5 yıllık yaşam süresi %60 iken, uzak metastaz gösterilen olgularda bu oran % 20 dolayında kalmaktadır (5, 7). Tümör Nüksünün Saptanması Özefagus kanserlerinde kürativ cerrahiye karşın 5 yıllık yaşam süresi sadece % 30-50 olarak bildirilmektedir (3). Bir yıl içerisinde olguların 2/3’ünde, 2 yıl içerisinde ise hemen hemen

30

tamamında rekürrens gelişmektedir (3). Rekürrens, hastaların 1/3’ünde operasyon alanında (bölgesel lenf nodları veya rekürrent kitle şeklinde), geri kalan grupta ise uzak metastazlar şeklinde olmaktadır (3). Lokal rekürrensin değerlendirilmesinde FDG PET %100 duyarlılık, %57 özgüllük ve %74 doğruluğa sahiptir. Konvansiyonel görüntüleme metodlarında ise bu oranlar sırası ile %100, %93, ve %96 olarak bildirilmiştir (3).

Bölgesel ve uzak rekürrenslerin değerlendirilmesinde ise FDG PET’in duyarlılığı %94, özgüllüğü %82 ve doğruluğu %87’dir. Bu oranlar konvansiyonel görüntüleme metodlarında sırası ile %81, %82 ve %81 olarak bildirilmiştir (3). Bu sonuçlara bakıldığında FDG PET’in lokal/bölgesel rekürrensin değerlendirilmesinde tanıya önemli oranda katkısı olmadığı düşünülebilirse de konvansiyonel yöntemlerin cerrrahi sonrası değişiklikler/skar ile tümör rekürrensini birbirinden kolaylıkla ayırt edemediği göz önünde bulundurulmalıdır (3).

FDG PET’in diğer bir kullanım alanı da konvansiyonel radyolojik yöntemler ile dedekte edilmiş patolojik lezyonlardaki artmış metabolik aktivitenin gösterilmesi yoluyla rekürrent hastalık tanısının doğrulanmasıdır. Bunun yanısıra rekürrent özefagus kanseri için araştırılan ve negatif konvansiyonel tetkik sonuçlarına sahip olguların %12’sinde FDG PET ile rekürrent hastalığa ait patolojik aktivite tutulumu gösterilmektedir. Ayrıca bu olguların %27’sinde FDG PET ile radyolojik yöntemlere ek bulgu saptanmaktadır (3, 5). Tedavi Yanıtının Belirlenmesi Neoadjuvant kemoradyoterapiyi takiben yapılacak cerrahi rezeksiyon uygun hastalar için seçilecek ilk tedavi yöntemidir. Kemoradyoterapiye cevap veren olgularda cerrahi rezeksiyon yaşam süresini arttırırken, kemoradyoterapiye cevap vermeyen olgularda yapılan cerrahi girişim yaşam süresi belirgin kısalmakta, mortalite ve morbiditede önemli artış olmaktadır (8,9).

Neoadjuvan kemoterapiye yanıt veren olgularda tümör FDG uptake düzeyindeki azalma konvansiyonel radyolojik yöntemlerle belirlenen morfolojik değişikliklerden önce gelişir (10). FDG PET ile tedavi öncesi ve sonrası belirlenen tümör SUV değerlerindeki azalma ve tedaviye bağlı tümör volümündeki küçülme, cerrahi tedaviden fayda görecek olguların belirlenmesinde başarı ile kullanılmaktadır (11).

31

A CB

D FE

A CB

D FE

Kaynaklar 1. Roth JA, Putnam JB, Rich TA, et al. Cancer of the esophagus, in De Vita VT, Hellman S,

Rosenberg SA (eds). Cancer: Principles and practice of oncology (ed 5). Philedelphia, PA, Lippincott-Raven, 1997.

2. Skehan S, et al. Imaging features of primary and recurrent esophageal cancer at FDG

PET. Radiographics; 20: 713-723, 2000. 3. Flamen P, et al. The utility of positron emission tomography for the diagnosis and staging

of recurrent esophageal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg; 120: 1085-1092, 2000. 4. Lowe VJ, Naunheim KS. Current role of positron emission tomography in thoracic

oncology. Thorax; 53: 703-712, 1998. 5. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET 6. Block MI, Patterson GA, Sundaresan RS, et al. Improvement in staging of esophageal

cancer with the addition of positron emission tomography. Ann Thorac Surg; 64: 770-777, 1997.

7. Luketich JD, et al. Evaluation of distant metastases in esophgeal cancer: 100 consecutive

positron emission tomography scans. Ann Thorac Surg; 68: 1133-1137, 1999. 8. B.L. Brücher, W. Weber, M. Bauer et al. Neoadjuvant therapy of esophageal squamous

cell carcinoma: response evaluation by positron emission tomography. Ann Surg; 233: 300–309, 2001.

Şekil-2.4. Tedavi öncesi coronal (A), transaksiyal (B) ve sagittal (C) FDG-PET görüntülerinde, distal özefagusta primer tümöre ait fokal artmış aktivite tutulumu izlenmiştir (uzun oklar). Neoadjuvan kemoradyoterapi sonrası 6. haftada yapılan FDG PET görüntülemeye ait coronal (D), transaksiyal (E) ve sagittal kesitlerde, primer tümör lokalizasyonunda tedaviye parsiyel yanıta bağlı olarak azalmış fakat hala devam eden heterojen artmış aktivite tutulumu (kısa oklar) mevcuttur. Ek bir bulgu olarak distal özefagusta tedaviye sekonder özefajite bağlı lineer artmış aktivite tutulumu (ok uçları) dikkati çekmektedir. Histopatolojik inceleme sonucunda tümörün orta diferansiye adenokarsinom [Tümör boyutu 2 cm; Stage IIA (T3, N0, MO)] olduğu belirlenmiştir (Arslan N, et al. Mol Imaging Biol; 4 :301-310, 2002).

32

9. S. Law, M. Fok, S. Chow, et al. Preoperative chemotherapy versus surgical therapy alone for squamous cell carcinoma of the esophagus: a prospective randomized trial. J. Thorac. Cardiovasc. Surg; 114: pp. 210–217, 1997.

10. Abe Y, Matsuwa T, Fujiwara T, et al. Assessment of radiotherapetic effects on

experimental tumors using 18 F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose. Eur J Nucl Med; 7: 325-328, 1986.

11. Arslan N, Miller TR, Dehdashti F, et al. Evaluation of response to neoadjuvant therapy by

quantitative 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose with positron emission tomography in patients with esophageal cancer. Mol Imaging Biol; 4 :301-310, 2002.

Doç.Tbp.Bnb.Nuri ARSLAN

F - KOLOREKTAL KARSİNOMA Kolorektal karsinoma (KRK) A.B.D.’de tüm malignitelerin %13’ünü (1) oluştururken, kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ikinci sırada yer alır (2). İlk tanı anında olguların %19’unda uzak metastaz, %15-20 kadarında karaciğer metastazı, %39’unda lokal lenf nodu invazyonu bildirilmiştir (3). Uygun hastalarda primer tümör ve karaciğer metastazlarının cerrahi rezeksiyonu tedavi için ilk seçenektir (4). Kurabiliteyi etkileyen en önemli faktör cerrahi patolojik evredir. KRK’lı olgularda kür şansı büyük oranda tümörün başlangıç evresine bağlıdır. Tümör yayılımının doğru bir şekilde değerlendirilmesi ve adenopati varlığının tespiti prognoz ve rekürrens riskinin belirlenmesinde büyük önem taşır (5). Kesin evreleme tamamen rezeke edilen kolon tümörü ve çevre mezenterik dokunun patolojik incelemesi ile mümkün olmaktadır.

KRK’da kürativ rezeksiyon sonrası olguların %37-44’ünde 2 yıl içerisinde rekürrens gelişmektedir (6). Potansiyel olarak rezeke edilebilecek metastazların veya tümör rekürrenslerinin erken dedeksiyonu yaşam süresini belirgin olarak uzatması nedeni ile büyük önem taşır (3). Rekürrens gelişimini takip etmede kullanılan serum karsino embryonik antijen (CEA) düzeyleri %59 duyarlılık ve %84 özgüllük göstermekle birlikte rekürrens odağının gösterilmesinde faydalı değildir (3). Öte yandan lokal rekürrenslerin %19-45’i cerrahi rezeksiyon alanında oluşurken uzak metastaz gelişme oranı %25-44’dür (6,7).

Rektal karsinomada sıklıkla lokal ve bölgesel rekürrens izlenirken, KRK’da rekürrens odağı sıklıkla karaciğer ve abdomendir (2). Lokal rekürrens gösteren olguların sadece %15-20’si kürativ rezeksiyona uygun olup (7), kürativ rezeksiyona karşın sadece %35 olguda yaşam süresinde anlamlı uzama elde edilmektedir. Bunun en önemli nedeni diğer vücut alanlarında dedekte edilemeyen metastatik hastalık varlığıdır. Gereksiz cerrahi girişimi önleyerek morbiditeyi azaltmak ve kürativ cerrahiden en büyük faydayı görecek hastaları belirlemek FDG PET görüntülemenin en önemli amaçları arasındadır (8). Kolorektal Karsinomada FDG PET Endikasyonları 1- Bilinen bir tümör odağı olmaksızın yükselen CEA düzeyi varlığı: Yükselen CEA düzeyine karşın normal BT’ye sahip olgularda rekürrensin tespitinde FDG PET’in duyarlılığı %93-100’dür (9, 10),

2- Konvansiyonel görüntüleme yöntemleri ile şüphede kalınan lezyonların değerlendirilmesi: örneğin; anormal BT sonuçlarının evalüasyonu),

3- Primer tümör evrelemede hepatik ve ekstrahepatik metastazların dedeksiyonu,

33

4- Rekürrent hastalıkta, rezeksiyon öncesi preoperatif yeniden evreleme ve cerrahiye aday olguların olası ekstrahepatik metastaz yönünden değerlendirilmesi (9).

5- Lokal rekürrensden postoperatif skarın ayırt edilmesi. Primer tümör dedeksiyonunda FDG PET KRK’nın preoperatif tanısı ve benign poliplerden ayırımı ile ilgili çok az sayıda çalışma bulunmaktadır (11,12). FGD PET kolorektal lezyonların gösterilmesinde BT’den daha yüksek doğruluk (%100’e karşın %50) göstermiştir (11). Primer Tümör Dedeksiyonu ve Başlangıç Evrelemede FDG PET FDG PET‘in en uygun kullanım alanlarından birisi kürativ rezeksiyon yapılmadan önce hastayı en doğru şekilde evrelemek ve konvansiyonel metodlarla tespit edilen şüpheli bulguları elimine etmektir (8). FDG PET ve BT, KRK’ya bağlı bölgesel lenf nodu metastazlarının tespitinde yeterli duyarlılık ve negatif öngörü değerine sahip değildir (12). Düşük dedeksiyon oranı muhtemelen invaze olan lenf nodu sayısı ve bu lenf nodlarının primer tümöre olan uzaklığı ile ilişkilidir (12). Bölgesel mezenterik lenf nodlarının rutin olarak cerrahi örneklemesi ve FDG PET’in bölgesel lenf nodlarındaki düşük duyarlılığı, yeni tanı konulmuş KRK’lı olgularda FDG PET’in klinik katkısını sınırlı tutmaktadır (12). FDG PET’in, invazyon olasılığı düşük bulunan küçük mukozal veya submukozal tümörleri dedekte etme gücü zayıftır (4). Öte yandan, konvansiyonel metodlarla yaygın hastalık belirlenen olguların PET görüntülemeden önemli fayda görmesi de beklenmemelidir (13). Post-op/Tedavi Sonrası Değişiklikler ile Rekürrensin Ayırt Edilmesi ve Rekürrenste Evreleme FDG PET görüntüleme cerrahi/radyoterapi (RT) sonrası gelişen skar dokusu ile lokal rekürrensi birbirinden ayırt etmede oldukça önemli role sahip olduğu gibi öngörülemeyen uzak metastazların tespit edilmesini de mümkün kılmaktadır (3,14). Rekürrent kolorektal karsinomada evreleme amacıyla yapılan toplam 454 hastaya ait FDG PET tetkikinin değerlendirilmesinde, FDG PET sırası ile %87-100 ve %66-100 duyarlılık ve özgüllük göstermiştir (14). Yapılan çalışmalar gerek hepatik gerekse de ekstrahepatik rekürrensin gösterilmesinde FDG PET’in BT’ye üstün olduğunu göstermektedir (15,16). Ekstrahepatik metastazların gösterilmesinde FDG PET (%94) konvansiyonel yöntemlerden (%67) daha duyarlı bulunmuştur (8). Delbeke ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ekstrahepatik metastazların gösterilmesinde PET %92 doğruluk ve %100 duyarlılık gösterirken; BT için bu değerler sırası ile %71 ve %74 olarak bulunmuştur (16). FDG PET’in daha yüksek oranda dedeksiyon etkinliğine sahip olmasının asıl önemli sonucu hastaların tedavi protokolünü değiştirmesidir. Sınırlı metastaza sahip olduğu düşünülen olgularda, metastaz rezeksiyonu öncesi yapılan FDG PET ile öngörülemeyen metastatik odakların gösterilmesi tedavi protokolünü %13-32 oranında değiştirebilmektedir (14-17). Cerrahiden fayda göremeyecek olguların ayırt edilmesi ile mortalite ve morbidite oranları azalmakta ve önemli oranda maliyet kazancı sağlanmaktadır (10,15,18). Tedaviye yanıtı değerlendirmede PET’in yapılma zamanı konusunda net bir bilgi bulunmamaktadır. Radyoterapi sonrası gelişen inflamasyon nedeni ile erken dönemde FDG uptake’inde artış görülebileceği bildirilmektedir. Operasyon yerinde, RT sonrası 6 aydan daha uzun süreli uptake izlenmesi ise büyük oranda tümör rekürrensini düşündürmektedir

34

(9). Lokal rekürrensin gösterilmesinde FGD PET %90 duyarlılık, %88 pozitif öngörü değeri ve %92 negatif öngörü değeri gösterirken, BT/kolonoskopinin duyarlılığı %71 olarak bildirilmiştir (8). Yapılan diğer bir çalışmada lokal rekürrensin değerlendirilmesinde FDG PET’in doğruluğu %90-100, BT’ninki ise %48-65 olarak bulunmuştur (9).

Karaciğerde Rekürrens KRK’da hematojen metastaz için primer yayılma yeri karaciğerdir (19). Kürativ cerrahi yapılan olguların %50’sinde 5 yıl içerisinde karaciğer metastazı gelişmekte olup (20), yaşam süresini uzatmanın tek yolu hepatik metastazların rezeksiyonudur (19). Hepatik metastazların rezeksiyonu için metastazların sadece bir loba lokalize olması, sayısının 1 ile 4 arasında olması ve başka uzak metastatik odak veya metastatik lenfadenopati bulunmaması gereklidir (21). Ne yazıkki hepatik metastazlı olguların sadece %10-20’si cerrahi rezeksiyona aday kabul edilmektedir (10,19). Kürativ cerrahi rezeksiyon yapılabilen olgularda 5 yıllık yaşam süresi %33-40, 5 yıllık hastalıksız yaşam süresi ise %22 olarak bildirilmiştir (13,20). Hastalıksız yaşam süresinin bu denli kısa olmasının altında yatan temel neden, kürativ cerrahi rezeksiyona aday olduğu düşünülen olgularda başlangıçta tespit edilemeyen occult kanser odaklarınının varlığıdır.

FDG PET karaciğer metastazlarını yüksek duyarlılıkla dedekte etmenin yanısıra, öngörülemeyen metastatik hastalığın tespitine de olanak sağlaması açısından önemli oldukça önemli bir görüntüleme yöntemidir (19). Kolorektal hepatik metastazların gösterilmesinde BT ve MR %55-80, intraoperatif USG %72, FDG PET ise % 65-71% duyarlılığa sahiptir (19,20). Bunun yanısıra, cerrahiye aday olgularda hepatik metastaz içeren segmentler, FDG PET ile (%87) konvansiyonel yöntemlere (BT, MR) oranla (%72) daha yüksek doğrulukla belirlenebilmektedir (19,22). Hepatik lezyonların dedeksiyonunda PET’in duyarlılığı direk olarak lezyon boyutu ile ilişkili olup 1.5 cm altındaki lezyonlarda duyarlılık belirgin azalmaktadır (20). FDG PET sonuçlarının tedavi seçeneklerine olan etkisini araştıran prospektif çalışmalarda, PET’in uygulanacak tedavi protokolünü %20 düzeyinde değiştirdiği bildirilmektedir (10,20).

Kolorektal Karsinomada FDG PET’in Limitasyonları FDG PET ile küçük volümdeki tümöral lezyonlar yanlış negatif değerlendilebilir (8,14). Bunun yanısıra müsinöz karsinomanın dedeksiyonunda, muhtemelen rölatif hiposellülerite nedeniyle, FDG PET daha düşük duyarlılığa sahiptir (8). KRK’da FDG PET’in yanlış pozitifliği sadece %4’tür (8). RT sonrası 6.aydan itibaren FDG PET’de tespit edilen tüm fokal uptake odakları aksi ispat edilene kadar rekürrens olarak değerlendirilmelidir (14). Öte yandan pre-malign olarak kabul edilen kolonik adenomalarda da fokal artmış FDG tutulumu izlenmesi yüksek risk altındaki olguların erken tanı ve tedavisinde faydalı olmaktadır (23,24) Kaynaklar

1. Cohen AM, Minsky BD, Schilsky RL. Cancer of the colon and rectum, in DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer: Principles and practice of oncology (ed 5). Philedelphia, PA, Lippincott-Raven, 1997.

2. Lechner P, et al. Can postoperative surveillance with serial CEA immunoscintigraphy

detect resectable rectal cancer recurrence and potentially improve tumor-free survival? J Am Coll Surg; 191: 511-518, 2000.

35

3. Willkomm P, et al. FDG PET and immunoscintigraphy with 99mTc-labeled antibody fragments for detection of recurrence of colorectal carcinoma. J Nucl Med; 41: 1657-1663, 2000.

4. Boykin KN, et al. The use of FDG-positron emission tomography for the evaluation of

colorectal metastases of the liver. Am Surg; 65: 1183-1185, 1999.

5. Thoeni RF. Colorectal cancer. Radiologic staging. Radiol Clin North Am; 35: 457-485, 1997.

6. Horton KM, et al. Spiral CT of colon cancer: Imaging features and role in

management. Radiographics; 20: 419-430, 2000.

7. Hughes K, et al. Use of carcinoembryonic antigen radioimmunodetection and computed tomography for predicting resectability of recurrent colorectal carcinoma. Annals of Surgery ;226: 621-631, 1997.

8. Whiteford MH, et al. Usefulness of FDG-PET scan in the assessment of suspected

metastatic or recurrent adenocarcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum; 53: 759-770, 2000.

9. Delbeke D, Martin WH. Positron emission tomography in oncology. Radiol Clin N Am;

39: 883-917, 2001.

10. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET 11. Falk PM, Gupta NC, Thorson AG, et al. Positron emission tomography for

preoperative staging of colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum; 37: 153-156, 1994.

12. Abdel-Nabi H, Doerr RJ, Lamonica DM, et al. Staging of primary colorectal carcinomas with Fluorine-18-fluorodeoxyglucose whole-body PET: Correlation with histopathologic and CT findings. Radiology; 206: 755-760, 1998.

13. Kaliff V, et al. The clinical impact of 18F-FDG PET in patients with suspected or

confirmed recurrence of colorectal cancer: a prospective study. J Nucl Med; 43: 492-499, 2002.

14. Delbeke D. Oncological applications of FDG PET imaging: Brain tumors, colorectal

cancer, lymphoma, and melanoma. J Nucl Med; 40: 591-603, 1999.

15. Schiepers C, Penninckx F, De Vadde N, et al. Contrubition of PET in the diagnosis of recurrent colorectal cancer: Comparison with conventional imaging. Eur J Surg Oncol; 21: 517-522, 1995.

16. Delbeke D, Vitola JV, Sandler MP, et al. Staging recurrent metastatic colorectal

carcinoma with PET. J Nucl Med; 38: 1196-1201, 1997.

17. Vitola JV, Delbeke D, Sandler MP, et al. Positron emission tomography to stage metastatic colorectal carcinoma to liver. Am J Surg; 171: 21-26, 1996.

18. Meta J, et al. Impact of 18F-FDG PET on managing patients with colorectal cancer:

The referring physician's perspective. J Nucl Med; 42: 586-590, 2001.

19. Rydzewski B, et al. Usefulness of intraoperative sonography for revealing hepatic metastases from colorectal cancer in patients selected for surgery after undergoing FDG PET. AJR; 178: 353-358, 2002.

36

20. Ruers TJM, et al. Value of positron emission tomography with (F-18) Fluorodeoxyglucose in patients with colorectal liver metastases: a prospective study. J Clin Oncol; 20: 388-395, 2002.

21. Thoeni RF. Colorectal cancer. Radiologic staging. Radiol Clin North Am; 35: 457-485,

1997.

22. Strasberg SM, et al. Survival of patients evaluated by FDG-PET before hepatic resection for metastatic colorectal carcinoma: a prospective database study. Ann Surg; 233: 293-299, 2001.

23. Yasuda S, et al. 18F-FDG PET detection of colonic adenomas. J Nucl Med; 42: 989-

992, 2001.

24. Arslan N, Dehdasthi F, Siegel BA. F-18 FDG Uptake in Colonic Villous Adenomas. E J Nucl Med; S 259: Vol 29, Supp 1, Aug, 2002.

Doç.Tbp.Bnb.Nuri ARSLAN G - TİROİD KANSERLERİ İyi Diferansiye Tiroid Kanserleri Benign adenomların, enflamatuar lezyonların ve hatta normal tiroid dokusunun da artmış FDG uptake’i gösterebilmesi nedeniyle malign ve benign tiroid nodüllerinin ayırt edilmesi oldukça güçtür. Bu nedenle tiroid nodüllerinde, malign/benign ayırımı amacı ile cerrahi öncesi FDG PET yapılması önerilmemektedir (1). I-131 tüm vücut tarama (TVT) rekürrent tiroid kanserlerinde ilk başvurulacak görüntüleme yöntemidir. Tarama tetkiklerinde patolojik I-131 tutulumu gösteren olgulara genellikle tedavi dozunda I-131 uygulanmaktadır. Ne yazık ki tüm rekürrens odakları iyot tutulumu göstermezler. Yapılan çalışmalarda papiller tümör rekürrenslerinin %50-60’ı, folliküler kanser rekürenslerinin ise %64-70’i iyot tutulumu göstermiştir (2). Yüksek tiroglobulin (Tgb) düzeylerine karşın, negatif I-131 TVT’sı olan olguların tanı ve tedavisi önemli bir problem teşkil etmektedir. Öte yandan I-131 tedavisi sonrası Tgb düzeyindeki azalmaya karşın, tüm hastalık odaklarının yeterli düzeyde tedavi edildiğine inanmak da mümkün değildir (3). I-131 tutmaması nedeniyle yeterli radyoaktif tedavi verilemeyen odakların tedavisinde ikincil seçenek cerrahi rezeksiyondur. İyot tutmayan rekürrens ve/veya metastatik odakların cerrahi rezeksiyona hazırlık olarak lokalize edilebilmeleri için kullanılan ajanlar arasında Tc-99m sestamibi, Tc-99m tetrofosmin ve Talyum-201 sayılabilir. Bu ajanlar lokal ve bölgesel hastalığın gösterilmesinde kullanışlı olsalar da diğer organlarda ve özellikle abdomendeki fizyolojik akümülasyonları TVT tetkiklerindeki kullanımlarını kısıtlamaktadır (4).

I-131 TVT ve FDG PET görüntüleme rekürrent ve metastatik tiroid kanserlerinin değerlendirilmesinde birbirlerini tamamlayıcı rol oynarlar (5,6). İyi diferansiye tiroid kanserli olgulardaki metastazların gösterilmesinde tek başına FDG PET’in duyarlılığı sadece %50 iken FDG PET ve I-131 TVT’nın birlikte kullanılması durumunda duyarlılığın %95’e çıktığı gözlenmiştir (7,8). Tümör dokusunun iyot uptake’i ile glukoz metabolizması, glukoz metabolizması ile de tümör diferansiyasyon derecesi birbirleri ile ters orantılıdır (5,9). Genel olarak, iyi diferansiye tiroid kanserleri I-131 ile pozitif, FDG PET ile negatif olurken; az differansiye tiroid kanserlerinde bunun tam tersi (FDG PET pozitif ve I-131 negatif) gerçekleşir (2, 6). FDG pozitif rekürrensler genellikle dediferansiye ve daha agresiv tümörleri işaret etmektedirler (9). İlginç olarak, yüksek Tgb seviyesine sahip olgularda (> 100 ug/L) doğru pozitif FDG PET oranı daha yüksek bulunmuştur (4, 9).

37

Öte yandan FDG PET’in, tiroid kanserlerinde en sık metastaz gözlenen odaklarda (servikal ve mediastinal lenf nodları) I-131’den daha duyarlı olduğu bildirilmektedir (2). FDG PET’in önemli avantajlarından birisi ikincil malignitelerin tespit edilmesi ve TVT öncesi hormon replasman tedavisinin kesilmesine ihtiyaç duyulmamasıdır (9). Bununla birlikte, az sayıda da olsa FDG PET görüntülemenin TSH stimülasyonu altında yapılmasının lezyon dedeksiyonunu arttırdığını savunan bazı yayınlar da bulunmaktadır (5). Tiroid kanserli olgularda FDG PET‘in optimum yapılma koşulları konusundaki çalışmalar halen devam etmektedir.

Tiroid kanserlerinde başlıca FDG PET uygulama endikasyonu negatif I-131 TVT tetkikine karşın rekürrent tiroid kanseri şüphesi ile araştırılan olguların değerlendirilmesidir (4,10). FDG PET tiroid kanserlerinin primer tanısında ve başlangıç evrelemesinde endike değildir. Yukarıda belirtildiği gibi iyi diferansiye tiroid kanserlerinin FDG akümüle etmediği ve benign lezyonların da FDG akümüle edebileceği unutulmamalıdır (4).

Negatif I-131 TVT tetkiki olan hastalarda rekürrens dedeksiyonunda FDG PET görüntülemenin duyarlılığının %69-94, özgüllüğünün ise %42-95 düzeyinde olduğu bildirilmiştir (2,9,11). FDG PET normal boyuttaki metastatik lenf nodlarının %70’inde metastazı dedekte edebilmektedir (10). Öte yandan FDG PET sonuçlarına göre %50’nin üzerinde olgunun tedavi protokolünde değişiklik söz konusu olmaktadır (9,12).

Prognoz Değerlendirmesi FDG PET görüntüleme rekürrent tiroid kanserli olgularda prognoz belirleme ve yaşam süresi tahmininde kullanılabilir (13). Pozitif FDG görüntüleme sonucu olan olgularda üç yıllık yaşam süresi (%60) olmayanlara oranla (%98) belirgin düşük bulunmuştur (13). Tiroid İncidentolaması FDG PET görüntülemede tiroid incidentolama görülme sıklığı %2.3 olarak bildirilmiştir. Ayrıca tiroid incidentolama tespit edilerek biyopsi yapılan olguların %47’sinde malignite tespit edilmiştir. Bu nedenle rutin FDG PET çalışmasında tiroid incidentolaması tespit edilen

Şekil-2.5. Papiller tiroid kanseri nedeniyle tiroidektomi ve radyoaktif iyot tedavisi uygulanan 77 yaşındaki bayan olgunun I-131 TVT tetkiki (a) ve tiroglobulin düzeyi normal sınırlarda bulunmasına karşın, akciğer x-ray grafisi (b) ve 18FDG PET (c) çalışmasında kemik ve akciğer metastazı ile uyumlu multiple patolojik aktivite tutulumu tespit edilmiştir (oklar). Olguya ait patoloji preperatlarının retrospektif incelenmesinde anaplastik komponent tespit edilmiştir (Wang W, et al. J Clin Endocrinol Metab;1999)

38

olguların olası tiroid patolojisi yönünden USG ve gerekirse ince iğne aspirasyon biyopsisi ile değerlendirilmesi önerilmektedir (14).

A

B

C

Meduller Tiroid Kanserleri Medüller tiroid kanseri (MTK) rölatif olarak ender gözlenen bir tümördür ve tüm malign tiroid kanserlerinin %3-10’unu oluşturur (15). MTK’da lokal yayılım oldukça yaygın olup tanı anında %71-80 olguda bölgesel lenf nodu metastazına, %20 olguda ise uzak metastaza rastlanılmaktadır (15). MTK metastazlarının dedeksiyonunda yeterli duyarlılığa sahip konvansiyonel veya nükleer tıp görüntüleme yöntemi bulunmamaktadır. Serum kalsitonin ve CEA düzeylerinde süregelen yükselme, cerrahi tedavi sonrası devam eden hastalık veya rekürrensi göstermektedir. Bu hastalarda FDG PET görüntüleme konvansiyonel görüntüleme yöntemlerin (BT ve MR)’dan iki kat daha fazla duyarlılığa sahiptir (15). Öte yandan pulmoner ve hepatik metastazların gösterilmesinde BT ve MR ile karşılaştırıldığında FDG PET’in daha az duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir (4,15).

FDG PET görüntüleme cerrahi sonrası rekürrent paratiroid kanserlerinin dedeksiyonunda da konvansiyonel görüntüleme yöntemlerine oranla daha fazla duyarlılığa sahiptir (16).

Kaynaklar

1. Shalom RB, Valdivia AY, Blaufox MD. PET imaging in oncology. Seminars in Nuclear Medicine; 30: 150-185, 2000.

2. Chung JK, et al. Value of FDG PET in papillary thyroid carcinoma with negative I-131

whole body scan. J Nucl Med; 40: 986-992, 1999. 3. Alnafisi NS, et al. FDG PET of recurrent or metastatic 131I-negative papillary thyroid

carcinoma. J Nucl Med; 41: 1010-1015, 2000.

4. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET 5. Moog F, et al. Influence of thyroid-stimulating hormone levels on uptake of FDG in

recurrent and metastatic differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med; 41:1989-1995, 2000.

Şekil-2.6. Akciğer kanseri tanısı ile evreleme çalışması yapılan olguya ait FDG PET görüntülerinde; sol tiroid lobundaki papiller karsinoma odağında fokal artmış patolojik FDG tutulumu (SUV = 14.5) (uzun beyaz oklar) izlenmektedir. Ayrıca sol akciğer alt lobda akciğer kanseri ile uyumlu olarak artmış FDG akümülasyonu (ok ucu) dikkati çekmektedir (Cohen MS, Arslan N, et al. Surgery;2001).

39

6. Shiga T, et al. Comparison of 18F-FDG, 131I-Na, and 201-Tl in diagnosis of recurrent or metastatic thyroid cancer. J Nucl Med; 42: 414-419, 2001.

7. Feine U, Lietzenmayer R, Hanke JP, et al. Fluorine-18-FDG and Iodine-131-iodide

uptake in thyroid cancer. J Nucl Med; 37: 1468-1472, 1996. 8. Dietlein M, Scheidhauser K, Voth E, et al. Fluorine-18-FDG positron emission

tomography and Iodine-131 whole-body scintigraphy in the follow-up of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med; 24: 1342-1348, 1997.

9. Schluter B, et al. Impact of FDG PET on patient with differentiated thyroid cancer who

present with elevated thyroglobulin and negative 131-I scan. J Nucl Med; 42: 71-76, 2001.

10. Wang W, Macapinlac H, Larson SM, et al. [18F]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron

emission tomography localizes residual thyroid cancer in patients with negative diagnostic (131) I whole body scans and elevated serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab; 84: 2291-2302,1999.

11. Yeo JS, et al. F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a

presurgical evaluation modality for I-131 scan-negative thryoid carcinoma patients with local recurrence in cervical lymph nodes. Head Neck; 23: 94-103, 2001.

12. Helal BO, et al. Clinical impact of 18F-FDG PET in thyroid carcinoma patients with

elevated thyroglobulin levels and negative 131-I scanning results after therapy. J Nucl Med; 42: 1464-1469, 2001.

13. Haugen BR, Lin EC. Isotope imaging for metastaic thyroid cancer. Endocrine and

Metabolism Clinics of North America; 30: 469-492, 2001.

14. Cohen MS, Arslan N, Dehdashti F, et al. Risk of malignancy in thyroid incidentalomas identified by fluorodeoxyglucose-positron emission tomography, Surgery;130: 941-946, 2001.

15. Szakall S, et al. 18F-FDG PET detection of lymph node metastases in medullary

thyroid carcinoma. J Nucl Med; 43: 66-71, 2002.

16. Arslan N, Rydzewski B. Detection of a recurrent parathyroid carcinoma with FDG Positron Emission Tomography. Clinical Nuclear Medicine; 27: 221-222, 2002.

Doç.Dz.Tbp.Kd.Bnb.Seyfettin ILGAN

H - SANTRAL SİNİR SİSTEMİ TÜMÖRLERİ Primer santral sinir sistemi (SSS) tümörleri nadir rastlanan tümörler arasındadır (7-19/100.000). Tüm kanserli olguların %20-40’ında beyin metastazı ortaya çıkar. Metastatik lezyonlar primer SSS tümörlerinden yaklaşık 10 kat daha sık izlenir (1). Beyinde normalde de yüksek olan FDG kullanımı nedeniyle özellikle de küçük tümörlerde FDG PET görüntülemenin katkısı sınırlıdır (2). Tümörlerde normal fizyolojik glukoz kontrolü olmadığından; glukoz yüklemesi normal beyin dokusunda FDG tutulumunu neoplastik lezyonlara oranla daha fazla miktarda baskılayarak lezyon dedeksiyonunu arttırabilir (3).

40

FDG PET Görüntüleme Malign hücrelerin aerobik glukoz metabolizma hızı genellikle daha yüksektir. Astrositomlarda FDG tutulum düzeyi ile tümör grade’i arasında genellikle iyi korelasyon vardır. Kötü diferansiye olan yüksek grade’li tümörler (grade III ve IV) genellikle gri cevhere benzer yüksek FDG tutulumu gösterirken, düşük grade’li tümörler (Grade I-II) genellikle beyaz cevhere benzer düzeyde düşük düzeyde FDG tutulumu gösterirler (2). Pilokistik astrositom ve pituiter adenom gibi az sayıda düşük grade’li tümör yüksek düzeyde FDG tutumu gösterebilir. Benzer şekilde yüksek grade’li tümörler eğer anaerobik metabolizmaları artmış ise düşük FDG tutulumu gösterirler (1).

FDG görüntüleme ayrıca prognostik bilgi de sağlayabilir. FDG görüntülemede normal ya da hipometabolik aktivite sergileyen yüksek grade’li lezyonlarda 1 yıllık sürvi hipermetabolik olanlara oranla daha iyidir (%75’e karşı %29) (2). Son olarak; beyin tümörleri heterojen hücresel elementler içerdiğinden FDG PET görüntüleme sterotaktik biyopsi için en hipermetabolik bölgeyi lokalize etmek amacıyla kullanılabilir (4).

SSS Tümörlerinin Görüntülemesinde Kullanılan Diğer Ajanlar Tümör hücreleri eksternal metionin kaynağına ihtiyaç duyarlar. 11C-L-metilmetionin, aminoasit uptake ve protein sentez hızını ölçen bir radyofarmasötiktir ve malign beyin tümörlerinin %80-90’ı artmış tutulum gösterir (5-6). Ajanın tutulum düzeyi ile histolojik tümör grade’i arasında korelasyon vardır. Yani; yüksek grade’li tümörler yüksek tutulum düzeyi gösterirken düşük grade’li tümörler zayıf tutulum gösterirler. C-11 metionin görüntüleme, beyin tümörleri için en yüksek lezyon/geri plan oranı gösterir. Düşük grade’li tümörlerde duyarlılık azalırken yüksek grade’li tümörlerde %97’lere varan duyarlılık düzeyleri rapor edilmektedir (6).

Kan Akımı Görüntülemesi Gliomlar ve serebral metastazlar sıklıkla normal beyin dokusuna göre hafif azalmış serebral kan akımı (CBF) gösterirler. CBF ve serebral kan hacmi’nin (CBV) histolojik grade ile ilşkisi gösterilememiştir. Beyin tümörlerinde glukoz metabolizması artmasına karşın oksijen ekstraksiyonu ve oksidatif metabolizma genellikle belirgin azalmıştır.

PET görüntülemede önemli bir hata kaynağı beyin kanamalarında olay sonrası 20-30. günler arasında hematomlar çevresinde hem FDG hem de C-11 metionin tutulumu (daha belirgin) izlenmesidir. Bu durum muhtemelen hemorajilerde subakut gliotik reaksiyon gelişmesine sekonderdir ve 2-3 ay içerisinde tutulum azalarak kaybolur. Özellikle de spontan intrakranial kanamaların %2-14’ünün beyin tümörlerine sekonder olduğu düşünülürse başlangıçta kanamaları tümörlerden ayırmak güçtür. Kontrastlı BT/MR imajları ile korelasyon ayırıcı tanıyı kolaylaştırır. C-11 metionin tutulumu anatomik lezyon boyutunun dışına doğru uzanım gösteriyorsa hemorajiye altta yatan bir SSS tümörünün eşlik ettiği düşünülmelidir (7-8).

Rekürren Tümör - Radyasyon Nekrozu Ayırıcı Tanısı Beyin tümörlerine genel yaklaşım soliter lezyonların cerrahi rezeksiyonunu takiben kemoterapi (KT) ile birlikte ya da tek başına radyoterapi (RT) uygulamasıdır. Soliter lezyonlar alternatif olarak stereotaktik lokal RT veya radyocerrahi ile tedavi edilebilir. RT’de dozu sınırlayan en önemli faktör radyasyon injürisidir ve vakaların %5-37’sinde görülür. Radyasyon injurisi nekrozla sınırlı olmayan bir klinik tablodur. Küçük çocuklar radyasyon injürisine daha yatkındır ve birlikte KT kullanımı bu olasılığı arttırır (1).

Radyasyon injürisinde geç etkiler vasküler endotelial injüriye ve direk oligodendroglia hasarına bağlıdır. Olguların %70’inde hasar ilk 2 yıl içinde gerçekleşir. Beyaz cevher gri cevhere oranla daha fazla etkilenir. Sıklıkla ödem, kitle etkisi ve kan-beyin bariyerinin bozulması radyasyon injürisine eşlik eder ve bu görünümü rekürren tümörden konvansiyonel görüntülemeler ile ayırmak güçtür.

41

Radyasyon injürisinde tedavi intrakranial basıncı azaltmaya yönelik konservatif önlemlerden basıncı kontrol etmek için ödemli kitlenin cerrahi rezeksiyonuna dek uzanan bir dizi uygulamayı içerir.

PET çalışmaları, rekürren tümörlerin glukoz hipermetabolizması gösterdiğini buna karşın non-nekrotik ışınlanmış beyin dokusunun hipometabolizma gösterdiğini ve nekrotik beyin dokusunun hiç metabolik aktivite göstermediğini göstermektedir (1). Küçük ve mikroskopik tümörlerde yalancı negatif sonuçlar alınabilmektedir. Yine daha az metabolik aktivite gösteren düşük grade’li tümörlerde rekürrens ile radyasyon injürisini ayırt etmek olasılığı düşüktür. Canlı tümör odaklarında da radyasyondan sonraki erken dönemde metabolik aktivitede geçici bir azalma meydana gelebilir. Serebellar hemisferlerdeki normalde yüksek metabolik aktivite nedeniyle normal doku ile rekürrensi birbirinden ayırt etmek zordur. Yanlış pozitif sonuç verebilecek nedenler arasında radyasyon injürisi ya da erken postoperatif iyileşmeye bağlı aerobik glukoz metabolizmasındaki artış, epileptik aktivite ve abseler sayılabilir. FDG PET’in rekürren tümörü radyasyon injürisinden ayırt etmedeki duyarlılığı %81-86, özgüllüğü ise %50-94 olarak bildirilmektedir (1). Kaynaklar

1. Langleben DD, Segall GM. PET in differentiation of recurrent brain tumor from radiation injury. J Nucl Med; 41:1861-7, 2000.

2. Hagge RJ, Wong TZ, Coleman RE. Positron emission tomography: brain tumors and

lung cancer. Radiol Clin North Am; 39:871-81, 2001.

3. Ishizu K, Nishizawa S, Yonekura Y, Sadato N, et al. Effects of hyperglycemia on FDG uptake in human brain and glioma. J Nucl Med;35:1104-9, 1994.

4. Wong TZ, van der Westhuizen GJ, Coleman RE. Positron emission tomography

imaging of brain tumors. Neuroimaging Clin N AmNov;12:615-26, 2002.

5. Chung JK, Kim YK, Kim SK, Lee YJ et al. Usefulness of 11C-methionine PET in the evaluation of brain lesions that are hypo- or isometabolic on 18F-FDG PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging; 29:176-82, 2002.

6. Jager PL, Vaalburg W, Pruim J, de Vries EG et al. Radiolabeled amino acids: basic

aspects and clinical applications in oncology. J Nucl Med; 42:432-45, 2001.

7. Dethy S, Goldman S, Blecic S, Luxen A et al. Carbon-11-methionine and fluorine-18-FDG PET study in brain hematoma. J Nucl Med;35:1162-6, 1994.

8. Ogawa T, Hatazawa J, Inugami A, Murakami M et al. Carbon-11-methionine PET

evaluation of intracerebral hematoma: distinguishing neoplastic from non-neoplastic hematoma. J Nucl Med;36:2175-9, 1995.

Doç.Dz.Tbp.Kd.Bnb.Seyfettin ILGAN I - BAŞ BOYUN TÜMÖRLERİ Baş-boyun tümörleri ABD’deki tümörlerin yaklaşık %2-3’ünü oluşturur ve sıklığı dünya genelinde artış göstermektedir (1). Malign baş-boyun tümörlerinin çoğunu oral kavite, farenks, larenks ve paranasal sinüslerden kaynağını alan skuamöz hücreli karsinomlar oluşturur. Olgunların yaklaşık %40’ında hastalık lokalize iken %60’ında ileri evrede yakalanır.

42

Prognozu etkileyen en önemli faktör lenf nod tutulumudur. Erken evre tümörler sadece cerrahi ya da radyoterapi ile tedavi edilirken daha ileri olgularda cerrahi ve kemoterapi birlikte kullanılır (2).

İlk tanıda standart yöntemler fizik muayene, endoskopik incelemeler, açık biyopsiler ve bazı özel radyolojik incelemelerdir. Primer lezyon boyutunu, çevre anatomik yapılar ile ilişkisini ve nodal tutulum bölgelerini tespit etmek için kullanılan başlıca yöntemler BT,MR ve ultrasonografidir.Primer baş-boyun tümörleri FDG tutarlar ancak, çoğu hastada PET primer tümörün evrelemesinde konvansiyonel yöntemlere üstünlük sağlamaz. Primer tümör evrelemesinde PET’in potansiyel kullanım alanı orijini bilinmeyen metastatik servikal adenopatilerdir.

Radyofarmasötiğin dağılımı esnasında konuşma ya da yutkunma laringeal kaslarda aktivite tutulumuna yol açtığından baş-boyun bölgesinde PET incelemeleri yapılırken teknik ayrıntılar titizlikle gözden geçirilmelidir. Normal olgularda da tonsiller tutulum izlenebilir. Kas gevşetici amaçla bazı sedatif ajanların (valium gibi) kullanımı önerilmektedir. PET görüntülerinin anatomik görüntüler ile füzyonu anatomik lokalizasyon için çok faydalıdır. Primer ve Orijini Bilinmeyen Tümörler Baş-boyun bölgesindeki skuamöz hücreli karsinomların en sık ortaya çıkış biçimleri servikal adenopatidir. Klinik değerlendirme ve konvasiyonel BT/MR görüntüleme ile olguların önemli bir kısmında primer tümör tespit edilmesine karşın %32-45 olguda primer tümör bulunamaz (3). FDG PET baş-boyun bölgesinde primer tümörlerin lokalizasyonunda çok etkindir. Prospektif bir çalışmada FDG PET ile primer laringeal tümörlerin %88’i, malign parotis tümörlerinin ise tümü görüntülenebilmiştir (4). Ne yazık ki Warthin tümörü ve pleomorfik adenom gibi benign parotis neoplazileri de FDG görüntülemede pozitif bulgu vererek tanıyı güçleştirebilir.

Lenf Nodlarının Değerlendirilmesi Baş-boyun bölgesindeki skuamöz karsinomlarda lenfadenopati varlığı prognositik açıdan çok önemlidir. Nodal tutulum yoksa 5 yıllık sürvi yaklaşık %65 iken servikal lenf nod metastazı olduğunda bu oran %29 kadardır (5). BT ve MR ile yapılan konvansiyonel görüntülemelerde nodal tutuluma sadece boyuta göre karar verildiğinden (1 cm’den büyük ise patolojik kabul edilir) bu yöntemlerin yararlılığı sınırlıdır. Nodal metastazların %40’ında 1 cm’den daha küçük boyutlarda lenf nodlarının tutulduğu gösterilmiştir (2). Ağız çevresindeki skuamöz hücreli karsinomlarda lenf nod metastazlarının PET ile görüntülenmesinde duyarlılık %75-91, özgüllük ise %88-96 olarak bulunmuştur. Bu değerler MR ile elde edilen değerlerden (%36-78 ve %71-94) daha yüksektir (2, 4). PET özellikle klinik olarak N0 olarak değerlendirilen olgularda kıymetlidir. Bu tip olguların %16-60’ında okkült lenf nod metastazları tespit edilmiştir. Klinik olarak N0 hastalarda PET’in duyarlılığı %78, doğruluğu %92 iken bu değerler BT için %57 ve %76 olarak bulunmuştur (5-6).

Olguların küçük bir kısmı sadece boyun bölgesinde metastastik adenopati ile kendini gösterebilir (7). Bu durumun muhtemel açıklaması küçük lezyonlar, submukozal lokalizasyon ve primer tümörün spontan regresyonudur. PET görüntüleme servikal lenf nod metastazı ile gelen olgularda primer tümörün gösterilmesinde de yararlıdır. Bu tip olgularda solunum ve sindirim sisteminde ikincil tümörler tespit edilme insidansı fazla olduğundan (% 6-36) PET ile tüm vücut tarama yapılması faydalıdır.

PET görüntüleme ile 4 mm kadar küçük lenf nodları görüntülenebilirse de metastaz boyutu kısıtlayıcı bir faktördür (6). Bölgesel lenf nodlarının reaktif hiperplazisi de PET görüntülemede yalancı pozitif tutulum nedenleri arasındadır. Bu olasılık reaktif inflamatuar reaksiyonun daha sık izlendiği yaygın hastalık durumlarında daha fazladır (6). Bu nedenlerle bazı araştırmacılar PET endikasyonunu konvansiyonel görüntüleme yöntemleri ile negatif yada belirsiz sonuçlar elde edilen hastalarla kısıtlı tutmayı önermektedir.

43

Tedavi Yanıtı, Nüks ve Prognozun Değerlendirilmesi PET görüntülemenin baş-boyun tümörlerinde en çok kabul görmüş endikasyonu rekürrensin değerlendirilmesidir. Cerrahi sonrası anatominin bozulması ve radyoterapiye bağlı ödem ve fibrozis klinik değerlendirme ve anatomik görüntüleme sonuçlarının değerlendirilmesini güçleştirir. Tedaviye yanıt veren tümörlerin metabolik aktivitesi azalır. Radyoterapi normal baş-boyun dokularında FDG tutulumunu belirgin etkilemez. Bu nedenle rekürrens odakları yoğun asimetrik aktivite tutulumları şeklinde kolayca ayırt edilebilirler. Radyoterapiyi takiben 1 aydan daha uzun süre devam eden tutulum da rezidüel tümörün kuvvetli bir göstergesidir (8).

Baş-boyun tümörlerinde cerrahi dışı yöntemler ile tedavi edilen olgularda evreler benzer olsa bile prognozu tespit etmek zordur. Baş-boyun tümörlü hastalarda FDG tutulum düzeyinin (SUV değeri) hastalığın lokal kontrolü ve hastalıksız yaşam süresi ile korelasyon gösterdiği tespit edilmiştir. Yüksek FDG tutulumu gösteren (SUV> 5.5) tümörlerde daha agresif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir (9).

Radyoterapi sonrası rezidüel yumuşak doku lezyonlarının değerlendirilmesinde PET önemli katkı sağlar. PET ile çok doğru bir şekilde (doğruluğu %81, BT/MR değerlendirmelerinde bu değer %42) rezidü tümör skar dokusundan ayırt edilebilir. Ancak bu değerlendirme radyoterapi sonrası 4. aydan önce yapılmamalıdır. Daha erken değerlendirmelerde rezidüel tümör olmasına karşın FDG tutulumu azalmış olarak izlenebilir (4).

Kaynaklar

1. Parker SL, Tong T, Bolden S, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 46:5-28, 1996.

2. Ak I, Stokkel MP, Pauwels EK. Positron emission tomography with 2-[18F]fluoro-2-

deoxy-D-glucose in oncology. Part II. The clinical value in detecting and staging primary tumours. J Cancer Res Clin Oncol. 126:560-74, 2000.

3. Mendenhall WM, Mancuso AA, Parsons JT, Stringer SP, Cassisi NJ. Diagnostic

evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site. Head Neck, 20:739-44, 1998.

4. McGuirt WF, Greven K, Williams D 3rd et al. PET scanning in head and neck

oncology: a review. Head Neck. 20:208-15, 1998.

5. Myers LL, Wax MK, Nabi H, Simpson GT, Lamonica D. Positron emission tomography in the evaluation of the N0 neck. Laryngoscope;108:232-6, 1998.

6. Braams JW, Pruim J, Freling NJ et al. Detection of lymph node metastases of

squamous-cell cancer of the head and neck with FDG-PET and MRI. J Nucl Med; 36:211-6, 1995.

7. Mukherji SK, Drane WB, Mancuso AA, et al. Occult primary tumors of the head and

neck: Detection with 2-(F-18)fluoro-2-deoxy-D-glucose SPECT. Radiology 199:761-766, 1996.

8. Delbeke D, Martin WH. Positron emission tomography imaging in oncology. Radiol

Clin North Am; 39:883-917, 2001.

9. Allal AS, Dulguerov P, Allaoua M et al. Standardized uptake value of 2-[(18)F] fluoro-2-deoxy-D-glucose in predicting outcome in head and neck carcinomas treated by radiotherapy with or without chemotherapy. J Clin Oncol; 20:1398-404, 2002.

44

Doç.Dz.Tbp.Kd.Bnb.Seyfettin ILGAN

İ - LENFOMALAR ABD’de her yıl 55.000-60.000 yeni non-hodgkin lenfoma (NHL) olgusu ve hastalığa bağlı 24.000 ölüm görülmektedir. NHL insidansı son üç dekattır yıllık yaklaşık %3-4 oranında artış göstermektedir. Hodgkin lenfoma (HL), NHL’ya göre daha az sıklıkla (yılda 7.500 yeni vaka) görülmektedir (1). NHL ve HL’lı hastaların çoğu diğer yönlerden yaşam beklentileri uzun küratif tedavi edilmeye aday hastalardır. Doğru tanı, uygun tedavi seçimi ve tedaviye yanıtın erken dönemde değerlendirilmesi tedavi sonuçlarını etkileyen önemli noktalardır. Optimal tedavi planı hastaları toksik tedavi şemaları ile gereğinden daha uzun tedavi etmemek ve etkisiz tedavi rejimini olabildiğince çabuk daha etkili rejimlerle değiştirmektir.

NHL düşük, intermediate ve yüksek grade’li olmak üzere üç majör alt gruba ayrılır. Düşük grade’li NHL yeni olguların %40’ını oluşturur ve genellikle yavaş seyreder. Düşük gradeli lezyonlar metabolik olarak daha az aktif olduklarından düşük düzeyde FDG tutulumu gösterirler ve bu olgularda FDG PET görüntülemenin ancak sınırlı bir rolü vardır. Bu olguların %10-20 kadarı daha yüksek gradeli lenfomalara transforme olabilirler. PET bu olgularda kullanılabilir (1).

Yüksek gradeli NHL yeni olguların %5-10’unu oluşturur ve tedavi edilmezlerse survi haftalarla sınırlıdır. Agresiv kombine kemoterapi ile olguların %60’ında remisyon elde edilebilir. İntermediate grade lenfomalar ise yeni olguların %40’ını oluşturur. FDG PET görüntülemenin bu olgularda kullanımı, hastalığın yaygınlığının belirlenmesi ve tedavi yanıtının değerlendirilerek gerekirse kemoterapi rejiminin erken modifikasyonuna olanak sağlamaya yöneliktir (1).

HL’de hastanın prognozu ve optimal tedavi yöntemini belirleyen başlangıçtaki hücre tipi ve evredir. Remisyon süresi ve sürviyi tek başına etkileyen en önemli faktör hastalığın anatomik boyutudur. Bu nedenle doğru evreleme hayati önem taşır. Konvansiyonel evreleme yöntemleri ile tüm olgularda doğru evreleme yapmak mümkün olmaz. Supradiafragmatik yerleşimli olduğu değerlendirilen olguların %20-30’unda laparatomide infradiafragmatik hastalık olduğu da tespit edilmektedir. Konvansiyonel görüntüleme metodlarında yanılgıya yol açan en önemli neden lenf nod boyutunun esas alınmasıdır. Galyum (Ga-67) sintigrafisi bu amaçla kullanılıyor olmakla birlikte bazı dezavantajarı vardır. Fizyolojik barsak ve karaciğer aktivitesi nedeniyle abdominal lezyonların değerlendirilmesi zordur (2). Tedavi öncesi galyum tutulumu teyit edilmedikçe tedavi sonrası negatif galyum görüntüleme ile nüks/rezidü tümör ekarte edilemez (3). Ayrıca tedavi sonrası rekürrens ile karışabilecek non-spesifik hilar uptake izlenebilir (4).

PET görüntülemede lezyon dedeksiyonu için anatomik değil biyokimyasal kriter (artmış metabolizma) kullanıldığından yanılgı olasılığı daha azdır. FDG tutulum düzeyi ile lenfomanın histolojik grade’i arasında korelasyon bulunmuştur. Yüksek grade’li lezyonların daha yüksek metabolik aktivite gösterdikleri bilinmektedir (5). Düşük grade’li lezyonların görüntülenmeye yetecek kadar FDG tutmayabileceği göz önünde tutulmalıdır (6). PET görüntüleme tüm vücudu tarayabildiğinden evreleme için kullanılan konvansiyonel yöntemler ve diğer invaziv girişimlerin yapılmasından daha pratiktir. PET görüntüleme ile olguların %62’sinde tedavi yaklaşımının değiştiği; diğer yöntemler ile remisyona girdiği kabul edilen olguların %50’sine yakın bir kısmında rezidü hastalığın tespit edildiği bildirilmektedir (7). Tanı ve tedavi sürecinde PET kullanımının konvansiyonel yöntemlerin kullanımına kıyasla toplam maliyeti yaklaşık yarı yarıya azalttığı hesaplanmıştır (8). Bununla birlikte PET görüntülemenin de bazı limitasyonları vardır. Lenf nodlarında nonspesifik inflamasyonlar yalancı pozitif sonuçlara neden olabilir. Küçük lenf nodları metastatik olsalar bile görüntüleme için yeterli düzeyde

45

metabolik aktivite göstermeyebilirler. Yine fizyolojik olarak zaten yüksek düzeyde metabolik aktivite gösterdiğinden beyindeki lezyonların gözden kaçma olasılıkları yüksektir (8). Nodal Tutulumu Belirlemede FDG PET PET görüntüleme ile genellikle BT ile tespit edilebilen tüm lenf nodları görüntülenebilmektedir. Özellikle abdominal bölgede BT ile gözden kaçabilen lenf nodlarını tespit etmede PET daha başarılıdır. PET’in bu konudaki ortalama spesifitesi %94 civarındadır (4). PET bulguları ilave edildiğinde olguların %8-44 kadarında evre değişmektedir (7). Ekstranodal Tutulumu Belirlemede FDG PET Ekstranodal organ tutulumu izole nodal hastalığa oranla daha kötü prognoza sahiptir. FDG PET ile BT’ye oranla %57 kadar daha fazla sayıda ekstranodal odak tespit edilebilmektedir. Organ boyutları iyi bir gösterge olmadığından konvansiyonel yöntemler ile diffüz karaciğer, dalak ve kemik iliği tutulumunu belirlemek zordur. Bu olgularda PET görüntülemede artmış tutulum izlenmesi ile kolaylıkla organ tutulumu belirlenebilmektedir (9). Rekürrens, Tedavi Yanıtı ve Prognoz Belirlenmesinde FDG PET PET tüm vücudu tek seansta tarayabildiğinden rekürrensin değerlendirilmesinde oldukça etkin bir yöntemdir. Tedavi yanıtını değerlendirmede kullanılan konvansiyonel görüntüleme yöntemleri sadece lezyon boyutlarındaki değişimleri yansıttığından yetersizdir. Uzun süreli takiplerde pozitif BT bulguları olan olguların %50’sinden daha azında rekürrens bulguları saptanabilmiştir (10). PET görüntülemede ise FDG aktivitesi gösteren bölgeler sadece canlı tümör hücreleridir. Kemo yada radyoterapi sonrası tümör boyutunda henüz bir değişiklik ortaya çıkmadan önce tümör metabolizmasında değişiklikler başlar. Etkin bir kemoterapi sonrası tümörün metabolik aktivitesinde ilk 7 gün içinde yaklaşık %75-90 oranında bir azalma gerçekleşir. Kemoterapi sonrası yüksek metabolik aktivitenin devam etmesi tedaviye yanıt olmadığını gösteren bir bulgudur. SUV değerinde %25 üzerindeki değişimler anlamlı olarak kabul edilmelidir. İlk doz kemoterapi sonrası yapılan PET görüntüleme tedavi sonucu hakkında önemli bilgiler sağlar. İlk siklus kemoterapi sonrası FDG aktivitesi devam eden olguların %90’ından fazlasında relaps izlenmiş; FDG aktivitesi kaybolan olguların ise %85’i minimum 18 ay takip süresince remisyonda kalmıştır (11). Tedavi sonucunu belirlemede ilk siklus sonrası yapılan PET görüntüleme, tedavinin tamamlanması sonrası yapılan görüntülemeden daha yüksek doğruluğa sahiptir. Bu yaklaşım ayrıca etkin olmayan tedavi rejiminin erken değiştirilebilmesine olanak sağlar.

Kaynaklar

1. Segall GM. FDG PET imaging in patients with lymphoma: a clinical perspective. J Nucl Med; 42:609-10, 2001.

2. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG et al. Lymphoma: role of whole-body 2-deoxy-2-

[F-18]fluoro-D-glucose (FDG) PET in nodal staging. Radiology; 203:795-800, 1997. 3. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF et al. Whole-body positron emission

tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical computed tomography scan imaging. Blood 15:94(2):429-33, 1999.

4. Bangerter M, Kotzerke J, Griesshammer M, Elsner K, Reske SN, Bergmann L.

Positron emission tomography with 18-fluorodeoxyglucose in the staging and follow-up of lymphoma in the chest. Acta Oncol;38:799-804, 1999.

46

5. Delbeke D. Oncological applications of FDG PET imaging: brain tumors, colorectal cancer, lymphoma and melanoma. J Nucl Med; 40:591-603, 1999.

6. Delbeke D, Martin WH. Positron emission tomography imaging in oncology. Radiol

Clin North Am;39:883-917, 2001. 7. Schoder H, Meta J, Yap C et al. Effect of whole-body (18)F-FDG PET imaging on

clinical staging and management of patients with malignant lymphoma. J Nucl Med.;42:1139-43, 2001.

8. Hoh CK, Glaspy J, Rosen P et al. Whole-body FDG-PET imaging for staging of

Hodgkin's disease and lymphoma. J Nucl Med;38:343-8, 1997. 9. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG et al. Extranodal malignant lymphoma:

detection with FDG PET versus CT. Radiology; 206:475-81, 1998. 10. Lowe VJ, Wiseman GA. Assessment of Lymphoma Therapy Using (18)F-FDG PET. J

Nucl Med;43:1028-30, 2002. 11. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, Kuji I, Zoe H, Goldsmith SJ. PET predicts

prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin's disease. J Nucl Med;43:1018-27, 2002.

Doç.Dz.Tbp.Kd.Bnb.Seyfettin ILGAN J – KAS VE İSKELET SİSTEMİ TÜMÖRLERİ Yumuşak doku sarkomları tüm malign tümörlerin yaklaşık %1’ini oluşturan heterojen tümörler grubudur. Doğru tanı ve özellikle grade’leme çok önemlidir. Çünkü, tümor tipi, boyut ve uzak metastaz varlığı gibi tümörün histolojik grade’i de tedaviyi belirler (1). Lokalizasyon, boyut, çevre yapılar ve nörovasküler invazyon durumunu çok iyi biçimde yansıttığından BT ve özellikle MR gibi anatomik görüntüleme yöntemleri sıklıkla önerilen görüntüleme yöntemleridir. Bazı görüntüleme özellikleri lezyonların malign olabileceklerini düşündürmekle birlikte anatomik yöntemler malignite veya biyolojik saldırganlığı güvenilir biçimde yansıtamazlar (1). Geniş heterojen tümör kitlelerinde örnekleme hataları nedeniyle histolojik grade’leme bile gerçeği yansıtmayabilir (1).

Kas-iskelet sistemi tümörlerinde FDG PET uzak metastazların tespitinde, rekürrens ve tedavi yanıtının izlenmesinde kullanılabilir. SUV değerleri benign-malign lezyonları birbirinden ayırmakta faydalı olsa da tanısal doğruluğu kısıtlayan durumlar vardır. Kondrosarkom, plazmasitom, düşük grade’li osteosarkomlar ve Ewing sarkomu gibi malign lezyonların FDG PET görüntülemede negatif olabilecekleri bildirilmiştir (2-3). Düşük FDG tutulumu gösterdiklerinden düşük grade’li yumuşak doku sarkomlarında da yalancı negatif sonuçlar alınabilir (4). İskelet sistemi lezyonlarında FDG tutulumu malign lezyonlar için belirleyici bir bulgu değildir. Non-ossifying fibroma, fibröz displazi, dev hücreli tümör, eozinofilik granüloma ve anevrizmal kemik kisti gibi benign kemik lezyonları ile kemikteki inflamasyon ve infeksiyonlar da FDG tutulumuna neden olabilirler.

Kas-iskelet sistemi sarkomlarında yapılan çalışmada tedavi öncesi FDG tutulum düzeyleri ile histolojik tümör grade’i arasında çok belirgin korelasyon bulunmuştur (5). FDG PET uygulamalarının belki de en önemlisi tedavi yanıtının değerlendirilmesidir. Kemoterapi ve radyoterapi ekstremite koruyucu cerrahilerden önce tümör boyutunu küçültmek için sıkça kullanılmaktadır. Preoperative kemoterapi sonrası izlenen histopatolojik tümör nekrozu ile prognoz arasındaki ilişki gösterilmiştir. FDG PET ile yapılan fonksiyonel görüntüleme ile lezyonda henüz morfolojik değişiklikler ortaya çıkmadan önce biyokimyasal

47

değişiklikler izlenebilir. Tümör/geri plan aktivitesinde tedavi sonrası %30 ve üzerinde bir azalmanın yaygın histolojik nekroz ile iyi bir korelasyon gösterdiği belirlenmiştir (6). Böylece tedaviye iyi yanıt göstermeyen olgularda tedavi rejimini erkenden değiştirme olanağı ortaya çıkmaktadır. Kemik sintigrafisinde tedavi sonrası iyileşme periyodunda artmış aktivite izlendiğinden (flare fenomeni) tedavi yanıtını değerlendirme olanağı yoktur. Tedavi sonrası periyotta MR görüntüleme ile tedavi sonrası değişiklikleri rekürren tümörden ayırt etmek her zaman mümkün olmayabilir. FDG PET görüntülemenin bu amaçla kullanımı da ümit vericidir. Tedavi sonrası FDG PET pozitif olgularda metabolik olarak en aktif olan bölgeden biyopsi yapılması önerilmektedir.

F-18 işaretli NaF (sodyum florid) ile yapılan PET görüntülemede kemik metastazlarının kemik sintigrafisine oranla daha iyi tespit edilebildiği tespit edilmiştir (7).

Kaynaklar

1. Brennan MF, Casper ES, Harrison LB: Soft tissue sarcoma. İn DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and Practice of Oncology (ed 5). Philadelphia, PA, Lippincott-Raven, 1997.

2. Dimitrakopoulou-Strauss A, Strauss LG, Heichel T et al. The role of quantitative

(18)F-FDG PET studies for the differentiation of malignant and benign bone lesions. J Nucl Med;43(4):510-8, 2002.

3. Schulte M, Brecht-Krauss D, Heymer B, Guhlmann A et al, Grading of tumors and

tumorlike lesions of bone: evaluation by FDG PET. : J Nucl Med;41:1695-701, 2000.

4. Dimitrakopoulou-Strauss A, Strauss LG, Schwarzbach M, Burger C et al. Dynamic PET 18F-FDG studies in patients with primary and recurrent soft-tissue sarcomas: impact on diagnosis and correlation with grading. J Nucl Med;42:713-20, 2001.

5. Eary JF, Conrad EU, Bruckner JD, et al. Quantitative (F-18) fluorodeoxyglucose

positron emission tomography in pretreatment and grading of sarcoma. Clin Cancer Res 4:1215-1220, 1998.

6. Franzius C, Sciuk J, Brinkschmidt C, Jurgens H, Schober O. Evaluation of

chemotherapy response in primary bone tumors with F-18 FDG positron emission tomography compared with histologically assessed tumor necrosis. Clin Nucl Med;25:874-81, 2000.

7. Schirrmeister H, Glatting G, Hetzel J, Nussle K et al. Prospective evaluation of the

clinical value of planar bone scans, SPECT, and (18)F-labeled NaF PET in newly diagnosed lung cancer. J Nucl Med;42:1800-4, 2001.

Doç.Tbp.Bnb.Nuri ARSLAN

K - DİĞER ONKOLOJİK TÜMÖRLER Nöroblastoma Nöroblastoma çocukluk çağında izlenen en sık ekstrakraniyal solid tümördür. Katekolamin benzeri ajanları tutması nedeniyle nörepinefrin analoğu olan I-131 Metaiyodobenzilguanidin (MIBG) gerek görüntüleme gerekse tedavide başarı ile kullanılmaktadır. Shulkin ve arkadaşlarının, 17 hastada MIBG ve FDG PET’i karşılaştırıldığı bir çalışmada; hastaların

48

büyük çoğunluğu ilk tanı anında artmış FDG uptake’i gösterirken tedavi sonrası FDG tutulumunda farklılıklar gözlenmiştir (1). Bu çalışma sonuçlarına göre MIBG tutmayan tümörler dışında, tedaviye tümör yanıtını değerlendirmede MIBG’nin FDG’ye oranla daha üstün olduğu bildirilmektedir (1). Kemik iliği tutulumunu göstermede ise FDG yeterli doğruluğa sahip değildir (1).

Kaynaklar 1. Shulkin BL, Hutchinson RJ, Castle VP, et al. Neuroblastoma: Positron emission

tomography with 2-(Fluorine-18)-fluoro-2-deoxy-D-glucose compared with metaiodobenzylguanidine scintigraphy. Radiology; 199: 743-750, 1996.

Hepatosellüler Karsinoma Hepatosellüler karsinomada, tümörün differansiyasyon düzeyine bağlı olarak değişik düzeyde (G-6-P’az aktivitesindeki değişikliğe bağlı olarak) FDG tutulumu tanımlanmıştır (1-3). İyi diferansiye hepatosellüler karsinoma, kimi zaman normal karaciğer aktivitesi ile benzer düzeyde uptake göstermesi nedeniyle FDG ile dedekte edilemeyebilir (1,2). Hepatosellüler karsinomalı olguların %55’inde tümörün FDG tutulumu karaciğer aktivitesinden fazla, %30’unda karaciğere eşit, %15’inde ise karaciğerden daha düşük düzeyde izlenir (2).

Kaynaklar

1. Kurtaran A, et al. 18F-fluorodeoxyglucose (FDG)-PET features of focal nodular hyperplasia (FNH) of the liver. Liver; 20: 487-490, 2000.

2. Delbeke D, Martin WH. Positron emission tomography in oncology. Radiol Clin N Am;

39: 883-917, 2001.

3. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET Multipl Myeloma Multipl myelomalı olgularda konvansiyonel radyolojik tetkikler kemik ve kemik iliği tutulumunun değerlendirilmesinde yeterli duyarlılığa sahip değildir (1). Buna karşın myelomalı olgularda FDG PET görüntüleme fokal ve diffüz kemik tutulumunu %100’e yakın bir duyarlılıkla göstermektedir (1). Pozitif FDG PET tetkiki olan olguların %25’inde direk röntgen tetkikleri negatifdir, ayrıca olguların %25’inde konvansiyonel radyolojik tetkikler ile öngörülemeyen fokal ekstramedüller hastalık tespit edilmektedir (1). Monoklonal gamapatisi olan olgularda negatif FDG PET sonucu çoğunlukla stabil hastalığın göstergesi olarak kabul edilmekte olup bu hastalarda myeloma gelişimi ile PET görüntülemede pozitif bulgu bulunması eş zamanlı olmaktadır (1,2).

FDG PET görüntüleme, tedavi öncesi ve relapsda ekstramedüller hastalığın varlığını göstermesi açısından prognostik öneme sahiptir (1). İndüksiyon tedavisi sonrası sebat eden FDG pozitifliği erken relapsın habercisi olarak kabul edilmektedir (1,2). Kaynaklar

1. Durie BG, et al. Whole-body 18F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J Nucl Med; 43: 1457-1463, 2002.

2. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

49

Testiküler Germ Cell Tümörler Erken dönem testis kanseri oldukça yüksek kür şansına sahiptir. Bununla birlikte seminomların %30’unda, nonseminomatöz tümörlerin ise %70’inde tanı anında uzak metastaz mevcuttur. Buna karşın primer tedaviye yeterli yanıt alınamayan olgular ile Stage II ve III hastalarda dahi kür şansı hala yüksektir (1) Rezidü hastalık varlığını değerlendirerek mevcut hastalığı en doğru şekilde evrelemek konvansiyonel yöntemler ile oldukça güçtür. Seminomlar ve nonseminomlar FDG’yi yüksek oranda tutarken teratomalarda FDG uptake’i düşüktür. Nonseminomatöz germ cell tümörlü olguların %40’ında normal serum tümör belirteci düzeyine karşın tedavi sonrası rezidü tümör kitlesi tespit edilmektedir (2). Bu rezidüel lezyonların yaklaşık %50’sinin yalnızca nekrotik doku, %30’unun matür teratom ve sadece %20’sinin rezidüel immature tümör hücresi içerdiği gösterilmiştir. Günümüzdeki mevcut yöntemler ile rezidü tümör kitlesini ekarte edebilmek ancak cerrahi rezeksiyon ve histopatolojik analiz ile mümkün olmaktadır (2). Oysa sadece nekrotik doku içeren rezidü kitleye sahip hastalar için cerrahi girişimin gereksiz olacağı çok açıktır. Bu nedenle rezidü tümör kitlesine sahip olguların belirlenmesi büyük önem taşır. FDG PET rezidü viabl tümör kitlesinin gösterilmesinde %59 duyarlılık, %92 özgüllüğe sahiptir. FDG akümülasyonunun olmaması ise rezidü tümör kitlesi varlığını ekarte ettirmemektedir. Buna karşın pozitif FDG PET sonucu rezidü tümör varlığını göstermede %91’lik pozitif öngörü değerine sahiptir (2, 3). Öte yandan FDG PET’in yapılma zamanı da ayrı bir öneme sahiptir. Örneğin kemoterapi sonrası erken dönemde (2 haftadan önce) yapılan FDG PET’de yanlış negatiflik oranı yüksek olup duyarlılık sadece %44 olarak bulunmuştur (4). Bu nedenle kemoterapi sonrası ilk 2 hafta PET görüntüleme yapılmaması önerilmektedir (4, 5). Kaynaklar

1. Bosl GJ, Sheinfeld J, Bajorin DF, et al. Cancer of the testis, , in DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer: Principles and practice of oncology (ed 5). Philedelphia, PA, Lippincott-Raven, 1997.

2. Kollmannsberger C, et al. Prospective comparison of (18F) fluorodeoxyglucose

positron emission tomography with conventional assessment by computed tomography scans and serum tumor markers for the evaluation of residual masses in patients with nonseminomatous germ cell carcinoma. Cancer; 94: 353-962, 2002.

3. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

4. Cremarius U, Effert PJ, Adam G. FDG-PET for detection and therapy control of

metastatic germ cell tumor. J Nucl Med; 39: 815-822, 1998.

5. Shalom RB, Valdivia AY, Blaufox MD. PET imaging in oncology. Seminars in Nuclear Medicine; 30: 150-185, 2000.

Feokromositoma Feokromositomalar katekolamin üreten nöroendokrin tümörlerdir. Bu tümörlerin yaklaşık %90’ı soliter olup adrenal gland yerleşimlidir. Feokromositomada FDG PET sınırlı bir role sahiptir ve MIBG sintigrafisine belirgin üstünlüğü gösterilmemiştir (1,2). Bununla birlikte MIBG tutulumu göstermeyen olgularda alternatif bir yöntem olarak FDG PET’in kullanılabileceği bildirilmiştir. Öte yandan nöroendokrin tümörlerde tutularak depolanan bir ajan olan F-18 dihidroksifenilalenin (DOPA), normal adrenal gland uptake’i göstermemesi nedeniyle sınırlı sayıdaki olgudaki feokromositoma odağının tespitinde kullanılabilmektedir (1,2).

50

Kaynaklar

1. Hoegerle S, et al. Pheochromocytomas: detection with 18F DOPA whole-body PET- initial results. Radiology; 222: 507-512, 2002.

2. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

Prostat Kanseri Prostat kanseri, akciğer kanserinden sonra erkekler arasında kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ikinci sırada yer alır (1). FDG PET, tedavi edilmemiş primer prostat kanserlerinin dedeksiyonunda ve benign prostat hipertrofisinden ayırt edilmesinde sınırlı role sahiptir (2,3). Bazı araştırmacılar zayıf FDG uptake’i gösteren prostat tümörlerinin daha az agresiv olduğunu iddia etse de (3,4) genel olarak FDG PET ile prostat kanserlerinde başarılı sonuçlar elde edilemediği düşünülemktedir. Lenfatikler aracılığı ile obturator, internal iliak, common iliak, pre-sakral ve para-aortik lenf nodu zincirine yayılan prostat kanserinin, otopsi serilerinde %80’den fazla olguda kemik metastazına sebep olduğu gösterilmiştir (1). Ne yazık ki prostat kanseri metastazlarının önemli bir kısmı düşük glukoz metabolizmasına bağlı olarak FDG akümülasyonu göstermemektedir (1,5,6). FDG PET, prostat kanseri metastazlarının gösterilmesinde yaklaşık %50 (%18-65) duyarlılığa sahiptir (1). Yüksek histolojik grade ve yüksek serum PSA düzeyine sahip olgularda ise PET’in duyarlılığı daha yüksek bulunmuştur (5,6).

Prostat kanserinde kullanılan diğer ajanlar ise 11C-kolin ve 11C-methionin’dir. 11C-methioninin düşük düzeydeki renal ekskresyonu önemli bir avantajdır. Tümör dokusundaki 11C-methionin akümülasyonunun artmış amino asit transportu ve metabolizmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. 11C-methionin’in prostat kanserlerindeki duyarlılığı FDG görüntüleme ve konvansiyonel radyolojik tetkiklerden daha yüksektir (%72) (1,6). PET görüntülemenin prostat kanserindeki en önemli endikasyonunun tedavi sonrası tümör varlığını değerlendirme olduğu düşünülmektedir (1,6).

Kaynaklar

1. Nunez R, et al. Combined 18F-FDG and 11C-methionine PET scans in patients with newly progressive metastatic prostate cancer. J Nucl Med; 43: 46-55, 2002.

2. Hathaway PB, Mankoff DA, Maravilla KR, et al. Value of combined FDG PET and MR

imaging in the evaluation of suspected recurrent loco-regional breast cancer: Prelimanary experience. Radiology; 210: 807-814, 1999.

3. Hofer C, Laubenbacher C, Block T, et al. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron

emission tomography is useless for the detection of local recurrence after radical prostatectomy. Eur Urol; 36: 31-35, 1999.

4. Shreve PD, Grossman HB, Gross MD, et al. Metastatic prostate cancer. Initial

findings of PET with 2-deoxy-2-(F-18)- fluoro-D-glucose. Radiology; 199: 751-756, 1996.

5. Oyama N, et al. 11C-acetate PET imaging of prostate cancer. J Nucl Med; 43: 181-

186, 2002.

6. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

51

AIDS’li Hastalarda FDG PET Yapılan etkin tedaviler sayesinde HIV enfeksiyonlu immünosüpresif olgularda yaşam süresi uzarken HIV ile ilişkili malignite görülme sıklığı artmıştır. AIDS ile ilişkili en sık rastlanılan tümörler Kaposi sarkomu, non-Hodgkin lenfoma, primer santral sinir sistemi (SSS) lenfoması, anal ve servikal kanserlerdir (1). Toksoplazmozis AIDS hastalarında en sık rastlanan SSS enfeksiyonudur (2). Primer SSS lenfoması ise HIV ile enfekte lenfomalı olguların yaklaşık %20’sinde gözlenir (2). Her iki patoloji de BT ve MR’da kontrast tutulumu göstermeleri nedeniyle birbirlerinden kolaylıkla ayırt edilemezler. Buna karşın her ikisi de tamamen farklı şekilde tedavi edilir ve farklı prognoza sahiptir. SSS lenfoması; toksoplazmozis ve diğer benign lezyonlara (sifilis, progresiv multifokal ensefalopati) oranla belirgin yüksek düzeyde FDG tutulumu göstermesi nedeniyle, FDG PET ile %100’e yakın duyarlılıkla ayırt edilebilir (3,4). FDG PET, ateş, konfüzyon veya kilo kaybı şikayetleri olan ancak lokalize bulgusu olmayan olgularda etyolojik nedenin ortaya konması amacıyla da kullanılabilir. Yapılan bir çalışmada, AIDS hastalarındaki solid tümör odağının gösterilmesinde FDG PET %92 duyarlılık, %94 özgüllük, %86 negatif ve %95 pozitif öngörü değeri göstermiştir (4). Kaynaklar

1. Shalom RB, Valdivia AY, Blaufox MD. PET imaging in oncology. Seminars in Nuclear Medicine; 30: 150-185, 2000.

2. Fauci AS, Lane CH. Human immunodeficiency virus (HIV) disease: AIDS and related

disorders, in Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al (eds). Harrison’s principles of internal medicine (ed 14), New York, NY, McGraw-Hill, 1998.

3. Hoffman JM, Waskin HA, Schifter T, et al. FDG PET in differentiating lymphoma from

nonmalignant central nervous system lesions in patients with AIDS. J Nucl Med; 34: 567-575, 1993.

4. O’Doherty, MJ, Barrington SF, Campbell M, et al. PET scanning and the human

immunodeficiency virus-positive patient. J Nucl Med; 38: 1575-1583, 1997. Primeri Bilinmeyen Tümörlerin Değerlendirilmesi Beyin ve SSS metastazı ile müracaat eden olguların önemli bir kısmında (%16-35) primer tümör lokalizasyonu mümkün olmamaktadır. FDG PET görüntüleme primer tümör lokalizasyonunu %80 duyarlılık, %94 özgüllük, %75 pozitif ve %85 negatif öngörü değeri ile gösterir (1). FDG PET’in diğer önemli bir avantajı da ilave kemik (%18) ve uzak metastaz odaklarının (%31) gösterilmesidir (1). PET görüntülemede kraniyum dışında primer tümöre ait olabilecek patoloji tespit edilememesi durumunda, SSS’de izlenen patolojinin primer SSS lezyonuna ait olduğu yüksek özgüllükle (%94) söylenebilmektedir (1,2). Kaynaklar

1. Jeong HJ, et al. Usefulness of whole-body 18F-FDG PET in patients with suspected metastatic brain tumors. J Nucl Med; 43: 1432-1437, 2002.

2. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

52

IIIIII-- MMYYOOKKAARRDD HHAASSTTAALLIIKKLLAARRIINNDDAA PPEETT GGÖÖRRÜÜNNTTÜÜLLEEMMEE

Yrd.Doç.Tbp.Bnb.A.Özgür KARAÇALIOĞLU Myokard perfüzyon sintigrafisinde son 20 yıl içinde önemli gelişmeler olmuştur. Radyoaktif potasyum ile başlayan çalışmalar, potasyum analogları (rubidyum, sesyum ve talyum) ve N-13 amonyak ile gelişmiş, monovalan katyon olan MIBI ve nötral lipofilik ajan olan baronik asit (BATO)’in Tc-99m ile işaretlenmesi ile de gelişerek devam etmiştir. Tanısal kardiyolojideki bu son gelişmeler girişimsel olmayan myokardiyal perfüzyon görüntülemenin önemini arttırmıştır. Böyle bir görüntülemenin amaçları genel olarak uyarılabilir iskeminin tanısı, yaygınlığı, uygulanan tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi, infarktın varlığı, lokalizasyonu ve yaygınlığı ile geride kalan segmentlerin canlılığını araştırmak şeklinde genel olarak sıralanabilir. Günümüzde kardiyak görüntüleme uygulamalarının büyük çoğunluğu yaygın kullanılabilirliği nedeni ile SPECT görüntülemeyle yapılmaktadır. Buna karşın pozitron yayan ajanlar ile yapılan PET görüntüleme; yüksek uzaysal rezolüsyon, atenüasyon düzeltmesinin bulunması, kantitatif ölçümlerin yapılabilmesi ve myokardial metabolizmanın değerlendirilebilmesi nedeni ile SPECT görüntülemeye göre pekçok üstünlüklere sahiptir (1). Her ne kadar PET ile myokardiyal görüntüleme SPECT’e göre daha üstün tanısal ve prognostik bilgiler sağlasa da maliyetinin yüksek olması bu üstün teknolojinin kullanımını sınırlamaktadır. Başlangıçta büyük üniversitelerin tıp merkezlerinde araştırma metodu olarak kullanılan PET son yıllarda yaygınlaşarak klinik kullanıma girmiştir. Koroner arter hastalığının tespit edilmesinde, PET’in duyarlılığı %92, özgüllüğü %89 (SPECT’in özgüllüğü ise %75’dir), normalsi değeri ise %90-95 olarak bildirilmiştir. PET’in yüksek özgüllüğünün temelinde iyileştirilmiş atenuasyon düzeltme sayesinde azalmış yanlış doğrular yatar. Perfüzyon Görüntülemede Kullanılan PET Radyofarmasötikleri Yüksek dereceli ve tek damar tutulumu olan koroner arter hastalarında kullanılan alışılmış sintigrafik yöntemlerin görsel değerlendirmesi yeterli olabilir. Bununla birlikte, koroner rezervin objektif olarak değerlendirilmesi, özellikle dengeli iskeminin izlendiği 2 veya 3 damarı tutan koroner arter hastalığında, kardiyomyopatili olgularda, kardiyak transplantasyon yapılmış olgularda ve anjiosu normal ama anjinası bulunan hastaların değerlendirilmesinde önem arz eder. Çünkü bu olgularda myokard perfüzyon ajanlarının tutulumu diffüz olarak azalmış olsa da homojen tutulum gösterebileceğinden doğru tanı için koroner rezervin hesaplanması önemli bilgiler sağlar.

SPECT ajanları ile myokardiyal perfüzyon genelde görsel olarak değerlendirilir. PET ise bölgesel ve tüm myokardiyal kan akımının ml/gm/dk olarak hesaplanabilmesine imkan tanır. Ayrıca vazodilatatör ajanlar kullanılarak koroner arter rezervi de değerlendirilebilir (2). Bu hesaplamanın yararı ise koroner darlığın fonksiyonel öneminin kantitatif olarak değerlendirilebilmesi, tıbbi tedavi etkilerinin ve cerrahi kardiyak prosedürlerin objektif olarak ölçülebilmesini sağlamasıdır. Normal şartlarda ideal bir PET perfüzyon ajanı, kan akımı ile orantılı şekilde geri dönüşümsüz olarak myokardiyumda tutulabilmeli ve kandan klirensi hızlı olmalıdır. Myokard perfüzyonunun değerlendirilmesinde PET ajanlarını 2 gruba ayırabiliriz (3).

Myokard tarafından kandan kısmen alınan ve myokardda tutulan ajanlar: 13N-amonyak (13NH3), Potasyum-38 (38K) klorid, Rubidyum-82 (82Ru) klorid ve Bakır-62 (62Cu) piruvaldehit bis-N-4- metiltiosemikarbazon.

Myokarda serbestçe difüze olabilen ajanlar: 15O işaretli su (H215O)

53

Her ne kadar ideal olmasalar da, bu ajanların her biri myokardiyal kan akımının doğru olarak tahmin edilmesini sağlarlar. Dinamik bir çalışmanın ilk dakikaları, çalışmanın kan akımınının hesaplandığı kısmıdır. Üstün teknoloji ürünü de olsalar, PET kameraların sayım kapasiteleri sınırlıdır ve kullanılan ajanın kinetiği değişkendir. Dolayısı ile myokardial kan akımının uygun hesaplanması için matematiksel modellerin kullanımı zorunludur. Kan aktivitesi arterden alınan örnek ile doğru olarak ölçülebilir fakat bu girişimsel bir yaklaşım olup arteryel örnekteki aktivitenin dağılımı ve radyoaktif bozunum için düzeltme işlemlerinin yapılmasını gerektirir. Oluşturulmuş PET görüntülerinden yapılan ölçümler hem daha pratik hem de daha az girişimseldir. Myokardiyal aktivite, sol atriuma veya çıkan aortanın bazalinde korener arterlerin başlangıç yerine çizilen bir ilgi alanı (ROI) ile belirlenir. Myokarddan veya atriumdan elde edilen bilgiler, değişik matematiksel modeller kullanılarak değerlendirilir.

Perfüzyon Ajanları ve Görüntüleme Tekniği:

Myokardın bir perfüzyon ajanı ve ideal olarak da FDG ile birlikte metabolik olarak görüntülenmesi ile;

-Semptomatik veya asemptomatik hastalarda koroner arter hastalığının girişimsel yaklaşım olmadan doğru olarak saptanabilmesi,

-Koroner arterdeki mevcut darlığın fonksiyonel öneminin araştırılması, -Myokardiyal infarktın saptanması ve canlılığın değerlendirilmesi, -Trombolizis gibi tedavi metodlarının, metabolizma üzerine olan etkilerinin

araştırılması, -PTCA’nın koroner arter akım rezervine olan etkisinin araştırılması, -By-pass cerrahisinin myokardiyal fonksiyon ve metabolizma üzerine olan etkilerinin

araştırılması, -Koroner arter hastalığı için mevcut risk faktörlerinin tedavi ile değiştirilmesinin

hastalık gelişimi üzerine olan etkisinin araştırılması (Endotelyal disfonksiyona bağlı olarak anormal koroner rezervin saptanması),

-Kollateral damarların girişimsel yaklaşım olmadan değerlendirilebilmesi sağlanabilir.

Azot-13 İşaretli Amonyak:

Myokardiyal kan akımını ölçmek için kullanılan bir PET perfüzyon ajanıdır. Vasküler alandan myositlere aktif transport (sodyum-potasyum pompası) veya pasif difüzyon yolu ile alınır. Kandan hızlı temizlenme özelliği ile mikrosferlere benzer (4). Radyofarmasötiğin kandan klirensi hızlı olup başlangıç myokardiyal tutulumu (>90%) ve retansiyonu yüksektir (Şekil-3.1.) (80%) (5). Bu nedenle yüksek “myokard/geri plan“ aktivitesi elde edilir. Normal ve patolojik koşullarda myokardiyal tutulum genellikle bölgesel perfüzyonu yansıtsa da yüksek akım oranlarında ajanın kandan myositlere geçişi düşüktür (yaklaşık %35). Ajan myositlerde glutamik asit-glutamin yolunda metabolize edilerek tutulur (6). Kısa fiziksel yarı ömrü nedeniyle sık tekrarlanan perfüzyon çalışmaları yapılabilir. PET görüntülerinde, lateral/posterolateral duvarlarda aktivite tutulumundaki azalma sık gözlenen bir bulgu olup bu durum 13N ‘ün dokudaki “metabolizma/retansiyon” oranında izlenen bölgesel değişiklikler ile

54

ilişkili görünmektedir (7). Bu defektin dinamik görüntülerde izlenmemesi gerçek perfüzyon defektini artefakttan ayırmada kullanılabilir (8). Görüntülemede kullanılan alışılmış dozu 20-30 saniyede i.v. uygulanan 10-15 mCi’dir. Görüntüleme genellikle i.v. enjeksiyondan akciğer aktivitesinin temizlenmesi için gerekli süre olan 5. dakikadan sonra başlar. Takip eden bir FDG çalışması, 13N’ün geri plan aktivitesine dek bozulması için gerekli süre olan yaklaşık 50 dakikadan sonra başlatılabilir.

Şekil -3.1.: Normal sınırlarda perfüze myokardiyumun 13N amonyak PET görüntüsü

Oksijen-15 İşaretli Su:

15O işaretli su ile yapılan PET çalışmaları, myokardiyal kan akımı ve koroner arter rezervinin hesaplanmasında diğer PET perfüzyon ajanları ile karşılaştırıldığında, en umut veren yöntemdir (9). Yüksek akım oranlarında bile 15O işaretli suyun myokardiyal tutulumu doğrusal (kan akımı ile doğru orantılı olarak myokard tarafından %100 alım gösteren tek perfüzyon ajanıdır) olduğu için bu ajanın myokardiyal dağılımı, bölgesel perfüzyonu yansıtır (10). Serbestçe difüze olabilen 15O işaretli su teorik olarak metabolik faktörlerden etkilenmemesi nedeniyle bölgesel myokardiyal kan akımının kantitatif ölçümü (ml/min/gm) için idealdir. Bununla birlikte görüntü kalitesi diğer akım ajanlarınınki kadar iyi değildir ve kan havuzu aktivitesi yüksek olduğu için ventriküler boşluklar ile akciğerde geri plan aktivitesi yüksek olarak izlenir. Bu nedenle myokard dokusundaki ajanın konsantrasyonunu doğru hesaplamak her zaman kolay değildir. 15O’in fiziksel yarı ömrü sadece 2.2. dakikadır (123 saniye). Siklotronda üretilen O-15 [15O], CO2‘e, 400-600 dereceye kadar ısıtılarak aktive edilmiş kömürden geçirilerek dönüştürülür. [15O] işaretli CO2, su içinden kabarcık halinde geçirilerek [O-15] işaretli H2O şeklinde hazırlanır.

Rubidium-82:

Rubidium-82 (82Rb), Strontium-82 (T1/2 = 25 gün) jeneratöründen elde edilen ve pozitron yayan bir ajandır. Üretimi için siklotron gerekmemesi bu PET perfüzyon ajanının en büyük avantajıdır. Kısa yarı ömrü nedeniyle de yakın aralıklarla tekrarlanabilen kan akımı ölçümlerine olanak tanır (11). Rubidium-82 bir potasyum analoğu olup fiziksel yarı ömrü 75 saniyedir (12). Diğer PET perfüzyon ajanları ile karşılaştırıldığında, jeneratörden elde edilebilmesi, çok kısa yarı ömrü ve kit formu gerektirmemesi bu perfüzyon ajanının sahip olduğu avantajlarıdır. Bu ajanla rest/stres çalışmaları 1 saatte bitirilebildiği için trombolitik tedavi ve infarktlı olgularda erken PTCA sonuçlarının, ayrıca geçici iskemik fenomenlerin gözlenmesi gibi kısa sürede tanı konulması gereken klinik durumlarda özellikle faydalıdır. Bir olumsuz yönü, myokardiyal ekstraksiyon oranının düşük olması olup istirahatte %50-60 iken kan akımının arttığı stres durumunda bu oran %25-30’lara düşmektedir (13). Ayrıca kısa yarı ömürlü olmasının bazı dezavantajları da vardır. Enjeksiyonu takiben ajanın kandan klirensi için en az 2 dakika beklenmesi gerekmekte olup bu süre zarfında ajanda önemli radyoaktif

55

bozunma meydana gelmektedir. Dolayısı ile zamanla myokardiyal aktivitenin değişmesi, artefakt oluşumunu engellemek için görüntüleme süresinin kısa tutulmasını zorunlu kılmaktadır (14). İskemik bölgelerde hücresel katyon transportu azaldığı için 82Rb’nin myokardiyal tutulumu düşmektedir. Bir perfüzyon çalışması için uygulanan tipik doz, 20-30 saniyede infüze edilen 40-50 mCi’dir. Görüntüleme genellikle kan havuzu aktivitesinin temizlendiği 1. dakikadan sonra başlar. Rubidium-82 pozitron yayan ajanlar içinde en kötü rezolüsyona sahip ajandır ve pozitronları yok olmadan önce ortalama 12.4 mm yol katederler. Radyasyon dozu açısından kritik organ ise böbreklerdir.

Bakır 62 PTSM: (Copper-62-Pyruvaldehyde-bis-4N-thiosemicarbazone):

62Cu–PTSM nötral lipofilik bir ajandır. Yüksek difüzyon kapasitesi nedeni ile dokular tarafından tutulur ve hücre içinde lipofilik olmayan bir bileşiğe indirgenerek hapsolur. Beyin, kalp ve böbreklerin değerlendirilmesinde özellikle bu organların bölgesel kan akımlarının hesaplanmasında değerli bir ajandır (15-18). Beyin perfüzyon çalışmalarında, nörolojik stimulasyon testlerinin değerlendirilmesine de olanak sağlar. Ajanın kandan myositlere alımı doğrusal değildir (yüksek kan akım oranlarında ekstraksiyonu azalır). Ayrıca yüksek karaciğer aktivitesi nedeni ile kalbin inferior duvarının değerlendirilmesi zordur. Bu ajan kanda albumine bağlanarak taşındığı için kantifikasyon için kritik olan arteryel input fonksiyonunun doğru kaydedilmesini de engeller (19). 62Cu jeneratörden üretilen bir PET myokardiyal perfüzyon görüntüleme ajanıdır. 62Cu’nin fiziksel yarı ömrü 9.7 dakikadır. 62Cu, 62Zn radyonüklidinden oluştuğu ve ajanın yarı ömrü kısa (9.3 saat) olduğu için jeneratörün ömrü 1 ila 2 gün ile sınırlıdır (20). Fakat jeneratör birkez yüklenince her 30 dakikada bir üretim yapılabilir.

FDG PET ile Myokardiyal Metabolik Görüntüleme Perfüzyon çalışmalarında olduğu gibi myokardiyumun metabolik fonksiyonları da PET görüntüleme ile kantifiye edilebilir ve en iyi bilinen uygulama alanlarından birisi canlı myokard dokusunun araştırılmasıdır.

Kalp kasılması için gerekli yüksek enerji ihtiyacını karşılarken değişik maddeleri oksidatif yollarla metabolize eder. Normalde myokard hücreleri açlık durumunda (dolaşımda yüksek yağ asitlerinin varlığı düşük glukoz ve insülin düzeylerinde) kasılması için gerekli enerjiyi (ATP) sağlamak için, karbonhidratın çok önemli substrat olduğu diğer hücrelerin aksine yağ asitleri ve laktat gibi substratları öncelikle metabolize eder. Kalp, kardiyak outputun %5’ini almasına rağmen açlık koşullarında, vücut yağ asit döngüsünün %10’ununu kullanır. Açlık durumunda yağ asitleri myokardiyumun tercih ettiği enerji kaynağı olsa da myokardın glukoz kullanımı bu durumda da değişken olup oksidatif metabolizmadan elde edilen enerjinin %30-40’ının kaynağını hala glukoz oluşturabilir (21). İstirahatte normal bireyler ile koroner arter hastalarında, major substratların (serbest yağ asitleri, glukoz, keton cisimcikleri, piruvat, laktat ve glutamat) myokardial metabolizmaları benzer şekilde olup “TCA” siklusu için gerekli yakıt olan “acetyl-COA” üretimine yöneliktir.

Kan akımı önemli ölçüde azaldığında dokulara oksijen dağıtımı, atık metabolitlerin uzaklaştırılması ve dolayısı ile oksijene bağımlı substrat katobolizması azalır. Yağ asitleri mitokondride beta oksidasyon ile katobolize oldukları için anoksik koşullarda yağ asidi tüketimi durur. Dolayısı ile myokardiyal iskemi bölgelerinde yağ asitlerinin alımı ve beta oksidasyonu baskılanır. Yağ asidi kullanımındaki bu azalmayı, artmış hücresel alım ve glukojen depolarından gelen artmış glukoz düzeyleri izler. Myokardiyal glukoz alımı; kardiyak iş yükü, plazma insülin ve glukoz düzeyleri, adrenerjik aktivasyon ve doku oksijen basıncına bağlıdır. Myositler iskemi veya hipoksi süresince yüksek enerjili fosfatları üretmek için oksidatif potansiyeldeki azalmayı glukoz kullanımına kaydırarak dengelerler. Ancak glikolizis,

56

hücre içinde laktat ve hidrojen iyonları (glikolizis ara ürünleri) birikmediği sürece devam ettirilebilir. Bu nedenle kan akımı hücreye glukoz ulaştırabilecek ve glikolitik yolun metabolitlerini uzaklaştırabilecek düzeyde olmalıdır. Birkez kan akımı kritik düzeyin altına inerse, dokudaki laktat ve hidrojen iyonlarının miktarı artar ve glikolizis engellenir. Bu durum hücre membranında iyon konsantrasyon gradiyentlerinde bozulmaya, membranın hasarına ve hücrenin ölümüne neden olur (22).

Glikolizis ile elde edilen enerji miktarı mekanik işi devam ettirecek düzeyde değilken hücrenin canlılığını devam ettirebilecek düzeyde olabilir. Bu durum “Hibernating (kış uykusu) myocardium” olarak bilinir. Kronik iskemili olgularda, hiberne myokardiyal segmentler kalbin kasılma fonksiyonuna katılmazlar ve dolayısı ile ejeksiyon fraksiyonu bu olgularda düşer. Revaskülarizasyonu takiben hiberne myokardiyumun perfüzyonu, metabolizması ve dolayısı ile kasılma fonksiyonu normale döner. Bu nedenle kronik iskemili olgularda hiberne myokardiyumu saptamak ve uygun tedaviyi yapmak, ejeksiyon fraksiyonunu yükselterek hastaların yaşam kalitesini ve yaşam beklentisini arttırması açısından önemlidir. Hiberne myokardiyumun tanısı, PET’in önemli endikasyonlarından biridir.

Plazmadaki glukoz ile yarışan 18FDG, myokard hücresine enerji gerektirmeyen kolaylaştırılmış transport ile alınır ve myosit içinde normal glukoz gibi heksokinaz ile fosforile edilir. Bununla birlikte glukozdan farklı olarak fosforlanmış formu daha fazla metabolize olamaz. Bu nedenle 18FDG’nin bölgesel myokardiyal alımı, bölgesel eksojen glukoz kullanım oranlarını yansıtır. Enjekte edilen dozun sadece %1-4’ü myokardda tutulmasına karşın hedef/geri plan oranları yüksektir (Kalp/Akciğer:20/1, Kalp/Kan:14/1). Tetkik esnasında uygulanan tipik doz 1 dakika süreyle infüze edilen 15 mCi’dir.

Myokardda 18FDG tutulumu hastanın beslenme durumu ile ilgilidir (22). Myokardın 18FDG alımı, insulin salınımını uyarması nedeniyle glukoz uygulanarak (örneğin yemekten sonra) arttırılabilir. Çünkü artmış insulin düzeyleri glukoz metabolizmasını uyarırken doku lipolizisini inhibe eder (21). Böylece normal myokard dokusunda 18FDG alımı yüksek glukoz ve insulin düzeyleri ile uyarılırken, açlıkta olduğu gibi yüksek yağ asitlerinin varlığında azalır. Normal myokarddan farklı olarak perfüzyonun şiddetli azaldığı bölgeler de (hiberne myokardiyum) canlılığını devam ettirilebilmek için açlık süresince de enerji kaynağı olarak öncelikle glukoz kullanırlar. Normal ve hiberne myokard arasındaki bu enerji kaynağı kullanımındaki farklılık 18FDG PET ile myokardiyal canlılığın değerlendirilmesinin temelini oluşturur. Kardiyak 18FDG tutulumunu arttırmak için birkaç protokol mevcuttur.

Kardiyak 18FDG tutulumunu arttırmak için kullanılan başlıca protokoller: a) Oral glukoz yüklenmesi: 18FDG uygulanmadan yaklaşık 60 dakika önce 50 ila 75 gr glukoz içeren solüsyonun oral uygulanması ile glukoz yüklemesi yapılır (21). Alternatif olarak 10% dekstroz solüsyonunun 15 µmol/kg/dk. oranında i.v. uygulanması ile de glukoz yüklemesi yapılabilir ve PET görüntüleme 45-60 sonra başlatılır. Bu şekilde diyabet olmayan olguların %90’ına yakın kesiminde glukoz yüklenmesini takiben mükemmele yakın kalitede görüntüleme yapılabilmektedir (21). Bununla birlikte bazı araştırmacılar koroner arter hastalığı olan vakaların (özellikle diyabetiklerde) %25’inde kötü görüntü kalitesini rapor etmektedirler (23). Diyabetik hastalarda glukoz yüklenmesine insulin cevabı azalmış olup yeterli yükselme elde edilememektedir. Sonuç olarak doku lipolizisi inhibe edilemediği için, plazma yağ asit düzeyleri yüksek kalacağından myokardın glukoz alımı yetersiz olur (21). Bu da ideal olmayan çalışmalara neden olur. Diyabet hastalarında glukoz yüklenmesini takiben uygun dozda regüler insulin i.v. bolus olarak uygulanır ve plazma glukoz düzeyleri yaklaşık 140 mg/ml olacak şekilde sabit tutmak için kan glukoz düzeyleri her 15 dakikada bir kontrol edilir. 18FDG-PET görüntüleme insuline bağımlı olmayan diyabet hastalarında da sorun oluşturacağından bu olgularda da oral glukoz yüklenmesi ve insülin enjeksiyonları kan glukoz düzeylerini kontrol etmek için kullanılabilir. 7 mmol/L’ den daha düşük plazma açlık glukoz

57

düzeyleri için, 25 g oral glukoz solüsyonu; 7-11 mmol/L düzeyleri arasında ise, 5 IU insulin i.v. olarak verilir. Açlık glukoz düzeyi 11 mmol/L’den daha fazla ise 10 IU insulin i.v. olarak enjekte edilmelidir (24). 15 dakika sonra plazma glukoz düzeyleri kontrol edilir ve doz skalasına göre insulin dozu ayarlanır.

b) Yüksek insülinemi ile normoglisemi ayarlama metodu (Hyperinsulinemic-euglycemic clamping- HEC):

HEC mükemmel metabolik regülasyon elde etmek için insulin ve glukozun eş zamanlı infüzyonunu gerektirir. Böylece yüksek insülin düzeyleri, sabit glukoz düzeyleri ve düşük yağ asidi düzeyleri elde edilebilir (23). HEC ile, diabetik hastalarda bile en yüksek kalp/geri plan oranları elde edilmekle birlikte bu metod zaman alıcı ve klinik uygulamalarda pratik değildir (21,24). Prosedür bir koldan i.v. insulin, diğer koldan i.v. glukoz uygulanması şeklinde gerçekleştirilir. Insulin dozu, maksimum insulinemi gerçekleştirecek şekilde ayarlanır. Eş zamanlı glukoz infüzyonu (500mL %20 glukoz ile birlikte hipokalemiyi engellemek için 20mL %14.9 potasyum klorid verilir) 6 mg/kg/min olacak şekilde gerçekleştirilir. Normogliseminin sağlanması için her 10 dakikada bir doz ayarlaması yapılır. 60 dakika sonra 18FDG i.v. olarak uygulanır (23).

c) Nikotinik Asit Türevleri:

Acipimox isimli ajan periferik lipolizisi inhibe eder ve böylece dolaşımdaki yağ asit oranını düşürür. Acipimox 250 mg dozunda 18FDG enjeksiyonundan 2 saat önce oral olarak verilir. Bazı merkezler hastaya karbonhidrat ve proteinden zengin bir yemek de verirler. Görüntü kalitesi oldukça iyidir ve sadece hastaların %5’inde yorumlanamaz görüntü elde edilir. Diyabetik hastalarda bu ajanın etkinliği ayrı bir çalışma konusudur (23).

Yağ Asitleri ile PET Metabolik Myokardiyal Görüntüleme:

a) C-11 palmitate:

16 karbonlu doymuş bir yağ asidi olan palmitik asit dolaşımdaki yağ asitlerinin %25-30’unu oluşturur ve açlıkta uzun zincirli yağ asitleri myokardın enerji ihtiyacının %90’ınını karşılar. Bir yemek sonrasında glukoz ve insulin düzeylerinin yüksek olduğu dönemde glukozun oksidasyonu artar ve yağ asidi kullanımı süprese olur. İskemi esnasında oksidatif metabolizmada glukoz major rolü oynarken uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonu önemli ölçüde azalır. Uzun zincirli yağ asitleri sarkolemmadan kolayca geçer ve “Acylcoenzyme A” (Acyl-CoA) olarak aktive edilir. Acyl-CoA, “acyl carnitine” taşıyıcı sistemi ile mitokondriye taşınır ve burada beta oksidasyona uğrar. Beta oksidasyonunu takiben acetyl-CoA oluşur ve bu da su ve karbondioksite dönüşeceği trikarboksilik asit siklusunda daha ileri bir oksidasyona uğrar.

Pozitron yayan bir ajan olan 11C ile yağ asitlerinin moleküler yapılarını değiştirmeden işaretlemek mümkündür ve palmitik asitin karboksil grubu bu ajan ile işaretlenir. 11C’in yarı ömrü 20.4 dakikadır. Hayvan deneylerinde, 11C palmitatın myokard tarafından kandan 2 dakika içinde hızlıca alındığı saptanmıştır (25). Dolayısı ile tracer enjeksiyonundan 5 dakika sonra myokardın kaliteli görüntüleri elde edilir. Alımı takiben tracer’in myokarddan kaybolması multi eksponansiyeldir. Normal myokardda 11C-işaretli palmitik asitin homojen dağılım gösterdiği izlenir. Bununla birlikte, 11C palmitatın’ın myokarda alımının oksidatif olmayan yollar için de olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (26). İskemi peryotlarında ise azalmış oksidatif metabolizmanın bir göstergesi olarak ajanın myokarda alımı ve çabuk klirens gösteren komponentin oran ve büyüklüğünün belirgin azaldığı gözlenir. Normal myokard ile karşılaştırıldığında, 11C palmitat tutulumunun azaldığı bölgelerde, myokardial kreatin kinaz azalması ile yüksek korelasyon gösterdiği ve bu nedenle bu ajanın, canlı

58

myokard alanlarını efektif olarak gösterebileceği düşünülmektedir. Ayrıca iskemi sonrası uygulanan reperfüzyona bağlı oluşan metabolik düzelmenin saptanmasında da 11C palmitatın faydalı olabileceği bildirilmiştir (27). Dilate ve iskemik kardiyomyopatili olgularda aktivite dağılımı heterojen olarak izlenmekte olup ayırıcı tanıdaki bulguların saptanması için daha geniş çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 11C palmitat PET görüntülerinde, myokardiyal aktivite tutulumunun azalmasındaki oran veya defektin büyüklüğü ile transmural veya non-transmural infarkt büyüklüğü arasında yüksek korelasyon bulunduğu, seri CK-MB ölçümleri ile de doğrulanmıştır (28). Akut iskemik myokardiyumda 11C palmitatın azalmış myokardiyal alımı ve gecikmiş klirensi bu segmentlerdeki artmış 18FDG uptake’i ile birliktedir. Bu ajanın bir olumsuz yönü ise plazma substrat konsantrasyonlarından etkilenmesidir. Açlıkta, glukoz düzeyinin düşük olduğu dönemde yağ asidi metabolizması ve 11C palmitatın yıkımı hızlanır. Glukoz yüklenmesi, egzersiz ve “atrial pacing” ise yıkımı azaltır (29-31). Radyasyon dozu açısından kritik organ karaciğerdir. PET görüntüleme ile normalde kantitatif parametreler elde edilirken, 11C palmitat görüntüleme ile sadece kalitatif bilgilere ulaşılmaktadır.

Sonuç olarak 11C palmitat ile PET görüntüleme, myokardiyal yağ asit metabolizmasının bölgesel farklılıklarının non-invazif olarak değerlendirme imkanı sağlayan bir yöntemdir. Şu an için klinik çalışmalarda kullanılmakla birlikte, dolaşımdaki substrat düzeylerinden etkilenmesi ve hücre içi karışık kinetiği nedeni ile tanısal amaçlı uygulama alanı sınırlıdır.

b) 11C- Asetat:

Bölgesel myokardiyal oksijen tüketiminin indirek ve invazif olmayan şekilde değerlendirilmesinde kullanılan bir ajandır. Asetatın plazma düzeyleri düşük olup myokardial tutulumu yüksektir. Myokard hücresine alındıktan sonra Acetyl-CoA’ya dönüştürülür. Acetyl-CoA, mitokondrideki trikarboksilik asit siklusunun metabolik yollara giriş noktasıdır. Acetyl-CoA’nın oksidasyonu trikarboksilik asit siklusunun aktivitesini yansıtan 11C işaretli CO2 oluşumuna neden olur ve bu da normal koşullar altında tüm oksidatif metabolizmayı yansıtır. Myokardın substrat kullanımındaki değişen paternlerinde bile bu ajanın klirensi doğru bir şekilde oksidatif metabolizmayı gösterir. 11C -palmitat’ın tersine bu ajan plasma substrat konsantrasyonlarından etkilenmez.

Risk altındaki myokardiyumda oksidatif metabolizmanın devam ettiğinin gösterilmesi, revaskülarizasyonu takiben kontraktil fonksiyonun düzelmesi için bir ön koşuldur. Normal bireylerde myokardiyal tutulum ve klirens homojendir. İnfarkt bölgesinde ise azalmış oksijen tüketimi nedeni ile ajanın azalmış tutulumu ve klirensi izlenir. Myokardiyal canlılığın değerlendirilmesinde bu ajanın öngörü doğruluğu 18FDG’den üstün olabilir. Bir çalışmada, canlı olmayan myokard segmentlerinin %15’i kan akımına oranla oksidatif metabolizmanın azalmış düzeylerinde artmış 18FDG tutulumu gösterirken, canlı segmentlerin %20’sinde (normal oksidatif metabolizma gösteren) azalmış 18FDG tutulumu olduğu gösterilmiştir (32).

59

Myokardial Metabolik Görüntülemede Klinik Uygulamalar

a)Kronik Stabil Anjina Pektoris:

Anjinalı hastalarda iskemik olmayan bölümler 18FDG tutulumu, normal bireylerdeki gibidir.

Bununla birlikte, egersiz ile indüklenmiş iskemik bölgelerde ise belirgin 18FDG tutulumu izlenir. Bu durumun iskemi sonrası myokardiyumun öncelikle glukozu kullanması ve iskemi esnasında kullanılan glikojen depolarındaki azalmanın yerine konulması şeklinde açıklanabilir. Bu fenomenin zamanı ve iskemik epizodun şiddeti ile olan ilişkisi kesin değildir. Ayrıca revaskülarizasyon sonrası kan akımı normale dönse de duvar hareketlerinin hemen düzelmediği ve tam kontraktil fonksiyonun, glukoz metabolizmasının normale döndükten sonra düzeldiği saptanmıştır (33-34). PET perfüzyon ajanları ile bu olgularda azalmış perfüzyon ve koroner akım rezervi saptanabilir.

b)Unstabil anjina:

Bu hastalarda, perfüzyon bozukluğu veya geçici myokardial iskemi bulunmasa da istirahatte bile bölgesel ve hatta global myokardial 18FDG tutulumunda artış saptanmıştır. 18FDG tutulumu ile göğüs ağrısı ataklarının ya da ST segment depresyonu arasında bir ilişki saptanamamıştır. Bu durum kronik iskemiye metabolik adaptasyon şeklinde yeni bir kavramın ortaya atılmasına neden olmuştur. Böylece gösterilebilir iskeminin yokluğunda bile myokard öncelikle glukozu kullanmaya devam etmektedir (35).

c)Viabilite Değerlendirilmesi:

Trombolizis ve erken reperfüzyon (PTCA) ile akut myokardiyal infarkt erken dönemde tedavi edilerek myokardiyal nekroz gelişmesinin büyük ölçüde önüne geçilmiştir. Bununla birlikte, değişen ölçülerde myokardiyal nekroz, myokardiyal “stunning” ve önemli rezidüel koroner arter stenozu devam etmektedir. Değişik klinik durumlarda PET perfüzyon ve metabolik görüntüleme bulguları Tablo-3.1.de verilmiştir. Myokardın glukoz metabolizmasının 18FDG kullanılarak değerlendirilmesi canlı myokard dokusunun saptanmasında altın standart bir testtir (36-38). İskemik fakat canlı myokard dokusu glukozu diğer enerji kaynaklarına tercih eder. Böylece iskemik myokardiyum 18FDG’yi normal myokarda göre artmış miktarda konsantre edecektir. Tablo-3.1. Farklı Etyolojik Durumlarda FDG PET ve Perfüzyon Ajanlarına Ait Bulgular.

Klinik Akut iskemi Hibernasyon Stunning Nekroz/Skar

Bölgesel myokardiayal kan akımı

Azalmış Azalmış Normal Azalmış

FDG tutulumu Normal veya artmış

Normal veya artmış

Normal veya artmış Azalmış

Artmış anaerobik glikolitik aktivite reperfüzyondan sonra bir süre daha devam ettiği için yakın iskemik bir hadiseden kurtulan myokardiyum yeterli oksijenin varlığına rağmen artmış glukoz kullanımını bir süre daha devam ettirebilir. Akut iskemik hasar sonrası myokardiyal metabolik fonksiyonun belirlenmesi kontraktil fonksiyondaki düzelmenin belirlenmesi için önem taşımaktadır. Myokardaiyal canlılığın araştırılmasında hem myokardiyal perfüzyonun hem de myokardiyal metabolizmanın eş zamanlı bilinmesi gereklidir. Myokardiyal perfüzyon çalışması, talyum veya teknesyum gibi SPECT ajanları ile birlikte de yapılabileceği için bir PET ajanı ile birlikte yapmak gerekmeyebilir (39). Bölgesel myokardiyal 18FDG tutulumu aynı

60

bölgenin bölgesel kan akımıyla karşılaştırıldığında; 18FDG tutulumunun kan akımı ile orantısız bir şekilde arttığı saptanırsa, bu patern perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğu olarak adlandırılır. Kronik koroner arter hastalığında perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğunun saptanması (mismatched defekt) canlı myokard dokusunun varlığının güçlü bir göstergesi olup aynı zamanda revaskülarizasyonu takiben kalp fonksiyonlarının iyileşeceğinin güçlü bir işaretidir (Bu vakaların %80-85’inde kontraktilitede iyileşme saptanmış olup EF ortalama %15 yükselmiştir) (Şekil-3.2). Myokardiyal skar; perfüzyon ve 18FDG tutulumunda uyumlu azalma ile karakterizedir (matched defekt) (Şekil-3.3). Revaskülarizasyon sonrası bu vakaların sadece %8-17’sinde duvar hareketlerinde düzelme saptanmıştır (22). Perfüzyon ve 18FDG tutulumundaki azalmanın şiddeti dikkate alındığında, bu uyumlu azalma transmural (perfüzyon ve 18FDG tutulumunda belirgin azalma veya tutulumun izlenmemesi) veya non-transmural (perfüzyon ve 18FDG tutulumunda hafif veya orta dereceli azalma) olarak ikiye ayrılabilir. Ajanın aktivitesi pik aktivitenin %50-60 veya daha fazlasına eşit ise perfüzyon ve 18FDG tutulumundaki azalma hafif düzeyde olup muhtemelen non-transmural bir skarı işaret eder (22). Non-transmural infarkt bölgelerinde kontraktil rezerv izlenebilir (40). Eğer kantifikasyon yapılırsa, bazal myokardiyal kan akımı 25 ml/min/100 gm altında olan bölgelerde, canlı myokarda dokusunun bulunması çok düşük bir olasılıktır (41).

Şekil–3.2.: Perfüzyon-Metabolizma Uyumsuzluğu: NH3 ile yapılan perfüzyon çalışmasında (soldaki resim) izlenen perfüzyon defekt bölgesinde, 18FDG PET ile yapılan metabolik görüntülemede (sağdaki resim) glukoz tutulumunda belirgin artış gözlenmektedir.

Şekil-3.3: 13NH3 PET perfüzyon (üst sıra) ve FDG-PET metabolik görüntülemede (alt sıra) skar ile uyumlu matched defekt (kırmızı oklar).

Hiberne myokardiyum şiddetli iskemik fakat canlı myokard dokusunun varlığına işaret eder. Bu durumda uzun süreli kan akımındaki azalmaya (kronik iskemi) adaptasyon için myokardın metabolizmasında ve kasılma gücünde kronik azalma söz konusudur. Diğer bir değişle hücreler canlılıklarını devam ettirirken enerji üretimi mekanik işi yürütecek kadar yeterli değildir ve kontraktil disfonksiyon gelişir (36). Bu belki azalmış oksijen mevcudiyetinde myositlerin oksijen ihtiyacını azaltan koruyucu bir cevaptır. Bu geri dönüşümü olan bir fenomen olup kan akımı normale döndüğünde kasılma fonksiyonu da düzelir.

61

Revaskülarizasyon sonrası sol ventrikül foksiyonlarındaki düzelme hastanın yaşam beklentisini iyileştirdiği için canlı myokard dokusunun bulunduğu alanların tespit edilmesi zorunludur.

Tezat teşkil etse de viabilite araştırması genellikle glukoz yüklenmesinin bir formundan sonra gerçekleştirilir. Normal myokardın glukoz kullanımının en düşük olduğu açlık durumunda iken 18FDG PET ile myokardiyal canlılık görüntülemesi çok duyarlı bir ortam oluşturabilir ve klinik olarak önemsiz küçük canlı segmentler tespit edilebilir. Öte yandan açlık durumunda normal myokardı tanımlamak güç olabilir ve ajanın kandan temizlenmesi de düşük olacağı için görüntü kalitesinde bozulma oluşabilir. Glukoz yüklenmesi ile yapılan testlerin en önemli dezavantajı ise myokardın substrat kullanımının yağ asitlerinden glukoza kayması ve küçük canlı myokard alanlarının saptanamayabilmesidir. Canlı myokardın saptanmasında 18FDG PET’in pozitif öngörü değeri açlıkta %85, glukoz yükleme sonrası ise %81 olup birbirine benzerdir. Normal myokardiyum tutulum oranının %50’si düzeyindeki 18FDG tutulumu genellikle skarı gösterirken %50’nin üzerindeki aktivite tutulumu canlı doku varlığının göstergesidir. Bununla birlikte iskemik fakat canlı doku varlığı sadece bir perfüzyon çalışması ile birlikte yapıldığında gösterilebilir (42). 18FDG PET canlı ve canlı olmayan myokard dokusunun ayırımında kullanılabilirse de bölgesel myokardiyal kan akımı ve 18FDG tutulum paterni değişik tip myokardiyal disfonksiyonlarda da benzerdir. Klinik semptomlar sintigrafik bulguların gerçek etyolojisine karar vermek için gereklidir. Örneğin, yeterli oksijenin varlığına rağmen artmış glikolitik aktivite devam edeceği için, yakın zamanda geçirilmiş iskemik bir hadise sonrası reperfüzyondan bir süre sonra daha myokardiyumda artmış glukoz kullanımı saptanabilir. Ayrıca aynı myokard bölgesinde farklı koşullar birlikte de bulunabilir.

Standart perfüzyon ve metabolik görüntülemeye ilaveten myokardın canlılığını değerIendirmek için diğer PET ajanları da kullanılabilir. Bunlar; 11C palmitate ile oksidatif metabolizmanın değerlendirilmesi, 82Rb tutulumu ve doku retansiyonu, 18F fluoroisonidazole görüntüleme ve “water-perfusable tissue index”tir.

Rubidium-82: Rubidium-82 sintigrafisinde izlenen sabit defektin büyüklüğü ile o bölgedeki myokardın canlılığı olasılığı arasında bir ilişki yoktur. Rubidium-82 sintigrafisinde %50’nin altında rölatif aktivite tutulumu gösteren segmentlerin daha sonra %30’unun FDG görüntüleme ile canlı olduğu gösterilmiştir (43).

18F-Fluoromisonidazole: 18F-Fluoromisonidazole’un infarkt olmamış hipoksik myokardiyumda yüksek tutulum gösterdiği saptanmıştır. Bu nedenle hipoksik fakat canlı myokard segmentlerinin gösterilmesinde faydalı olabilir.

H2150 Su: “Water-perfusable tissue index”in saptanmasında kullanılır. Eğer bu index %70’den

fazla ise kontraktil fonksiyonun revaskülarizasyon sonrası düzelebileceği düşünülmektedir.

d) Preklinik Koroner Arter Hastalığı:

Hayvan deneylerinde PET görüntüleme ile hafif düzeyde koroner arter stenozlarının (<%50) bile tespit edilebileceği gösterilmiştir (44). Stenotik koroner arter ile perfüze olan myokardiyumda, stenozun şiddeti ile koroner akım rezervi arasında doğrusal olmayan bir ilişki vardır (45). Dolayısı ile yapısal değişikliklerden ziyade, darlığın hemodinamik sonuçlarının stenoz şiddetinin daha iyi göstergesi olduğu düşünülmektedir (46). Klinik olarak tamamı ile asemptomatik, anormal EKG bulgusu bulunmayan hiperlipidemik hastaların koroner akım rezervlerinin, normal bireylere oranla belirgin azaldığı, vazodilatör ile birlikte yapılan PET perfüzyon çalışmalarında gösterilmiştir. Diğer faktörlerin yanında, hiperkolesterolemi, diyabet ve sigara içimi endotelyal disfonksiyon gelişiminde, endotelyal disfonksiyon da koroner arter darlığının gelişiminde önemli bir rol oynar. Endotel

62

disfonksiyonu, endotel kaynaklı vazodilatasyonun bozulmasına yol açarken, endotelden bağımsız vazodilatasyon etkilenmez. Dolayısı ile PET perfüzyon ajanları ile koroner arter hastalığı yönünden risk faktörü bulunan olgular, preklinik dönemde değerlendirilebilir ve yapısal değişikliklere yol açmadan risk faktörlerinin tedavi planlaması yapılabilir.

18FDG -PET Metabolik Myokardiyal Görüntülemenin Prognostik Önemi Kardiyak olaylar ve mortalite:

PET çalışmalarında, perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğu bulunan hastalarda morbidite ve mortalite artmaktadır. Bu vakaların yaklaşık %50’sinde, eğer bir tedavi planlanmaz ise takip eden 12 ay içinde kardiyak bir olay gelişir. Tanımlanan uyumsuz segmentlerin sayısı arttıkça ve revaskülarizasyon uygulanmadıkça takip eden dönemde kardiyak olay gelişme riski de artmaktadır (39). Eğer bu hastalara revaskülarizasyon uygulanırsa kardiyak olay gelişme riski belirgin azalmaktadır (47). Yapılan bir çalışmada uyumlu defektlerin bulunduğu grupta mortalite %4-12 iken uyumsuz defektleri olan grupta mortalite oranının %33-41 olduğu gösterilmiştir. Uyumsuz defektlerin bulunduğu gruba revaskülarizasyon uygulandığında mortalite oranının yeniden %4-12’ye düştüğü gösterilmiştir (42).

Sol ventrikül disfonksiyonlu vakalar:

Koroner arter hastalığı bulunan ve tıbbi tedavi uygulanan vakalarda, sol ventrikül disfonksiyonunun varlığı yüksek mortalite ile birliktedir. Coronary Artery Surgery Study (CASS) çalışmasına göre tıbbi olarak tedavi edilen hastaların mortalite oranı sol ventrikül disfonksiyonunun şiddeti ile ilişkili olup istirahatte sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %25’in altında olanlarda mortalite %25’lere kadar yükselmektedir. LVEF’ı %35’in altında olup revaskülarizasyon uygulanan vakalarda yaşam beklentisi artmaktadır. Bununla birlikte bu alt grupta cerrahi mortalite %5-35 arasında değişmektedir ve sol ventrikül disfonksiyonlu tüm hastalara da revaskülarizasyon önerilememektedir. İdeal olanı, sol ventrikül fonksiyonu düzelebilecek olgulara cerrahi tedavi uygulanmasıdır.

Kalp yetmezliği semptomları bulunan hastaların PET görüntülerinde eğer perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğu varsa, bu patern tıbbi tedavi ile tedavi edildiği takdirde yüksek kardiyak ölüm riski (%30-40) taşıyan bir alt grubu tanımlar. Bu hastalara revaskülarizasyon uygulandığı takdirde belirgin klinik düzelme ve uzun yaşam beklentisi gözlenir (36,39).

Revaskülarizasyon sonrası sol ventrikül fonksiyonlarının düzelmesinin önceden belirlenmesinde 18FDG–PET ‘in duyarlılığı %88, özgüllüğü %73, pozitif öngörü değeri %76, negatif öngörü değeri %86-92 ve doğruluğu %68-95 olarak rapor edilmiştir (22,38,48,49). Genel bir kural olarak, perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğunun büyüklüğü arttıkça revaskülarizasyon sonrası sol ventrikül fonksiyonlarında beklenen düzelme o oranda yüksek olacaktır. Eğer sol ventrikülün %25 veya daha fazlasının canlı olduğu tespit edilmiş ise, revaskülarizasyonu takiben sol ventrikül fonksiyonlarında belirgin bir iyileşme beklenebilir (22). Diğer yandan uyumlu perfüzyon-metabolizma defekti bulunanlarda, segmental duvar hareketlerinde düzelme olmayacağı %75-100 doğrulukla söylenebilir (48). Uyumlu perfüzyon-metabolizma defektlerinin sadece %8-17’sinde duvar hareketlerinde düzelme izlenmektedir (22).

Uyumsuz perfüzyon-metabolizma paterni revaskülarizasyon sonrası kalp yetmezliği semptomlarının düzelmesinin tahmin edilmesinde de yardımcıdır (50). Kalp yetmezliği semptomları ve perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğu bulunan hastaların %70’inde revaskülarizasyon sonrası semptomlarda iyileşme izlenirken, uyumlu pefüzyon-metabolizma defekti bulunan olgulardan sadece %30’unda semptomlarda gerileme izlenmektedir.

İnfarkt sonrası erken dönem

Myokardiyal infarkt sonrası erken dönemde (1 hafta sonra) perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğu gösteren infarktlı segmentlerin fonksiyonel durumu çok değişkendir ve

63

revaskülarizasyon sonrası kontraktil fonksiyonunun düzeleceği gösterilemeyebilir. İnfarkt sonrası erken dönemde PET potansiyel düzelmeyi abartılı şekilde yüksek gösterebilir (41).

18FDG PET Metabolik Görüntülemede Kısıtlamalar ve Diğer Yaklaşımlar Diyabetik hastalarda 18FDG görüntüleme hakkındaki bilgiler sınırlıdır ve yakın zamandaki yayınlar akut ortaya çıkan myokard infarktüslerinde artmış 18FDG akümülasyonu görülebileceğini rapor etmektedir (32,36). Ayrıca 18FDG PET ile myokard canlılığının değerlendirilmesi ile ilgili yapılan literatür çalışmalarında, çalışmaya dahil edilen hastalar ve çalışma protokolü hakkında büyük değişkenlik söz konusudur (22).

Kaynaklar

1. Garcia EV et al. What should we expect from cardiac PET? J Nucl Med;34:978-980, 1993.

2. Senneff MJ et al. Noninvasive delineation of the effects of modarate aging on

myocardial perfusion. J Nucl Med;32:2037-42, 1991.

3. Bergmann SR et al. Quantification of regional myocardial blood flow in vivo with H2O15. Circulation;70:724-33, 1984.

4. Shah A et al. Measurement of regional myocardial blood flowwith 13N ammonia and

positron emission tomography in intact dogs. J Am Coll Cardiol;5:92-100, 1985.

5. Schelbert HR et al. 13N ammonia as an indicator of myocardial blood flow. Circulation;63:1259-72, 1981.

6. Rauch B et al. Kinetics of 13N ammonia uptake in myocardial single cells indicating

potential limitations in its applicability as a marker of myocardial blood flow. Circulation;71:387-93, 1985.

7. Schwaiger M. Myocardial perfusion imaging with PET. J Nucl Med;35: 693-98, 1994.

8. De Jong RM, et al. Posterolateral defect of the normal human heart investigated with

nitrogen-13-ammonia and dynamic PET. J Nucl Med;36:581-5, 1995.

9. Tripp MR et al. Simultaneous regional myocardial blood flows by tritiated water and microspheres. Am J Physiol;232:173-90, 1977.

10. Bergmann SR et al. Noninvasive quantitation of myocardial blood flow in human

subjects with oxygen-15 labeled water and positron emission tomography. J Am Coll Cardiol;14:639-52, 1989.

11. Neirinckx RD et al. Evaluation of inorganic adsorbents for the 82Ru generator. J Nucl

Med;23:245-9, 1982.

12. Budinger TF et al. Physiology and physics of nuclear cardiology. Cardiovasc Clin;10:9-78, 1979.

13. Mullani NA et al. First-pass measurements of regional blood flow with external

detectors. J nucl Med;24:577-81, 1983.

14. Mullani NA et al. Myocardial perfusion with 82Ru. I. Measurement of extraction fraction and flow with external detectors. J Nucl Med;24:898-906, 1983.

64

15. Mathias CJ et al. Evaluation of a potential generator-produced PET tracer for cerebral perfusion imaging:Single-pass cerebral extraction measurements and imaging with radiolabeled Cu-PTSM. J Nucl Med;31:351-9, 1990.

16. Green MA et al. Copper-62 labeled pyruvaldehyde bis (N4-methylthiosemi

carbazone) copper (II): Synthesis and evaluation as a positron emission tomography tracer for cerebral and myocardial perfusion. J Nucl Med;31:1989-1996, 1990.

17. Green MA et al. A potential copper radiopharmaceutical for imaging the heart and

brain. Copper labeled pyruvaldehyde bis (N4-methylthiosemicarbazone). Int Rad Appl Instrum;14:59-61, 1987.

18. Schelton ME et al. Kinetics of copper-PTSM in isolated hearts: a novel tracer for

measuring blood flow with positron emission tomography. J Nucl Med;30:1843-7, 1989.

19. Wallhaus TR, et al. Human biodistribution and dosimetry of the PET perfusion agent

Copper-62-PTSM. J Nucl Med;39:1958-64, 1998.

20. Robinson GD. Jr, et al. The zinc-62/cupper-62 generator: a convenient source of copper-62 for radiopharmacuticals. Int J Appl Radiat Isot; 31: 111-116, 1980.

21. Dilsizian V et al. Fluorine-18-deoxyglucose SPECT and coincidence imaging for

myocardial viability: Clinical and technical issues. J Nucl Cardiol; 8: 75-88, 2001.

22. Bax JJ, et al. 18-Fluorodeoxyglucose imaging with positron emission tomography and single photon emission computed tomography: Cardiac applications. Semin Nucl Med;30: 281-98, 2000.

23. Bax JJ et al. Safety and feasibility of cardiac FDG SPECT following oral

administration of Acipimox, a nicotinic acid derivative: comparison of image quality with hyperinsulinemic euglycemic clamping in nondiabetic patients. J Nucl Cardiol;9: 587-93, 2002.

24. Vitale GD et al. Myocardial glucose utilization and optimization of 18F-FDG imaging in

patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus, coronary artery disease, and left ventricular dysfunction. J Nucl Med;42:1730-6, 2001.

25. Lerch RA et al. Localization of viable, ischemic myocardium by positron emisson

tomography with 11C-palmitate. Circulation;64:689-99, 1981. 26. Wyns W et al. Effects of inhibition of fatty acids oxidationon myocardial kinetics of

11C-palmitate. Circ Res;65:1787-97, 1989.

27. Bergmann SR et al. Temporal dependence of beneficial effects of coronary thrombosis characterized by positron tomography. Am J Med;73:573-81, 1982.

28. Ter-Pogassian MM et al. Regional assesment of myocardial metabolic integrity in vivo

by positron emission tomography with 11C-palmitate. Circulation;61:242-55, 1980.

29. Grover-Mckay M et al. Identification of impaired metabolic reserve by atrial pacing in patients with significant coronary artery stenosis. Circulation;74:281-92, 1986.

30. Tamaki N et al. The role of fatty acids in cardiac imaging. J Nucl Med;41:1525-34,

2000.

65

31. Geltmann EM et al. Effects of maximal and submaximal exercise on myocardial 11C-palmitate clearence assessed with positron emission tomography. J Am Coll Cardiol;11:211, 1988.

32. Bergmann SR. Use and limitations of metabolic tracers labeled with positron-emitting

radionuclides in the identification of viable myocardium. J Nucl Med;35(4 Suppl):15S-22S, 1994. Review

33. Nienaber CA et al. Recovery of myocardial metabolism precedesfunctional

improvement following relief of chronic myocardial ischemia by PTCA. J Nucl Med;30 Suppl:838, 1989.

34. Fedele FA et al. Metabolic response to prolonged reduction of myocardial blood flow

distal to a severe coronary artery stenosis. Circulation;78:729-35, 1988.

35. Araujo LI et al. Abnormalities in myocardial metabolism in patients with unstable angina as assessed by positron emission tomography. Cardiovasc Drugs Ther; 2:41-6, 1988.

36. Jadvar H, et al. SPECT and PET in the evaluation of coronary artery disease.

Radiographics;19: 915-26, 1999.

37. Delbeke D, et al. Rest myocardial perfusion/metabolism imaging using simultaneous dual-isotope acquisition SPECT with technetium-99m-MIBI/fluorine-18-FDG. J Nucl Med;36:2110-19, 1995.

38. Bax JJ et al. Comparison of fluorine-18-FDG with rest-redistribution thallium-201

SPECT to delineate viable myocardium and predict functional recovery after revascularization. J Nucl Med; 39:1481-86, 1998.

39. Zhang X et al. Clinical outcome of patients with previous myocardial infarction and left

ventricular dysfunction assessed with myocardial 99mTc-MIBI SPECT and 18F-FDG PET. J Nucl Med;42:1166-73, 2001.

40. Schinkel AFL, et al. Dobutamine-induced contractile reserve in stunned, hibernating,

and scarred myocardium in patients with ischemic cardiomyopathy. J Nucl Med;44: 127-33, 2003.

41. Grandin C et al. Delineation of myocardial viability with PET. J Nucl Med;36(9):1543-

52, 1995.

42. Schelbert HR. Metabolic imaging to assess myocardial viability. J Nucl Med;35(4 Suppl):8S-14S, 1994. Review

43. Go RT et al. Hibernating myocardium versus scar: severity of irreversible decreased

myocardial perfusion in prediction of tissue viability. Radiology;194:151-55, 1995.

44. Gould KL et al. Noninvasive assesment of coronary stenoses with myocardial perfusion imaging during pharmacologic coronary vasodilatation. Detection of 47 percent diameter coronary stenosis with intravenous nitrogen-13 ammonia and emission-computed transaxial tomography in intact dogs. Am J Cardiol;43:200-8, 1979.

45. Uren N et al. relation between myocardial blood flow and the severity of coronary

artery stenosis. N Engl J Med;330:1782-8, 1994.

66

46. Brown K et al. Prognostic value of exercise thallium-201 imaging in patients presenting for evaluation of chest pain. J Am Coll Cardiol;1:994-1001,1983.

47. Eitzman D, et al. Clinical outcome of patients with advanced coronary artery disease

after viability studies with positron emission tomography. J Am Coll Cardiol;20:559-65, 1992.

48. Schelbert H, et al. Positron statement: Clinical use of cardiac positron emission

tomography. Position paper of the cardiovascular council of the society of nuclear medicine. J Nucl Med; 34:1385-88, 1993.

49. Bax JJ, et al. Accuracy of currently available techniques for prediction of functional

recovery after revascularization in patients with left ventricular dysfunction due to chronic coronary artery disease: Pooled comparison data. J Am Coll Cardiol;30: 1451-60, 1997.

50. Maddahi J. Cardiovascular nuclear medicine: state-of-the-art. J Nucl Med;35(4):672-

3, 1994.

67

Doç.Dr.Bengül GÜNALP

A – EPİLEPSİ Epilepsi en sık görülen nörolojik hastalıklardan birisidir. Populasyonda prevalansı yaklaşık 1/200 dir. Beyindeki çeşiti bozukluklar nöronların senkronize uyarılması sonucu nöbetlere neden olur. Epileptojenik odağın beyindeki lokalizasyonuna bağlı olarak nöbetlerin görülüş şekli değişir. Nöbetler, parsiyel (fokal) veya jeneralize olarak sınıflandırılabilir. Parsiyel nöbetler, beyinde belirli bir alandan köken alır ve basit (bilinç bozukluğu olmaz) ve kompleks (bilinç bozukluğu olur) olarak iki gruba ayrılır. Anti-konvülsan tedaviye tam cevap vermeyen parsiyel kompleksli %10-20 dolayındaki hasta cerrahi tedaviye aday olabilir. Parsiyel kompleks nöbetlerin çoğu temporal lobdan orijin alır. Tanısal yöntemler arasında kafa derisinden yapılan EEG, sıklıkla nöbet odağını doğru olarak lokalize edemez. Derin EEG çok daha doğrudur, fakat son derece invazivdir (kraniotomi gerektirir) ve bölgesel yetersiz örnekleme sıkıntısı vardır. Parsiyel nöbetli hastalarda en sıklıkla rastlanan patolojik bulgu, gliotik skarı gösterdiği düşünülen mesial temporal sklerozistir. Bu foküsün eksizyonu nöbetlerin ortadan kalkmasına veya hastaların %80’ninde farmakolojik kontrolün sağlanmasına olanak verir. BT ve MR’ın nöbet odağı saptanmasındaki duyarlılıkları düşüktür (sırasıyla %17 ve %34) (1). FDG PET görüntüleme parsiyel nöbeti olan hastalarda nöbet odağının lokalizasyonunda önemli bir rol oynayabilir.

PET epilepsiye neden olan mikroskopik nöronal organizasyon düzensizlikleri ile ilişkili fonksiyonel bozuklukların erken saptanmasında çok duyarlıdır. İnteriktal fazda, FDG ile yapılan PET görüntülemede, MR incelemeleri normal olan hastaların %60-%70’ inde, epileptik odakta serebral kan akımında (SKA) ve glukoz kullanımında azalma gösterilir [Şekil 4.1 ve 4.2] (2). PET ile gösterilen hipometabolizma alanı, intraoperatif EEG de belirlenen epileptik zonun genişliği ile çok iyi uyum göstermesine karşın rezeke edilen dokudaki morfolojik anormalitenin genişliği ile zayıf korelasyon gösterir. Sonuç olarak hipometabolizma alanı sıklıkla yapısal bozukluk alanından daha büyüktür. Temporal lobektomi yapılan hastalar arasında, lateral temporal lob için belirlenen kantitatif asimetri indeksi %15’den daha büyük olanların cerrahiye iyi yanıt verme olasılıkları yüksektir (3).

Şekil-4.1. MR incelemeleri normal olan epileptik olgunun interiktal FDG PET görüntülerinde sağ parietal lobda hipometabolizma alanı (kırmızı ok) dikkati çekmektedir (www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET).

IIVV-- SSAANNTTRRAALL SSİİNNİİRR SSİİSSTTEEMMİİ HHAASSTTAALLIIKKLLAARRIINNDDAA PPEETT GGÖÖRRÜÜNNTTÜÜLLEEMMEE

68

Şekil-4.2. 7 yaşından beri anti-epileptik tedavi gören ve son bir yılda nöbetleri sıklaşan 11 yaşındaki erkek çocuğa ait FDG PET çalışması.MR’da yapısal bozukluk tespit edilmemesine karşın interiktal FDG PET görüntülerinde sağ parietal, posterior frontal, oksipital ve temporal loblarda orta ve şiddetli derecede hipometabolizma (oklar) izlenmektedir. (http://jnm.snmjournals.org/cgi/content/full/42/5_suppl/1S/F22)

Bunun dışında Sturge-Weber sendromlu hastaların FDG PET görüntülerinde tipik olarak yüzdeki nevüs ile aynı tarafta, tek taraflı geniş hipometabolizma alanı gösterilirken, 1 yaşından daha küçük bebeklerin interiktal incelemelerinde sıklıkla yüzdeki nevüs ile aynı tarafta paradoksal olarak artmış kortikal metabolizma izlenmektedir (4,5).

PET Görüntülemenin Epileptik Hastalıkların Tanı ve Tedavisindeki Rolü

• MR negatif olgularda parsiyel epilepsi tanısı • Nöbet odağının lokalizasyonu • Cerrahi sonuçlarının önceden tahmin edilmesi (prognoz değerlendirmesi)

B - SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR

Serebral kan volümü (SKV), serebral oksijen metabolizma hızı (SO2MH) ve serebral glukoz metabolizma hızı (SGMH)’nın hepsi serebral homeostazisin değişik yönlerini yansıtır. Serebral perfüzyondaki bozukluklar, PET ajanları ile görüntülenebilen homeostazis değişikliklerini oluşturur (4).

Serebral Kan Volümü (SKV)

PET ile SKV’nün bölgesel dağılımı; C-11 (T1/2= 20.3 dk.) veya O-15 işaretli karbon monoksidin (CO) inhalasyonu ile gerçekleştirilir. Radyoaktif işaretli CO’in kırmızı kan hücrelerinin içerisindeki hemolobine yüksek afinite ile bağlanması (karboksihemoglobin oluşur) SKV’nün absolü ölçümlerine olanak verir. SKA görüntüleri dural venöz ve karotit

69

sinüslerde en yüksek aktivite konsantrasyonunu göstermektedir. Her ne kadar SKV ile gri cevher yapılarının volümünün sadece %5’i değerlendirilse de, gri cevherin SKV’ü beyaz cevherden daha yüksektir. Normal tüm beyin SKV değeri 4.2 ml/100gm’dır. Öte yandan vazodilatasyonun serebral arterial oklüzyona erken bir cevap olduğu ve azalmış perfüzyon basıncı alanlarının tanınmasında kullanılabileceği gösterilmiştir. SKV/SKA (serebral kan volümü/serebral kan akımı) oranı serebral perfüzyon basıncı düştükçe artmaktadır (4).

Serebral Kan Akımı (SKA ) SKA, O-15 işaretli H2O’nun (yüksek sayım alabilen kameralar için) intravenöz verilmesini takiben, O-15’in işaretli CO2 ’e inhalasyonuyla (sayım hızı kısıtlı kameralar için) veya C-11 butanol kullanılarak ölçülebilir.

O-15 işaretli CO2 karbonik anhidraz etkisi ile radyoaktif işaretli suya dönüştürülür. Tüm beyin SKA 40-50ml/100 gm/dk arasındadır. Gri cevher SKA beyaz cevherden 2.5-3 kat daha fazladır (56 ya karşılık 20 ml/100gm/dk.). Beyinin elektriksel aktivitesi SKA 20ml/100gm/dk’nın altına düştüğünde azalır ve SKA 10ml/100gm/dk’nın altına düştüğünde hücre ölümü olur (4).

Serebral Oksijen Metabolizma Hızı (SO2MH ) SO2MH O-15 işaretli oksijen kullanılarak ölçülür. Normal ortalama bölgesel SO2MH yaklaşık 3.0 ml O2/100gm/dk’drr. Doku canlılığı için minimum değerin en az 1.3-1.5 ml O2/100gm/dk.olması gerekir. SO2MH; SKA, SKV ve oksijen ekstraksiyon fraksiyonu (OEF) ölçümlerinden hesaplanır.

OEF, O-15 işaretli O2 (O15O) kullanılarak hesaplanır.OEF tek kapiller geçiş sırasında beyin tarafından ekstrakte edilen oksijen fraksiyonunu gösterir ve yaklaşık 0.4’e eşittir. OEF, kan akımı azaldıkça artar. İşaretli O2 beyin tarafından ekstrakte edilir ve hemen H2

15O’ e metabolize edilir (4).

OEF= SO2MH /SKA ( arterial O2 konsantrasyonu)

Serebral Glukoz Metabolizma Hızı (GluSMH) F-18 FDG veya C-11 deoksiglukoz kullanılarak GluSMH belirlenebilir. Ne yazık ki C-11 deoksiglukoz metabolize edilmesi ve işaretli CO2 formunda beyinden hızla uzaklaşması nedeniyle optimal ajan değildir. FDG ise glukozun kullandığı transport mekanizmalarına benzer taşıyıcılar kullanarak kan beyin bariyerini geçer. GluSMH yaklaşık 5mg/100gm/dk. (veya 30 µmol/dk./100gm) dır. Gri/beyaz cevher kullanım oranı yaklaşık 3/1 dir ve normal istirahat halindeki bireylerin gri cevher yapıları içerisinde glukozun bölgesel kullanımının (yaş ile frontal metabolizmada azalma rapor edilmesine rağmen) homojen olduğu görülür (4).

Serebral Enfarkt Normal, istirahatteki bir beyinde serebral kan akımı, glukoz metabolizması, ve serebral oksijen kullanımı birbirine bağlıdır ve OEF tüm beyinde rölatif olarak homojendir. Serebral perfüzyon basıncının azalması, bölgesel serebral kan akımını (bSKA) sürdürme gayreti ile arteriolar damarların dilatayonuna neden olur. Sonuç olarak bu bölgelerdeki serebral kan volümü (SKV) artar (6). Vasküler cevap maksimal olduğunda ve daha fazla dilatasyon mümkün olmadığında ise bSKA azalmaya başlar. Bunun sonucunda ise stabil SO2MH’nı korumak için bölgesel oksijen ekstraksiyon fraksiyonu (bOEF) artmaya başlar (6). SKA’ndaki hafif ve orta derecedeki azalmalarda, OEF artarak SO2MH’nı koruduğu sürece nöronal fonksiyonlar azalmadan sürdürülür. Ciddi iskemide (SKA 15-18 ml/100gm/dk.nın altına düştüğünde), oksijen ekstraksiyonu maksimal seviyelere çıkar. Perfüzyondaki daha fazla azalma ise SO2MH’nda düşmeye yol açacaktır. Artmış OEF’nu atherosklerotik serebral vasküler hastalığı olan hastalarda oluşabilecek strokun güçlü ve bağımsız prediktörüdür (4,7).

70

SKA 11 ml/100gm/dk.’nın altında olan bölgeler hemen herzaman doku nekrozuna gider. SKA ve SO2MH’da, akut infarktı taklit eden fokal azalmalar serebral hemoraji, multiple sklerozis veya infiltre tümor gibi diğer hastalıklarda da görülür.

Genelde, FDG ile ölçülen GluSMH’da önemli miktarda örtüşme olmakla birlikte, akut iskemik enfarkt alanında hemoraji alanı ile karşılaştırıldığında daha düşük olma eğilimi vardır.

Erken dönem enfarktda (ilk 24 saat içinde ve muhtemelen 2 güne kadar) bSKA, bSO2MH ve GluSMH ile karşılaştırıldığında orantısız olarak azalmıştır. Bu bulgular, bSKA oksijen ve glukoz için metabolik ihtiyacı karşılamakta yetersiz kaldığı için kötü perfüzyon (misery perfusion ) terimi ile ifade edilir (6).

Bu periyotda enfarkt alanında total oksijen miktarındaki azalmayı kompanse etmeye yönelik bOEF’da önemli artış gözlenir. (6). Kötü perfüzyon enfarkt oluşumundan sonra ilk 12 saat içerisinde hastaların %80’inde, 12 ila 24 saat arasında %40’ında ve 24 saatten sonra hastaların %15’inde görülür.

Akut iskemik strok vakalarının çoğunda etkilenen dokuda GluSMH’ı azalmıştır. Bununla birlikte olguların %10’da olası artmış anaerobik glikolizise sekonder olarak enfakt alanının bazı yerlerinde GluSMH normal gri cevherden daha yüksek olabilir. GluSMH genelde SO2MH’dan daha az azalır. Akut iskemi sırasında SO2MH doku canlılığının en önemli belirleyicisi olarak görülmektedir. Post-enfarkt periyodunun erken dönemi boyunca, obstrüksiyonun şiddeti ve yerine bağlı olmak üzere, iskemik serebral doku kurtarılabilir. Doku pH’ı akut iskemi koşulları altında azalırken enfarktı takiben 5 gün içerisinde tipik olarak alkalidir.

Enfarkttan sonraki bir haftaya kadar artmış bSKA ile azalmış veya değişmeyen glukoz kullanımı sonucu önceki patern tersine döner (6). SKA’nın metabolik ihtiyacın üzerindeki artışı ile karakterize bu akım ve metabolizma uyuşumsuzluğuna lüks (luxury) perfüzyon denir (6). Enfarkt sonrası bir aya kadar, bSKA’da, bSO2MH ve glukoz metabolizmasının her üçünde de görülen uyumlu azalım dönüşümsüz olarak enfarkt olan dokuyu gösterir.

Arteriovenöz malformasyonlarda (AVM) da lokal kan akımı lokal oksijen ihtiyacını büyük ölçüde geçmekte olup PET görüntülerinde lüks perfüzyon ile subakut enfarkt birbirinden ayırt edilemeyebilir.

PET görüntülerinde enfarkt alanından uzak yapılarda da geniş metabolik değişiklikler gözlenebilir (6). Çapraz serebellar diaschisis; olay sonrası ilk 2 ay süresince serebral enfarkt alanının kontralateralindeki azalmış serebellar kan akımını ve azalmış oksijen metabolizmasını ifade eder (6). Serebro-ponto-serebellar yolların kesintiye uğraması bu bulgu için öne sürülen mekanizmadır. Diğer uzak fonksiyon etkileri ipsilateral talamus ve kaudat nukleusta azalmış perfüzyonu içerir (4,6).

Multi-İnfarkt Demans (MID)

MID’da multifokal, asimetrik kortikal ve sub-kortikal enfakt alanları mevcut olup bSKA ve bGluMH’da uyumlu azalma söz konusudur (8).

Arteriovenöz Malformasyonlar

Bu lezyonlar klasik olarak, malformasyon ile aynı tarafta artmış bölgesel serebral kan volümü ve önemli ölçüde azalmış glukoz metabolizması gösterirler (4).

71

C -NÖROPİSİKİYATRİK HASTALIKLAR Demans

PET görüntüleme demansın saptanması için de kullanılmaktadır. Demans için yaşlı hastalarda PET ile kantitatif ölçümler yapılırken, yaşla ilgili volüm kaybı dikate alınarak gerekli düzeltmeler yapılmalıdır. Genişlemiş sulkuslar nedeniyle parsiyel volüm ortalaması PET ölçümlerinde gerçek değerin olduğundan daha düşük bulunmasına neden olur (1). Bu tür düzeltmeler yapıldığında sağlıklı yaşlı bireylerde orbitofrontal korteks haricinde, serebral kan akımında azalmanın olmadığı gösterilmiştir (9,10). Buna karşın yaşla birlikte dopamin aktivitesinde azalma gösterilmiştir (4,10).

Alzheimer Hastalığı Alzheimer hastalığı (AH) ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık olup bilinç, fonksiyon ve davranışlarda tedrici bozulma ile devam eder (1). Mortalitenin azalması ile yaşlı populasyonunun artması senil demans prevalansında artışa neden olmuştur (11).

65 yaşın üzerindeki kişilerin %8’inde AH olduğu ve prevalansın yaşla arttığı (85 yaşın üzerinde yaklaşık %30) tahmin edilmektedir (1,12). Bu durum hastalara, ailelerine ve topluma büyük madi ve manevi yük getirmektedir (4,11). AH başlangıçta duyusal ve motor fonksiyonları çok fazla etkilemeyerek sinsice ilerler (1, 12). Ne yazık ki, bu durum çoğunlukla farkedilemez veya hastalık çok ileri bir safhaya gelinceye kadar kesin klinik tanı konulamaz (1, 12). Erken ve doğru tanı konulması drumunda hafif ve orta dereceli hastalıkta görülen hafıza ve diğer kognitif kayıpların ilaç tedavisi (kolinesteraz inhibitörleri) ile düzeltilebileceği veya geciktirilebileceği gösterilmiştir (1, 12). Histopatolojik olarak AH temporal ve frontal korteksdeki büyük kortikal nöronların sayısında azalma ve senil amiloid plakların ve nörofibriler yumakcıkların görülmesi ile karakterizedir (1). Alzheimer hastalarının otopsilerinde parietal ve temporal kortekslerdeki granüler nörofibrillerin dansitelerinde ortalama %50 azalma bulunmuştur (8). Nöral plaklar ve nörofibriler yumakcıklar da daha büyük yoğunlukta bu bölgelerde bulunur (8).

Glukozun serebral metabolik hızı primer olarak nöronal ve sinaptik aktiviteyi yansıtır. FDG PET görüntüleme son zamanlarda primer olarak AH’nın klinik tanısında ve diğer demanslardan (örn. vasküler demans) ayırımında kullanılmaktadır (1, 13).

FDG PET görüntülemenin demans ile ilişkili semptomlar aşikar hale gelmeden 2-3 yıl öncesinde AH tanısının konulmasında kullanılabileceği gösterilmiştir (1). AH’da klinik veya nöropsikiyatrik testlerde bozukluk çıkmadan önce, PET görüntülerinde bilateral parietotemporal hipometabolizma paterni saptanabilir (8). AH’da metabolik defektler genellikle simetrik izlenir (1).

SPECT görüntüleme ile karşılaştırıldığında PET görüntülemede oluşan aktivite azalımı çok daha belirgindir (14). PET’de görülen defektin büyüklüğü kognitif fonksiyonlarda bozulma derecesi ile koreledir (1). Ayrıca demansın şiddeti ile PET görüntülerindeki defekt volümünün SPECT görüntülerinden daha iyi korele olduğu gösterilmiştir (14). AH’da primer duyusal-motor korteks, bazal ganglia, thalamus ve serebellum metabolik aktivitesi tipik olarak normaldir (1).

Klinik değerlendirmeler ile tanı konulamayan Alzheimer hastalarında FDG PET görüntülemenin tanıdaki duyarlılığı %92-96, özgüllüğü % 63-71 ve doğruluğu %82-87’dir (11, 15). Patolojik olarak tanısı doğrulanmış 138 hastadan oluşan bir çalışmada PET %94 duyarlılık ve %73 özgüllük ile hastaların %88’inde AH’ nın varlığı veya yokluğunu doğru olarak göstermiştir (16). PET görüntüleme AH’nın erken dönemde saptanmasında, tanı ve tedavinin genel harcamalarına ek bir yük getirmeksizin doğruluğu arttırabilir (12). Kognitif semptomları olan hastalarda negatif PET sonucu %76 özgüllük ile ilerleyici demans olasılığının düşük olduğunu göstermektedir (4,16).

72

Şekil-4.3. Alzheimer hastalığında FDG PET görüntülemede bilateral temporoparietal hipometabolizma (Institut fur Medizin Forschungszentrum Julich, Germany and CTI PET Systems, Inc.)

Şekil-4.4. Üç yıldır ilerleyici hafıza kaybı şikayeti olan ve Alzheimer hastalığı ön tanısı ile araştırılan 67 yaşındaki erkek hastanın MR görüntüleme normal olarak değerlendirilmiş. Soldaki sütunda 64 yaşındaki normal bir olguya ait FDG PET görüntüleri (a-b), sağdaki sütunda ise 67 yaşındaki erkek hastanın FDG PET görüntüleri görülmektedir (c-d). Alzheimer hastalığı ile uyumlu olarak 67 yaşındaki erkek hastada bilateral temporal ve parietal bölgede düşük FDG metabolizması izlenmektedir.

(http://jnm.snmjournals.org/cgi/content/full/42/5_suppl/1S/F22)

Ne yazık ki biparietotemporal hipometabolizma paterni AH için spesifik olmayıp Parkinson demansda, bilateral parietal subduralde (8), Lewy cisimciklerinin olduğu demansda (1), Creutzfeldt-Jacob hastalığında (15) veya biparietotemporal enfaktlarda (8) da görülebilir. Öte yandan AH tanısında yeni radyofamasötikler ile ilgili araştırmalar ümit vermektedir (1). Bunlardan biri olan (18F) FDDNP amiloid senil plaklarda ve nörofibriler yumakcıklarda lokalize olur ve artmış temporoparietal tutulum gösterir (1,4).

Pick Hastalığı Pick hastalığına Alzheimer hastalığından çok daha az rastlanır ve klinik olarak tanısı daha zordur (8). Pick hastalığında genellikle kişilik ve davranış değişiklikleri görülür, hafıza bozuklukları ise daha geç ortaya çıkar (8). Otopsi ve histopatolojik incelemelerde, nöronal kayıp, frontal ve temporal atrofi, gliozis, şişmiş nöronlar ve Pick cisimcikleri izlenir (8). FDG PET Çalışılan az sayıdaki hastada frontal ve anterior temporal loblarda hipometabolizma görülmüştür.

73

Parkinson Hastalığı Parkinson hastalığı bir nörodejeneratif hastalık olup nigrostriatal yoldaki dopaminerjik nöronlarda ilerleyici azalma sonucu gelişir (8,17). Semptomlar rijidite, bradikinezi, harekete başlama ve hareketi durdurmada zorluk ve istirahat tremorundan ibarettir (8).

Motor bozukluklar yaklaşık striatal dopaminin %70-80 azalması sonrası başlar. Bu nedenle klinik semptomlar gelişinceye kadar uzun bir latent periyot vardır (17). Parkinsonlu hastaların yaklaşık %10’nunda demans gelişir (8). Demans görülen olgularda Alzheimer hastalarında görülen ile benzer şekilde biparietal hipometabolizma mevcuttur Bu bulgu demansı olmayan Parkinson hastalarında ise tipik olarak bulunmaz (8).

Bazal gangliadaki dopaminerjik sinir terminallerindeki kayıp, nigrostriatal dopamin sisteminin ve dopamin metabolismasının presinaptik komponenti olan 6-(18F) fluoro-DOPA (6-FD) (bir dopamine prekürsörü olan dihidroksifenilalanin (DOPA) analoğudur) kullanılarak PET görüntüleriyle saptanabilir. 6-FD kan beyin bariyeri (KBB)’ni geçmeden önce büyük oranda periferde DOPA dekarboksilaz (DDC) ile F-18 fluorodopamin’e metabolize olur. Bu ürün ve KBB’ni geçebilen diğer periferal metabolitler 6-FD’nin beyin uptake’ini komplike hale getirir. Bu nedenle 6-FD uygulamasından önce enjekte edilen karbidopa gibi DDC inhibitorleri 6-FD’nin beyin uptake’ini büyük ölçüde arttırır (4).

6-FD uygulamasını takiben ölçülen serebral radyoaktivite, kullanılan izotopun beyindeki uptake’inin ve bunu takiben dopamine metabolizmasının bir fonksiyonudur. Parkinson hastalarında putamendeki 6-FD tutulumundaki azalma kaudat nükleustan çok daha belirgindir (4).

F-18 işaretli m-tirosin deriveleri Parkinson hastalığının gösterilmesinde kullanılabilir. M-Tirosin, dopaminin DOPA’ya dönüşümünden sorumlu aromatik amino asid dekarboksilaz enziminin bir substratıdır. Parkinson hastalarında hem 6-FD hem de m-tirosinin bazal ganglionlarda aktivitesinde önemli azalma görülür.

Dopamin reseptörlerindeki değişikliklere ilişkin PET çalışmaları tartışmalıdır. L-DOPA tedavisi altındaki hastalar C-11 N-metilspiperon ile çalışıldığında normal dopamine reseptör seviyeleri gösterirken, F-18 Floro-DOPA uptake’i bu alanlarda önemli ölçüde azalmış olarak bulunmaktadır.

Bunun dışında C-11 Nomifensin presinaptik sinir terminallerinde yer alan dopamin reuptake sistemini çalışmak üzere geliştirilmiştir. Bu ajan da Parkinson hastalarının bazal ganglialarında azalmış uptake gösterir (4).

Huntington Hastalığı Huntington hastalığı yavaş ilerleyen otozomal dominant nörodejeneratif bir hastalık olup istemsiz koreiform hareketler, kişilik bozuklukları, pisikiyatrik semptomlar ve demans ile karakterizedir (8). Başlangıç yaşı değişkendir, ancak en sıklıkla 30-40’lı yaşlarda görülür (8). Kaudat nükleusta ve daha az oranda putamen ve globus pallidusta ciddi nöronal kayıp ve atrofi vardır (8). Kaudat ve putamende inhibitor nörotransmitterler olan gama aminobutirik asid (GABA) ve glutamik asit dekarboksilaz eksikliği vardır.

FDG PET çalışmaları, motor semptomlar başlamadan yıllar önce ve BT normal olduğunda bile kaudat nukleusta azalmış metabolik aktivite gösterir (8,18). Ne yazık ki, kaudat nukleus metabolik hızları Huntington hastalığı için risk altında olan hastalar ve normal kontrol populasyonunda çakışmaktadır (18). Huntington hastalarında global GluSMH ise Alzheimer hastalarının aksine normal olma eğilimindedir (4).

Normal Basınçlı Hidrosefali

74

Klinik olarak hastalarda demans, yürüyüş bozuklukları ve üriner inkontinans bulunur. BT’de frontal boynuzlarda ciddi genişleme, konveksiteler üzerindeki sulkuslarda obliterasyon ve periventriküler hipodensiteler görülür. Serebro-spinal sıvı basıncı normaldir. PET çalışmalarında normal kontroller ile karşılaştırıldığında azalmış metabolik aktivite gösterilmesine karşın hiçbir bölgesel defekt saptanamaz.

Lewy Cisimciklerinin Olduğu Demans Hastalarda detaylı vizuel halusinasyonlar, Parkinson benzeri semptomlar, veya dikkat ve uyanıklıkta değişiklikler vardır (1). Kolinesteraz inhibitorleri günümüzün tedavi seçeneğidir (1). FDG PET görüntülerinde Alzheimer hastalığına benzer bilateral temporo-parietal defektler görülür, fakat defektler aynı zamanda Alzheimer hastalığından farklı olarak oksipital lobları ve serebellumu da tutar (1).

Progresif Supranükleer Palsi (PSP) PSP 60-70’li yaşlarda başlar ve hastalığın süresi 2-12 yıl arasında değişebilir (8). Klinik bulgular arasında rijidite (aksiyelde ekstremitelerden daha belirgin), bradikinezi, pseudobulbar palsi ve demans sayılabilir (8).

PET görüntülerinde klasik olarak frontal korteksde daha belirgin olmak üzere serebral oksijen ve glukoz metabolizmasında global azalma gözlenir (4,15,8).

Kısaca özetleyecek olursak PET çalışmalarının demansta tanı ve tedaviye katkısı şunlardır:

• Alzheimer hastalığı tanısının erken dönemde konulması,

• Alzheimer hastalığı ve diğer organik nedenlere bağlı demans olgularının ayırıcı tanısı,

• Pseudodemans/depresyon ayırıcı tanısı.

D- PSİKİYATRİK HASTALIKLAR Şizofreni Şizofreni heterojen bir hastalığı betimler (19). Şizofrenili hastalarda en sıklıkla rapor edilen bulgu hipofrontalite olarak tanımlanan frontal korteksde azalmış metabolik aktivite ve azalmış serebral kan akımıdır (19). Bu bulgu çoğunlukla uzun süreli nöroleptik tedavi hikayesi olan kronik şizofreni hastalarında görülür (19). Çalışmalar kronik nöroleptik tedavinin tüm beyin metabolizmasını arttırdığını göstermektedir, ancak bu artış frontal loblarda diğer alanlardan daha az belirgindir (19). Bunun aksine, daha genç hastalarda hipofrontalite görülmeyebilir (19). Hipofrontalite paranoid hastalarda (%45) non-paranoid hastalardan (%20) daha sıklıkla görülür.

Wiskonsin Kard Sınıflama Testi gibi aktivasyon görevleri verildiğinde şizofreni hastalarının çoğunda azalmış dopamine fonksiyonu ile ilişkili olduğu düşünülen frontal lob aktivasyon yetersizliği gözlenir (19). Ne yazık ki frontal metabolik defektler şizofreniye özgül değildir ve affektif bozukluklar, kronik kokain kullanımı, Parkinson hastalığı, supranükleer palsi ve ilerlemiş yaşlarda da görülür (19).

Şizofrenik hastalarda ve Parkinson hastalarında dopamine reseptörlerini ölçmek için pek çok işaretleyici kullanılmıştır: 18-F veya 11-C N-metilspiroperidol (NMS), 11-C rakloprid, F-18 spiperone ve Bromine-76 bromospiron. N-metilspiroperidol (NMS) farmakolojik olarak haloperidole benzeyen potent bir antipsikotik ilaçtır. Dopamin D2 ve serotonin S2 reseptörlerinin her ikisine de bağlanır ancak serotonin reseptörlerine bağlanması D2 reseptörlerine bağlanmasından çok daha azdır. D2 reseptörleri substansia nigradan bazal ganglionlara geçen aksonlarda mevcutken, D1 reseptörleri serebral korteksden bu yapılara geçen aksonlarda bulunur.

75

NMS uygulanmasını takiben radyoaktif ajan akümülasyonu öncelikle en yüksek dopamine reseptör dansitesine sahip olan kaudat nucleus ve putamende görülür (normal kişilerde korpus striatum en yüksek dopamine reseptör dansitesine sahiptir). Talamik ve serebellar aktivite ise düşüktür. C-11 rakloprid, D2 reseptörlerine daha selektif olarak bağlanması ve serotonin reseptörlerine bağlanmasının ihmal edilebilir düzeyde olmasından dolayı dopamine konsantrasyonundaki değişikliklere daha duyarlıdır. Bu ajan sinaptik dopamine konsantrasyonundaki rölatif değişiklikleri monitörize etmek için kullanılabilir.

Tedavi edilmemiş şizofreni hastalarında kaudat ve putamende D2 reseptörlerinin sayısında artış bulunabilir, bununla birlikte azalmış dopamine D2 reseptör konsantrasyonları da tanımlanmıştır. Nöroleptikler dopamine reseptörlerine bağlandığı için, PET görüntülerinde açık olan dopamine reseptörlerinin miktarı gösterilir (yani bağlı nöroleptik ajan miktarı arttıkça NMS aktivitesi azalır). Nöroleptik ilaçlar ile yeterli tedavi alan hastaların dopamine reseptörlerinin %90’ı işgal edilmiştir. Bu totale yakın dopaminerjik nörotranmisyon blokajını gösterir (4,19).

Uyuşturucu Kullanımı

Kokain

11-C işaretli kokain beyin içerisinde heterojen dağılım gösterir, maksimal uptake bazal ganglialardadır. Çalışmalar kokainin kortikal ve subkortikal yapılarda metabolizmasının daha az olduğunu ve serebral kan akımında yaygın bozukluklar oluştuğunu göstermiştir (19). Bu kan akımı bozuklukları muhtemelen kokainin indüklediği vasokonstrüksiyona bağlı olup, şiddetli olduğunda doku iskemisi ve enfarkta neden olabilir (19). Perfüzyon bozuklukları büyük oranda frontal kortekse lokalize olup serebellar akım genellikle bozulmaz (4).

Alkol

Alkolikler ile yapılan metabolik çalışmalarda en sık frontal korteks bozukluğu bildirilmektedir (19). Alkol intoksikasyonunda yapılan diğer çalışmalarda ise metabolizmada heterojen azalma gösterilmiştir. En fazla etkilenen alanlar oksipital korteks, serebellum ve prefrontal korteks olup bu alanlar aynı zamanda beyinde en yüksek konsantrasyonla benzodiazepine reseptörleri içeren bölgelerdir (19). Benzodiazepin reseptörlerinin rölatif olarak düşük konsantrasyonda bulunduğu bazal ganglionlar ve korpus kallosum gibi diğer alanlarda ise alkol kullanımını takiben sadece minimal metabolik değişiklikler gözlenir (4).

C-11 Karfentanil

C-11 Carfentanil’in analjezi ve respiratuar depresyona aracı olan mu opiat reseptörlerine yüksek afinitesi vardır. Opiat reseptörleri (mu reseptörleri) en yüksek konsantrasyonda talamusta, striatumda (kaudat nucleus) ve amigdalada bulunur. Duyusal-motor korteks ve oksipital korteksde ise opiat reseptörleri oldukça düşük konsantrasyondadır. C-11 Carfentanil’in dağılımı önceden naloksan (bir opiate antagonisti) uygulanması ile değişebilir. Naloksan, C-11 Carfentanil uptake’inin önemli ölçüde azalmasına neden olur.

Parsiyel kompleks nöbetli hastalarda C-11 karfentanil çalışmaları epileptik foküsü içeren temporal lobda opiate reseptörlerine bağlanmanın arttığını göstermektedir. FDG görüntülerinde ise bu alanda azalmış glukoz kullanımı izlenir (4).

76

Kaynaklar

1. Petrella JR, et al. Neuroimaging and early diagnosis of Alzheimer disease: a look to the future. Radiology; 226: 315-336, 2003.

2. Henry T, et al. Clinical evaluation of interictal fluoring-18-fluorodeoxyglucose PET in

partial epilepsy. J Nucl Med 34: 1892-1898, 1993.

3. O'Brien TJ, et al. The utility of a 3-dimensional, large field-of-view, sodium iodide crystal-based PET scanner in the presurgical evaluation of partial epilepsy. J Nucl Med; 2: 1158-1165, 2001.

4. Williams S. http://www.auntminnie.com/ScottWilliamsMD2/nucmed/PET

5. Chungani HT. The use of positron emission tomography in the clinical assessment of

epilepsy. Semin Nucl Med; 22: 247-252, 1992.

6. Broich K, et al. Positron emission tomography in cerebral vascular disorders. Semin Nucl Med; 22: 224-232, 1992.

7. Derdeyn CP, et al. Comparison of PET oxygen extraction fraction methods for the

prediction of stroke risk. J Nucl Med; 42: 1195-1197, 2001.

8. Mazziotta JC, et al. The use of positron emission tomography in the clinical assessment of dementia. Semin Nucl Med; 22: 233-246, 1992.

9. Meltzer CC, et al. Does cerebral blood flow decline in healthy aging? A PET study

with partial-volume correction. J Nucl Med; 41: 1842-1848, 2001.

10. Fazio F, Perani D. Importance of partial-volume correction in brain PET studies. J Nucl Med; 41: 1849-1850, 2001.

11. Silverman DHS, Phelps ME. Evaluating dementia using PET: How do we put into

clinical perspective what we know to date? J Nucl Med; 41: 1929-1932, 2001.

12. Silverman DH, et al. Evaluating early dementia with and without assessment of regional cerebral metabolism by PET: A comparison of predicted costs and benefits. J Nucl Med ;43: 253-266, 2002.

13. Silverman DH, et al. Positron emission tomography in evaluation of dementia. JAMA

286: 2120-2127, 2001.

14. Herholz K, et al. Direct comparison of spatially normalized PET and SPECT scans in Alzheimer's disease. J Nucl Med 43: 21-26, 2001.

15. Hoffman JM, et al. FDG PET imaging in patients with pathologically verified dementia.

J Nucl Med; 41: 1920-1928, 2001.

16. Silverman DH, et al. Positron emission tomography in evaluation of dementia. JAMA 286: 2120-2127, 2001.

17. Huang WS, et al. Evaluation of early-stage Parkinson's disease with 99mTc-

TRODAT-1 imaging. J Nucl Med; 42: 1303-1308, 2001.

77

18. Feigin A, et al. Metabolic network abnormalities in early Huntington's disease: an (18F) FDG PET study. J Nucl Med 42: 1591-1595, 2001.

19. Volkow ND, Fowler JS. Neuropsychiatric disorders: Investigation of schizophrenia and

substance abuse. Semin Nucl Med 22: 254-267, 1992.

20. Gambhir SS, Czernin J, Schwimmer J, Silverman DHS, Coleman RE, Phelps ME: A tabulated summary of the FDG PET literature. J Nucl Med 42/5 (Suppl):48-52, 2001.