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I Curso de Introdução I Curso de Introdução em Pesquisa Clínicaem Pesquisa Clínica
Delineamento de Estudos Delineamento de Estudos Delineamento de Estudos Delineamento de Estudos Clínicos e RandomizaçãoClínicos e Randomização
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Porto Alegre/RS
BiomBiom. Carlo Isaia Neto. Carlo Isaia [email protected]@isaia.com.br
�� O delineamento de um ensaio clínico O delineamento de um ensaio clínico apoiaapoia--se em cinco colunas mestras:se em cinco colunas mestras:
–– A configuração do Estudo Clínico;A configuração do Estudo Clínico;–– A Definição de Variáveis;A Definição de Variáveis;–– A Definição de Variáveis;A Definição de Variáveis;–– Os Tipos de Controle;Os Tipos de Controle;–– A Randomização;A Randomização;–– O Processo de Mascaramento.O Processo de Mascaramento.
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Configuração de Estudo ClínicoConfiguração de Estudo Clínico
�� DependeDepende dede trêstrês principaisprincipais fatoresfatores::
–– CaracterísticasCaracterísticas dodo tratamentotratamento;;
–– DoençaDoença aa serser tratadatratada;;–– DoençaDoença aa serser tratadatratada;;
–– PopulaçãoPopulação aa serser estudadaestudada..
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ConfiguraçãoConfiguração emem paraleloparalelo
�� PodemPodem serser organizadosorganizados tantostantos gruposgrupos dedeexperimentoexperimento quantosquantos sejamsejam osostratamentostratamentos planejadosplanejados..
�� UsadoUsado emem tratamentostratamentos queque suprimemsuprimem ououalteramalteram definitivamentedefinitivamente osos sintomassintomas ououalteramalteram definitivamentedefinitivamente osos sintomassintomas ououcaracterísticascaracterísticas dede umauma doençadoença..
�� ExigeExige umum númeronúmero significantesignificante dedevoluntários,voluntários, levandolevando aa umum maiormaior custocusto..
�� GruposGrupos menosmenos homogêneos,homogêneos, comcom maiormaiordispersãodispersão (desvio(desvio padrão)padrão)..
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Ensaios seqüentesEnsaios seqüentes
�� ProfissionalProfissional dede estatísticaestatística éé elementoelemento“não“não--cego”cego” nono estudoestudo..
�� SãoSão feitasfeitas análisesanálises estatísticasestatísticas aoao longolongododo estudoestudo clínicoclínico..
�� CasoCaso apósapós umum númeronúmero dede análisesanálises sejasejaconcluídaconcluída aa aceitaçãoaceitação ouou rejeiçãorejeição dadahipótesehipótese nula,nula, oo estudoestudo podepode serserinterrompidointerrompido..
�� UtilizadaUtilizada emem estudosestudos dede curtacurta duraçãoduração eedede naturezanatureza multicêntricamulticêntrica..
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Configuração Cruzada (Configuração Cruzada (crossover)crossover)
�� OO própriopróprio sujeitosujeito dede pesquisapesquisa éé seuseumelhormelhor controlecontrole..
�� ModeloModelo útilútil emem fármacosfármacos dede tratamentotratamentosintomático,sintomático, dede controlecontrole transitóriotransitório ouou dedelongalonga duraçãoduração..longalonga duraçãoduração..
�� UmaUma vezvez suspensosuspenso oo produtoproduto emem teste,teste, osossintomassintomas voltarãovoltarão nasnas mesmasmesmascaracterísticascaracterísticas anterioresanteriores..
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�� PrevêPrevê oo usouso dede fármacofármaco ativo,ativo, placeboplacebo eefármacofármaco dede recuperaçãorecuperação..
�� EntreEntre cadacada tratamentotratamento devedeve haverhaver umumperíodoperíodo dede depuraçãodepuração dosdos efeitosefeitosfarmacológicosfarmacológicos ((washwash--outout),), nono qualqual sósó éépermitidopermitido usarusar oo fármacofármaco dede recuperaçãorecuperação..permitidopermitido usarusar oo fármacofármaco dede recuperaçãorecuperação..–– ÉÉ utilizadoutilizado parapara evitarevitar oo prolongamentoprolongamento dedeefeitosefeitos residuaisresiduais dodo tratamentotratamento anterioranterior(efeito(efeito carrycarry--overover))..
�� PossuiPossui altosaltos índicesíndices dede desistênciadesistência ((dropdrop--outsouts))..
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�� CruzadoCruzado TípicoTípico ((crossovercrossover))::–– TratamentosTratamentos sãosão instituídosinstituídos numanuma seqüênciaseqüênciacasual,casual, sempresempre associadaassociada aa intervalosintervalos dededepuraçãodepuração..
–– AA –– BB
�� CruzadoCruzado comcom retornoretorno ((crossovercrossover comcomswitchswitch--backback))::–– RetornaRetorna--sese aoao primeiroprimeiro tratamentotratamento parapara verversese ressurgeressurge oo padrãopadrão dede efeitosefeitos iniciaisiniciais..
–– AA –– BB –– AAwww.isaia.com.br
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�� CruzadoCruzado tipotipo quadradoquadrado latinolatino::–– NúmeroNúmero dede pacientespacientes éé igualigual aoao múltiplomúltiplo dodonúmeronúmero dede tratamentostratamentos..
–– CadaCada voluntáriovoluntário passapassa porpor todostodos tratamentostratamentos..
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Voluntário/TTT I II III IV
I A B C D
II B C D A
III C D A B
IV D A B C
�� CruzadoCruzado dede blocosblocos incompletosincompletos::–– NúmeroNúmero maiormaior dede tratamentostratamentos nosnos quaisquais aamaioriamaioria dosdos voluntáriosvoluntários nãonão aceitamaceitam participarparticiparemem todostodos..
Voluntário 1 2 3 4 5 6
Fases A,B C,D B,C D,A A,D B,C
�� CruzadoCruzado dede planosplanos intensivosintensivos::–– VoluntáriosVoluntários estimulados,estimulados, cooperadorescooperadores eeconfiáveisconfiáveis..
–– DoençaDoença CrônicaCrônica ee constanteconstante..
–– XX –– XX –– YY –– XX –– YY –– YY –– XX –– YY –– etcetc..www.isaia.com.br
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Definição de VariáveisDefinição de Variáveis
�� AsAs perguntasperguntas devemdevem serser respondidasrespondidas aapartirpartir dede desfechosdesfechos ((endend--pointspoints)) ocorridosocorridosnono ensaioensaio..
�� PodemPodem serser principaisprincipais ouou secundáriossecundários..
�� DesfechosDesfechos secundáriossecundários podempodem sugerirsugerir ououapoiarapoiar asas conclusõesconclusões associadasassociadas ààocorrênciaocorrência dede umum desfechodesfecho principalprincipal..
�� PodemPodem serser quantitativasquantitativas ouou qualitativasqualitativas..
�� PodemPodem serser discretasdiscretas ouou contínuascontínuas..www.isaia.com.br
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Tipos de ControleTipos de Controle
�� ControladosControlados ouou nãonão controladoscontrolados (abertos)(abertos)..
�� ArtifícioArtifício metodológicometodológico utilizadoutilizado paraparaeliminareliminar ouou reduzirreduzir osos efeitosefeitos dede variáveisvariáveisnãonão relacionadasrelacionadas aoao fármacofármaco emem testeteste..nãonão relacionadasrelacionadas aoao fármacofármaco emem testeteste..
�� ÉÉ difícildifícil aa caracterizaçãocaracterização honestahonesta ee isentaisentadosdos fármacosfármacos semsem aa participaçãoparticipação dodocontrolecontrole (efeito(efeito placebo)placebo)..
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–– ControleControle AtivoAtivo:: fármacofármaco eficazeficaz eeseguro,seguro, fisicamentefisicamente idênticoidêntico aoao testeteste..FármacoFármaco dede referênciareferência..
–– ControleControle PlaceboPlacebo:: apresentaçãoapresentação–– ControleControle PlaceboPlacebo:: apresentaçãoapresentaçãoquímicaquímica igualigual aoao ativo,ativo, usadousado apenasapenasquandoquando nãonão trástrás riscorisco aoao sujeitosujeito dedepesquisapesquisa ouou emem doençasdoenças semsemterapêuticaterapêutica alternativaalternativa eficazeficaz..
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RandomizaçãoRandomização
�� PropostoProposto aa primeiraprimeira vezvez porpor RonaldRonald AA..Fischer,Fischer, emem 19241924,, parapara estudosestudos ememagriculturaagricultura..
�� ProcessoProcesso dede distribuiçãodistribuição aoao acasoacaso dede�� ProcessoProcesso dede distribuiçãodistribuição aoao acasoacaso dedealocaçõesalocações utilizadoutilizado parapara reduzirreduzir osospossíveispossíveis viesesvieses nana comparaçãocomparação dede doisdoistratamentostratamentos..
�� AtualmenteAtualmente éé geradagerada porpor computadorcomputador(Microsoft(Microsoft Excel,Excel, SPSS,SPSS, etc)etc)..www.isaia.com.br
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�� RelaçãoRelação dede númerosnúmeros éé controlada,controlada,geralmente,geralmente, pelopelo farmacêuticofarmacêutico dodo ensaio,ensaio,queque aa utilizautiliza parapara fazerfazer aa identificaçãoidentificação dosdoskitskits aa seremserem distribuídosdistribuídos..
�� NoNo ocorrênciaocorrência dede algumalgum eventoevento adversoadversosignificante,significante, oo farmacêuticofarmacêutico poderápoderásignificante,significante, oo farmacêuticofarmacêutico poderápoderáquebrarquebrar oo sigilosigilo comcom aa intençãointenção dede sabersaberqualqual fármacofármaco associouassociou--sese aa taltal ocorrênciaocorrência..
�� AoAo finalfinal dodo estudoestudo éé abertaaberta aarandomizaçãorandomização parapara serser feitafeita aa análiseanáliseestatísticaestatística..
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O Mascaramento (O Mascaramento (blindingblinding))
�� SeresSeres humanoshumanos introduzemintroduzem variáveisvariáveispsicológicaspsicológicas queque alteramalteram aa avaliaçãoavaliação dosdosefeitosefeitos induzidosinduzidos porpor fármacosfármacos..
ParticipantesParticipantes têmtêm aa expectativaexpectativa dede�� ParticipantesParticipantes têmtêm aa expectativaexpectativa dedeestaremestarem nono grupogrupo dodo tratamentotratamento ativoativo..
�� MédicosMédicos tambémtambém queremquerem acreditaracreditar nonofuncionamentofuncionamento dodo novonovo medicamentomedicamento..
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�� EnsaioEnsaio AbertoAberto::–– OpenOpen--LabelLabel ouou unblindedunblinded
–– VoluntárioVoluntário ee pesquisadorpesquisador sabemsabem qualqual ootratamentotratamento estáestá sendosendo administradoadministrado..
�� MascaramentoMascaramento ÚnicoÚnico::–– SingleSingle--blindblind
–– MuitoMuito comumcomum
–– VoluntáriosVoluntários ignoramignoram qualqual oo tratamentotratamento queque ééadministradoadministrado ouou somentesomente oo investigadorinvestigador nãonãoconhececonhece oo tratamentotratamento emem realizaçãorealização..
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�� MascaramentoMascaramento DuploDuplo::–– DoubleDouble--blindblind
–– MaisMais utilizadoutilizado nana pesquisapesquisa clínicaclínica..
–– TantoTanto oo investigadorinvestigador comocomo oo voluntáriovoluntário nãonão–– TantoTanto oo investigadorinvestigador comocomo oo voluntáriovoluntário nãonãosabemsabem qualqual tratamentotratamento estáestá sendosendoadministradoadministrado..
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�� MascaramentoMascaramento TriploTriplo::–– TripleTriple--BlindBlind
–– AlémAlém dodo investigadorinvestigador ee voluntários,voluntários, ooestatísticoestatístico tambémtambém ignoraignora aa alocaçãoalocação dosdostratamentostratamentos..
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�� DuplaDupla SimulaçãoSimulação::–– DoubleDouble dummydummy..
–– UtilizadoUtilizado quandoquando nãonão sese consegueconsegue possuirpossuirsimilaridadesimilaridade entreentre oo tratamentotratamento testeteste ee oocontrolecontrole..controlecontrole..
–– AmbasAmbas apresentaçõesapresentações serãoserão administradasadministradascontendocontendo oo princípioprincípio ativoativo ee oo placeboplacebo..
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�� AnáliseAnálise porpor IntençãoIntenção dede tratartratar::–– IntentionIntention--toto--treattreat
–– MedeMede aa efetividadeefetividade dede umum tratamentotratamento ememteste,teste, extrapolandoextrapolando dadosdados existentesexistentes queque sesetornamtornam aplicáveisaplicáveis..tornamtornam aplicáveisaplicáveis..
–– AnáliseAnálise podepode ficarficar prejudicadaprejudicada pelapelaparcialidadeparcialidade dosdos resultadosresultados obtidosobtidos..
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Grato!Grato!Biom. Carlo Isaia NetoBiom. Carlo Isaia Neto
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(51) 8423(51) 8423--94559455www.isaia.com.br
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