Hypertone KochsalzlösungHypertone Kochsalzlösung

Joachim BargonJoachim Bargon

St. Elisabethen KrankenhausSt. Elisabethen Krankenhaus

Frankfurt am MainFrankfurt am Main

ASL Volume Hypothese ASL Volume Hypothese

Normal:CFTR regelt Na-Absorption und Cl-Sekretion ins Lumen

CF:Keine Cl-Sekretion, keine Hemmung der Na-Absorption führt zu dehydrierten Atemwegs-Sekreten.

Rationale für hyp. NaCl bei Rationale für hyp. NaCl bei CFCF

bricht ionische Banden im Mucus bricht ionische Banden im Mucus Viskosität niedriger Viskosität niedriger

rehydriert Sekrete und verbessert rehydriert Sekrete und verbessert Mukus- Rheologie durch Mukus- Rheologie durch Wiederherstellung der ASLWiederherstellung der ASL

Stimulation des Husten und Stimulation des Husten und Abhustens Abhustens

Rationale für hyp. NaClRationale für hyp. NaCl

Hypertone Kochsalzlösung ist leicht Hypertone Kochsalzlösung ist leicht herzustellen und billig. herzustellen und billig.

DNAse wirkt nicht bei jedem gleich gut DNAse wirkt nicht bei jedem gleich gut und nicht alle vertragen esund nicht alle vertragen es

DNAse ist nicht in jedem Land für DNAse ist nicht in jedem Land für jeden verfügbarjeden verfügbar

Kombination von rhDNAse mit Kombination von rhDNAse mit hypertonem NaCl evtl. synergistisch hypertonem NaCl evtl. synergistisch wirksamwirksam

Studien Studien

19 kontrollierte Studien publiziert, 2 19 kontrollierte Studien publiziert, 2 davon nur als abstractdavon nur als abstract

12 Studien im Cochrane Review 200912 Studien im Cochrane Review 2009

Hypertone NaCl versus istones NaClHypertone NaCl versus istones NaCl Hypertone NaCl versus DNAse/ Amilorid/ Hypertone NaCl versus DNAse/ Amilorid/

Mistabronco (Na-2-Mistabronco (Na-2-Mercaptoethansulfonat)Mercaptoethansulfonat)

LungenfunktionLungenfunktion

Studien Studien Eng 1996: 2 Wochen 6% 2x/d: FEV1 besserEng 1996: 2 Wochen 6% 2x/d: FEV1 besser Ballmann 1998: 3 Wochen, gleiche Besserung Ballmann 1998: 3 Wochen, gleiche Besserung

der FEV1 wie DNAseder FEV1 wie DNAse Weller 1980: 2x 5 ml NaCl 7%/d für 8Wochen, Weller 1980: 2x 5 ml NaCl 7%/d für 8Wochen,

keine Besserungkeine Besserung Elkins 2006: 45 Wochen, 4 ml 7% 2x/2<: Elkins 2006: 45 Wochen, 4 ml 7% 2x/2<:

Trend, aber keine SignifikanzTrend, aber keine Signifikanz Suri 2001: 12 Wochen 2mal 5 ml/d , im Suri 2001: 12 Wochen 2mal 5 ml/d , im

Vergleich zu DNAse Lufu schlechter, nicht Vergleich zu DNAse Lufu schlechter, nicht signifikante Besserungsignifikante Besserung

Lungenfunktion Lungenfunktion ZusammenfassungZusammenfassung

Die Menge und Anzahl könnten eine Die Menge und Anzahl könnten eine Rolle spielen, ob Besserung Rolle spielen, ob Besserung signifikant oder nichtsignifikant oder nicht

Individuelle Parameter scheinen eine Individuelle Parameter scheinen eine Rolle zu spielen wie auch bei DNAseRolle zu spielen wie auch bei DNAse

Mukociliäre Clearance/ Mukociliäre Clearance/ Sputum Sputum

Robinson 1996: Inhalation von 7% NaCl, Robinson 1996: Inhalation von 7% NaCl, CLearance durch Radioaerosoltechnik bei 10 CLearance durch Radioaerosoltechnik bei 10 Patienten: besseres Abhusten nach 7% NaClPatienten: besseres Abhusten nach 7% NaCl

Riedler 1996: 10 exazerbierte CF Patienten, Riedler 1996: 10 exazerbierte CF Patienten, Inhalation mit 6% NaCl: grössere Sputum-Inhalation mit 6% NaCl: grössere Sputum-Expektoration (Menge)Expektoration (Menge)

Robinson 1997: Inhalation von 7% NaCl, Robinson 1997: Inhalation von 7% NaCl, Amilorid und NaCl 7%+Amilorid, Amilorid und NaCl 7%+Amilorid, Radioaerosoltechnik: bessere CLearance mit Radioaerosoltechnik: bessere CLearance mit NaCl 7%. NaCl 7%.

Bakterien und hypertones Bakterien und hypertones NaClNaCl

Havasi 2008: höhere NaCl Havasi 2008: höhere NaCl Konzentrationen (bis 7%) hemmt Konzentrationen (bis 7%) hemmt Beweglichkeit und Wachstum von Beweglichkeit und Wachstum von Pseudomonas Pseudomonas in-vitroin-vitro

Mucus Clearance and Lung Function in Mucus Clearance and Lung Function in Cytsic Fibrosis with Hypertonic SalineCytsic Fibrosis with Hypertonic Saline

Donaldson SH, Bennett WD, Zeman Donaldson SH, Bennett WD, Zeman KL, Knowles MR, Tarran R, Boucher KL, Knowles MR, Tarran R, Boucher RCRC

New England Journal Med 2006: 354: New England Journal Med 2006: 354: 241-250 241-250

Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with

Hypertonic SalineHypertonic Saline BackgroundBackground: Pathogenese der CF hängt : Pathogenese der CF hängt

mit Defekt der Natriumabsorption und mit Defekt der Natriumabsorption und Chloridsekretion zusammen: Chloridsekretion zusammen: Verminderung der ASL, schlechtere Verminderung der ASL, schlechtere Clearance, Bildung von MukusplaquesClearance, Bildung von Mukusplaques

HypotheseHypothese: Therapien, die das : Therapien, die das Volumen des ASL erhöhen, verbessern Volumen des ASL erhöhen, verbessern Lungenerkrankung bei CFLungenerkrankung bei CF

Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with

Hypertonic SalineHypertonic Saline BackgroundBackground: Hypertones NaCl stimuliert : Hypertones NaCl stimuliert

Mukussekretion und –clearance. Bei Mukussekretion und –clearance. Bei in-in-vitrovitro Versuchen aber nur sehr kurz, dies Versuchen aber nur sehr kurz, dies ließ sich aber durch Amilorid verlängernließ sich aber durch Amilorid verlängern

HypotheseHypothese: Die Gabe von Amilorid : Die Gabe von Amilorid verlängert die Wirkung von hypertonem verlängert die Wirkung von hypertonem NaCl und bewirkt damit eine intensivere NaCl und bewirkt damit eine intensivere Wirkung als NaCl alleineWirkung als NaCl alleine

Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with

Hypertonic SalineHypertonic Saline 24 Patienten mit CF24 Patienten mit CF Amilorid oder Placebo Inhalation vor Amilorid oder Placebo Inhalation vor

4,5 ml NaCl 7% 4x/d4,5 ml NaCl 7% 4x/d Dauer: 14 TageDauer: 14 Tage

LungenfunktionLungenfunktion QoLQoL Whole lung mukus clearance (radioaktiv)Whole lung mukus clearance (radioaktiv) In-vitroIn-vitro: Menge an ASL: Menge an ASL

Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with

Hypertonic SalineHypertonic Salineklinische Ergebnisse klinische Ergebnisse

Hypertones NaClHypertones NaCl: verbesserte Mucus-: verbesserte Mucus-Clearance, bessere FEVClearance, bessere FEV11, besser QoL, besser QoL

Hypertone NaCl + AmiloridHypertone NaCl + Amilorid: keine : keine VerbesserungVerbesserung

Warum stimmt Hypothese nicht, dass Warum stimmt Hypothese nicht, dass Amilorid den Effekt von NaCl 7% Amilorid den Effekt von NaCl 7% verbessert?verbessert?

Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with

Hypertonic SalineHypertonic Saline

A: ASL Menge vor und nach Gabe von 0,8 mg NaCl auf CF Epithelien

B: ASL Menge bei Gesunden (Rechteck schwarz) nach 0,8 mg NaCl. Nach Gabe von CFTR–Chlodikanal Blocker (CFTRinh172)(Kreise) und Austausch Chlorid gegen Gluconat (impermeabel)(Dreieck)

Linear gemessen in micrometer durch Konfokal-Mikroskop

Cl-Transport durch CFTR ist

entscheidend

bei der Reaktion der ASL auf hypertone

NaCl

Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with

Hypertonic SalineHypertonic Saline

C: ASL Menge bei CF Epithelien nach Gabe von Amilorid

D: transepithelialer Wassertransport nach Gabe von Mannitolin CF (und normalen) Epithelien (nach Gabe von Amilorid offene Kreise) Es handelt sich um transepithelialen Wassertransport

Der langsamere Wassertransport auf apikal gegebenes hyperosmolares

Mannitol nach Amilorid läßt Folgerung zu, dass es sich um einen

Blockierung des transepithelialen Wassertransport handelt

A controlled Trial of Long-Term A controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic FibrosisPatients with Cystic Fibrosis

Elkins MR, Robinson M., …Elkins MR, Robinson M., …

for the National Hypertonic Saline in for the National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis GroupCystic Fibrosis Group

New England Journal MedicineNew England Journal Medicine

Januar 2006, vol 354 (3): 229-240Januar 2006, vol 354 (3): 229-240

A controlled Trial of Long-Term Inhaled A controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Hypertonic Saline in Patients with Cystic

FibrosisFibrosis

164 Patienten mit CF164 Patienten mit CF 81 bzw. 83 in Arme NaCl 7% und NaCl 0,9% 81 bzw. 83 in Arme NaCl 7% und NaCl 0,9%

(2x 4ml/d)(2x 4ml/d) zugesetzt: Chininsulfat zugesetzt: Chininsulfat

80 bzw. 83 haben Studie abgeschlossen80 bzw. 83 haben Studie abgeschlossen Dauer: 48 WochenDauer: 48 Wochen

QoL FragebogenQoL Fragebogen Lungenfunktion (Spirometrie)Lungenfunktion (Spirometrie) MikrobiologieMikrobiologie Klinik, ExazerbationenKlinik, Exazerbationen

VerträglichkeitVerträglichkeit

HustenHusten Engegefühl in der BrustEngegefühl in der Brust PharyngitisPharyngitis HämoptyseHämoptyse SinsitusSinsitus ErbrechenErbrechen

Immer vorher ß2-Sympathomimetikum gegeben

Lungenfunktion Lungenfunktion

+ 67 ml FEV+ 67 ml FEV11

+ 82 ml FVC+ 82 ml FVC

Subgruppe > 18 Subgruppe > 18 yrs:yrs:

+ 175 ml FVC + 175 ml FVC

A controlled Trial of Long-Term Inhaled A controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Hypertonic Saline in Patients with Cystic

FibrosisFibrosis

QoL: in manchen Pt besserQoL: in manchen Pt besser Keimzahl im Sputum: unverändertKeimzahl im Sputum: unverändert Cytokine im Sputum: unverändertCytokine im Sputum: unverändert

ExazerbationenExazerbationen

A: Exazerbationen, die A: Exazerbationen, die eine i.v. Antibiotika-eine i.v. Antibiotika-Therapie erfordertenTherapie erforderten

B: Exazerbationen B: Exazerbationen unabhängig von unabhängig von Therapie Therapie

Exazerbation definiert als 4 Exazerbation definiert als 4 von 12 Symptomen nach von 12 Symptomen nach Fuchs et alFuchs et al

ZusammenfassungZusammenfassungCochrane 2009Cochrane 2009

Evidence to recommend the use of Evidence to recommend the use of hypertonic saline in CF, but it should hypertonic saline in CF, but it should not be used in preference to rh-not be used in preference to rh-DNaseDNase

Wark P, Mc Donald VMNeubulised hypertonic saline forCystic fibrosisThe Cochrane Collaboration 2009

Zukünftige Studien und Zukünftige Studien und Fragestellungen Fragestellungen

Hypertone NaCl für Patienten, die Hypertone NaCl für Patienten, die DNAse nicht vertragen/ wollen / DNAse nicht vertragen/ wollen / finanzieren könnenfinanzieren können

Langzeitstudie, ob Inhalation Langzeitstudie, ob Inhalation (Mindestmenge und –dauer) die (Mindestmenge und –dauer) die Exazerbationsrate dauerhaft reduziertExazerbationsrate dauerhaft reduziert Studie mit Patienten, die häufige Studie mit Patienten, die häufige

Exzerbationen haben Exzerbationen haben

Zukünftige Studien und Zukünftige Studien und FragestellungenFragestellungen

Kombination mit Kombination mit anderen Substanzen, anderen Substanzen, die mucoziliäre die mucoziliäre CLearance CLearance beeinflussenbeeinflussen

Studien mit neuen Studien mit neuen Inhalationsgeräten, Inhalationsgeräten, um Dosis und Menge um Dosis und Menge festlegen zu können festlegen zu können (2-4 x 4-7 ml/d) (2-4 x 4-7 ml/d)