hypertension artérielle essentielle : facteurs de risque ... · hta : facteurs de risque et...

THEME

Président : Patrice ZABSONRE, Professeur titulaire, Université de Ouagadougou

Membres : Jacques K. SIMPORE, Professeur titulaire, Université de Ouagadougou

Simplice D. KAROU, Maître de Conférences, Université de Lomé

Jonas K. KOLOGO, Médecin-Colonel, Université de Ouagadougou

Soutenu publiquement le 27 Décembre 2013, devant le jury composé de :

N° d’Ordre ........................... / LABIOGENE

UNIVERSITE DE OUAGADOUGOU

--------------

UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE

SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE

(UFR/SVT)

LABORATOIRE DE BIOLOGIE

MOLECULAIRE ET DE GÉNÉTIQUE

MOLÉCULAIRE (LABIOGENE)

Mémoire Présenté par

Daméhan TCHELOUGOU

Pour l’obtention du Master II

en Biologie Moléculaire et Génétique Moléculaire Appliquées

de l’Université de Ouagadougou.

Hypertension artérielle essentielle : facteurs

de risque et polymorphismes des gènes du

système rénine-angiotensine au Burkina Faso

HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso

TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012

i

Préface du Coordonnateur du Master BIOGEMA

De nos jours, les connaissances avancées en génétique et biologie moléculaires sont

incontournables pour conduire des études de hautes valeurs ajoutées en sciences

biologiques. Les outils de la Biologie moléculaire ont permis d’accomplir de grands

progrès dans le domaine du diagnostic, de la pharmacie, de la thérapeutique, de

l’agriculture et même dans l’aide à la justice par l’identification humaine. Les

Universités et les laboratoires de recherche des Pays membres de l’UEMOA dans leur

grande majorité, restent arrimés aux pays et laboratoires de recherche du Nord pour

leurs besoins en recherches et activités en génétique et biologie moléculaires. Cet état de

fait est lié au déficit en personnel qualifié et le manque de ressources financières et

matériel pour conduire les recherches en local in situ. Cela a pour conséquence, une non

maîtrise de la finalité ainsi que de l’utilisation des résultats et produits des recherches

que nous conduisons, une surenchère du coût des examens et des études en biologie et

génétique moléculaires. Un autre corollaire et non des moindres de cet état de fait est la

fuite de capitaux mais également la fuite des cerveaux car les étudiants les plus

compétents envoyés dans les pays du Nord ont tendance à y rester.

Le master en Biologie Moléculaire et en Génétique Moléculaire Appliquées (BioGeMA)

a pour but de combler le vide constaté dans l’expertise en génétique et biologie

moléculaires par la mise à disposition des pays de l’espace UEMOA, de personnels

qualifiés, de haut niveau de compétences pour conduire des études et recherches en

génétique et biologie moléculaires.

Le master BioGeMA est :

Un Master à dimension sous-régionale

Géré par un réseau de chercheurs et praticiens en génétique et biologie

moléculaires

Soutenu par une plateforme technologique sous-régionale à LABIOGENE

Ce Master a pour objectif de former des biologistes, des pharmaciens, des vétérinaires et

des médecins biologistes capables d’effectuer des diagnostics biomoléculaires dans des

centres hospitaliers et d’élaborer des études d’investigations dans des structures de

recherches. En outre, il ouvrira la porte d’études doctorales aux meilleurs étudiants pour

permettre la formation de chercheurs et d’enseignants-chercheurs afin d’assurer la

relève du corps enseignant, la constitution d’une masse critique d’experts africains et la

mise en place d’un véritable réseau africain de recherche dans le domaine ci-dessus cité.

Professeur Jacques SIMPORE

Professeur Titulaire de Biologie Moléculaire

et de Génétique Moléculaire

UFR/SVT - École Doctorale Sciences et Technologie

Université de Ouagadougou – Burkina Faso



ii

Dédicaces

Je dédie ce travail à mes parents, Rose & Albert TCHELOUGOU,

A ma 2nde

"mère" Mme DJAMBAGUE et sa fille Nathalie,

A mes sœurs et frère, Edith, Tiyabe et Antoine,

A mes chers neveux Raoul et Christian,

A toutes les personnes hypertendues,

A toutes et à tous, profonde gratitude !



iii

Remerciements

Ce travail a été réalisé au Centre Médical Saint-Camille de Ouagadougou, au Centre Médical

du Camp Général Aboubacar Sangoulé Lamizana, au Centre Médical le « Chandelier d’Or »,

au Centre Médical « SCHIPHRA » et au Centre de Recherche Biomoléculaire Pietro

Annigoni (CERBA/LABIOGENE) de Ouagadougou (Burkina Faso). Sincères remerciements

à l’endroit des responsables et administrateurs de ces différents centres.

Nous rendons hommage et exprimons notre profonde gratitude :

- A notre Maître et Directeur de mémoire, le Professeur Jacques SIMPORE. C’est un

véritable honneur pour nous de nous avoir acceptés dans votre laboratoire et de nous

avoir encadrés dans la réalisation de ce travail malgré vos multiples charges. Merci

pour vos soutiens moral, matériel et financier dont nous avons été comblés. Vos

qualités surhumaines et professionnelles font de vous un modèle pour vos étudiants,

sinon, pour vos fils et « petits-fils » que nous sommes. Qu’il nous soit permis de

pouvoir transmettre aux générations futures les valeurs que vous nous aviez inculqué

et que vous nous auriez enseigné davantage; ce sera pour nous la façon la plus

aristocrate de vous témoigner notre gratitude.

- A notre maître et président de jury, le Professeur Patrice ZABSONRE. C’est

également un honneur pour nous que vous acceptiez présider le jury de ce mémoire

malgré vos nombreuses occupations. Merci pour vos contributions à l’amélioration de

la qualité de ce travail. Votre zèle pour le travail bien fait et votre engagement dans la

formation de la jeunesse nous donnent l’espoir d’un avenir radieux et porteur pour le

monde de la recherche que nous aspirons intégrer. Sincères remerciements !

- A notre maître et juge, le Professeur Simplice D. KAROU. Merci d’avoir accepté de

juger ce travail malgré vos occupations. Merci de même pour le soutien et la confiance

renouvelée. Trouvez-en la noblesse de notre admiration pour votre personne !

- A notre maître et Directeur de stage, le Docteur - Colonel Jonas K. KOLOGO. Votre

ardeur pour le travail bien fait, votre humilité d’esprit, votre sens critique et votre sens

de partage sont quelques-unes de vos qualités qui nous ont marqué durant la période

que nous avons passée à vos côtés. Plus qu’un maître, vous avez été pour nous comme

un « père ». Vos multiples conseils, vos soutiens multiformes, votre large disponibilité

et votre implication personnelle ne nous ont en aucun cas fait défaut dans la réalisation

de ce travail. Veuillez agréer l’expression de notre profonde gratitude !



iv

Au Docteur Cyrille BISSEYE, Enseignant-Chercheur à l’Université des Sciences et

Techniques de Masuku (USTM) au Gabon, enseignant au Master II - BIOGEMA,

pour nous avoir orienté et encadré durant nos travaux. Merci pour votre aide précieuse

dans la réalisation de ce travail et pour vos sages conseils.

- Aux Docteurs Diane D. OUERMI, Florencia W. DJIGMA et Linda T. SAGNA pour

leurs disponibilités et conseils dans la réalisation de ce travail.

- Au Docteur Joseph B. SIA et à Monsieur Aristide OUEDRAOGO pour la

disponibilité et la collaboration dans le recrutement des sujets contrôles de ce travail.

- Aux Docteurs Georges KINDA, Valentin YAMEOGO, Larissa KAGAMBEGA et

Mady DERA pour les conseils, l’appui et la collaboration dans la collecte des données.

- A Messieurs Moussa SAWADOGO et Joseph GARANE pour la collaboration dans

l’enrôlement des patients et les moments passés ensemble.

- Au Père Albert YONLI, à Valery BAZIE, Rebeca COMPAORE, Désiré ILBOUDO,

et Zoenabo DOUAMBA pour leur contribution dans la réalisation de ce travail.

- A tous nos camarades de promotion du Master II – BIOGEMA : Lassina TRAORE,

Dr Birama DIARRA, Ing Maléki ASSIH, Dr Théodora ZOHONCON, Abdoul-

Karim OUATTARA, Serge-Théophile R. SOUBEIGA, Zakaria GAMSONRE,

Madeleine KABRE, Karim SANON, Alice OUEDRAOGO, Commissaire Missa

MILLOGO, Ing Salfo SAWADOGO et Insa OUATTARA pour les moments passés

ensemble. Brillante carrière professionnelle et sociale à tous !

- A toute l’équipe du CERBA/LABIOGENE et à tout le personnel du laboratoire

Biomédical du Centre Médical Saint-Camille de Ouagadougou.

- A tout le personnel des cliniques de cardiologie du Centre Médical du Camp Général

Aboubacar Sangoulé Lamizana et du Centre Médical SCHIPHRA.

- A tout le personnel du Centre Médical le ‘’Chandelier d’Or’’

- Au corps enseignant de l’UFR/SVT de l’Université de Ouagadougou en général et à

celui du Master II - BIOGEMA en particulier pour avoir contribué à notre formation

par la qualité de vos enseignements.

- A tous les membres de l’EEMO/FEMO pour l’accueil et le cadre de vie.

- A la Conférence Episcopale Italienne (CEI) pour leur soutien financier.

- A la commission de l’UEMOA pour leur soutien financier du Master BIOGEMA.

- A monsieur Gnatoulma KATAWA pour son aide précieuse à la documentation.

- A tous ceux qui ont de près ou de loin contribué à la réalisation de ce travail, merci !



v

Liste des abréviations

ACE / ECA: Angiotensin converting enzyme / Enzyme de conversion de l’angiotensine I

ADH : Antidiuretic hormone

ADN : Acide désoxyribonucléique

ADNc : Acide désoxyribonucléique complémentaire

AGT: Angiotensinogène

ANAES : Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé

Ang I : Angiotensine I

Ang II : Angiotensine II

ARNm : Acide ribonucléique messager

AT1R/AGTR1: Récepteur de type 1 de l’angiotensine II

AVC : Accident vasculaire cérébral

CERBA : Centre de Recherche Biomoléculaire Pietro Annigoni

CMSC : Centre médical Saint-Camille

CMCG-ASL : Centre médical du Camp Général Aboubacar Sangoulé Lamizana

DASH : Dietary approaches to stop hypertension

ECG : Electrocardiogramme

EDTA : Ethylène diamine tétra-acétyle

ER-α : Récepteurs ostrogéniques

ESA : Extrasystole auriculaire

ESV :Extrasystole ventriculaire

FO : Fond d’œil

HDL : High density lipoprotein

HTA : Hypertension artérielle

HWE : Hardy-weinberg equilibrium

IC : Intervalle de confiance

I/D : Insertion / Délétion

IEC : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion



vi

IM : Infarctus du myocarde

IMC / BMI : Indice de masse corporelle / Body mass index

INSD : Institut national de la statistique et de la démographie

JNC : Joint national committee

Kb : Kilo base

LDL : Low density lipoprotein

MAPA : Mesure ambulatoire de la pression artérielle

MCV : Maladies cardio-vasculaires

mmHg : millimètre de mercure

MNT : Maladies non transmissibles

OMS : Organisation mondiale de la santé

OR : Odds ratio

PA : Pression artérielle

PAD : Pression artérielle diastolique

PAS : Pression artérielle systolique

pb / bp : Paires de bases / Base pair

PCR : Polymerase chain reaction

PP : Pression pulsée

RCPG: Récepteur couplé aux protéines G

REN : Rénine

SRA / SRAA : Système rénine-angiotensine / Système rénine-angiotensine-aldostérone

SNP : Single nucleotide polymorphism

USF : Upstream stimulating factor

UTR : Untranslated regions

VG : Ventricule gauche



vii

Liste des figures et des tableaux

Figure 1 : Probabilité de décès par MNT entre 30 et 70 ans (%) – 2008. .................................4

Figure 2 : Prévalence standardisée selon l’âge (%) de l’hypertension chez les adultes de 25

ans et plus et par régions OMS*, entre 1980 et 2008. .............................................................4

Figure 3: Schéma montrant la variation de la PA au niveau du SRAA .................................. 14

Figure 4 : Structure du gène de l'Angiotensinogène. .............................................................. 17

Figure 5 : Structure du gène de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine I (ECA) ............. 18

Figure 6 : Structure du gène du Récepteur de type 1 de l'Angiotensine II .............................. 19

Figure 7: Photos prises lors de l’extraction et de la préparation de Mix pour la PCR ............. 25

Figure 8 : Polymorphisme d'insertion / délétion - ACE I/D (Electrophorégramme) ............... 27

Figure 9 : Appareil Real-Time PCR 7500 Fast - Applied Biosystems.................................... 27

Figure 10 : Classification de l'IMC en fonction du sexe ........................................................ 31

Figure 11 : Classification des grades HTA en fonction du sexe ............................................. 34

Tableau I : Classification de l’HTA suivant le niveau de la PA (brassard) ...............................8

Tableau II : Stratification du risque cardiovasculaire globale en fonction de la PA ................ 10

Tableau III : Localisation chromosomique des marqueurs étudiés ......................................... 28

Tableau IV : Caractéristiques générales de la population d'étude (cas vs contrôles) ............... 30

Tableau V : Répartition des patients en fonction de l'ECG, l’échocardiographie et du FO ..... 32

Tableau VI : Classification des stades HTA, antécédents familiaux d'HTA et mode de vie ... 33

Tableau VII : Fréquences des polymorphismes du système rénine angiotensine .................... 35

Tableau VIII : Coefficients de corrélation de Pearson : HTA et facteurs de risque ................ 36



viii

Table des matières

Préface du Coordonnateur du Master BIOGEMA ................................ i

Dédicaces ............................................................................................ ii

Remerciements ................................................................................... iii

Liste des abréviations .......................................................................... v

Liste des figures et des tableaux ........................................................ vii

Table des matières ............................................................................ viii

Résumé............................................................................................... xi

Summary ........................................................................................... xii

Introduction ......................................................................................... 1

1. Généralités ...................................................................................... 3

1.1. Définition ................................................................................................. 3

1.2. Epidémiologie de l’hypertension artérielle ............................................... 3

1.3. Etiopathogénie ......................................................................................... 5

1.3.1. Régulation physiologique.......................................................................................5

1.3.2. Les hypothèses étiopathologiques ..........................................................................5

1.3.2.1. La rétention hydro-sodée : origine volo-dépendante ........................................5

1.3.2.2. La vasoconstriction .........................................................................................6

1.3.2.3. Association des mécanismes ...........................................................................6

1.4. Diagnostic ................................................................................................ 6

1.4.1. Circonstance de découverte ....................................................................................6

1.4.2. Techniques de mesure de la pression artérielle .......................................................7

1.4.2.1. Pression artérielle de consultation ...................................................................7

1.4.2.2. Mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) .....................................7

1.4.2.3. Automesure à domicile ...................................................................................7

1.4.3. Classification de l'HTA ..........................................................................................8

1.4.4. Évaluation initiale de l’HTA de l’adulte .................................................................9

1.4.4.1. Interrogatoire ..................................................................................................9



ix

1.4.4.2. Examen clinique .............................................................................................9

1.4.4.3. Examens complémentaires et évaluation du risque cardiovasculaire................9

1.4.5. Bilan de l’HTA secondaire ................................................................................... 10

1.5. Traitement et prévention......................................................................... 10

1.5.1. Bénéfices et limites du traitement antihypertenseur .............................................. 10

1.5.2. Les moyens .......................................................................................................... 11

1.5.2.1. Les mesures hygiéno-diététiques ................................................................. 11

1.5.2.2. Les antihypertenseurs ................................................................................... 11

1.5.2.2.1. Le traitement de première intention ........................................................ 12

1.5.2.2.2. Le traitement de 2ème

intention ............................................................... 12


intention ............................................................... 12

1.5.2.3. Indications thérapeutiques ............................................................................ 13

1.6. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone : rappels physiologiques 13

1.7. Génétique de l’HTA : les gènes du système rénine angiotensine ............ 15

1.7.1. Gène de la rénine ................................................................................................. 15

1.7.2. Le gène de l’angiotensinogène (AGT) : polymorphisme AGT M235T ................. 15

1.7.3. Gène de l’ECA : polymorphisme ACE 287 bp I/D ............................................... 17

1.7.4. Gène du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1R) ..................................... 18

2. Objectifs de l’étude ....................................................................... 20

2.1. Objectif général ...................................................................................... 20

2.2. Objectifs spécifiques .............................................................................. 20

3. Matériel et méthodes ..................................................................... 21

3.1. Sites de l’étude ....................................................................................... 21

3.2. Matériel d’étude ..................................................................................... 21

3.3. Méthodes d’étude ................................................................................... 22

3.3.1. Type, période d’étude et considérations éthiques .................................................. 22

3.3.2. Population cible et taille de l’échantillon .............................................................. 22

3.3.2.1. Définition des cas ......................................................................................... 22

3.3.2.1.1. Critères d’inclusion ................................................................................ 22



x

3.3.2.1.2. Critères de non inclusion........................................................................ 22

3.3.2.2. Définition des témoins .................................................................................. 22

3.3.3. Collecte des données ............................................................................................ 23

3.3.3.1 Mesure de la pression artérielle (consultation) ............................................... 23

3.3.3.2. Anthropométrie ............................................................................................ 23

3.3.3.3. Prélèvement sanguin ..................................................................................... 24

3.3.3.4. Paramètres para-cliniques ............................................................................. 24

3.3.3.5. Extraction d’ADN ........................................................................................ 24

3.3.3.6. Etude des polymorphismes du SRA .............................................................. 26

3.3.4. L'analyse statistique ............................................................................................. 28

4. Résultats ........................................................................................ 29

4.1. Caractéristiques générales de la population d’étude ................................ 29

4.2. Aspects cliniques et retentissements de l’hypertension artérielle ............ 31

4.2.1. Classification de l’IMC en fonction du sexe ......................................................... 31

4.2.2. Retentissements cardiaque et oculaire de l’HTA .................................................. 31

4.2.3. Stades HTA, antécédents familiaux et style de vie ............................................... 33

4.2.4. Répartition des différents stades HTA en fonction du sexe ................................... 34

4.3. Répartition des génotypes dans la population d’étude............................. 34

4.4. Corrélation entre HTA, facteurs de risque et marqueurs génétiques ....... 35

5. Discussions.................................................................................... 38

5.1. Caractéristiques générales et facteurs de risque de l’HTA ...................... 38

5.2. Hypertension artérielle et marqueurs génétiques..................................... 41

Conclusion et perspectives ................................................................ 44

Références ......................................................................................... 45

Annexes ........................................................................................... xiii



xi

Résumé

Introduction : L’Hypertension artérielle (HTA) essentielle est une affection multifactorielle,

résultant des interactions gène/gène et gène/facteurs environnementaux.

Objectif : Le but de ce travail était d’étudier le rôle des polymorphismes des gènes du

système rénine angiotensine (AGT M235T, ACE I/D et AT1R 1166 A/C) dans la

susceptibilité à l’hypertension artérielle dans une population Burkinabè et de décrire les

facteurs de risque associés à cette maladie.

Méthodologie : C’est une étude prospective cas-témoins, menée à Ouagadougou de mars à

novembre 2013. Cent dix-huit patients hypertendus et 104 sujets normo-tendus ont été

recrutés. Les polymorphismes des gènes du système rénine angiotensine ont été identifiés par

PCR classique (ACE I/D) et PCR en temps réel (AGT M235T et AT1R 1166 A/C) en utilisant

les sondes Taqman.

Résultats : la population d’étude était constituée majoritairement de femmes (58,56%). Chez

les sujets hypertendus les taux moyens d’hyperglycémie, de dyslipidémie et la fréquence de

l’obésité étaient significativement plus élevés que chez les normo-tendus (p < 0,001).

De plus, l’obésité était plus fréquente chez les femmes que chez les hommes (34,62% vs

14,13% ; p < 0,001). L’âge, l’IMC et la consommation d’alcool étaient positivement corrélés

à l’HTA (p < 0,05). De même, l’hyperglycémie et les dyslipidémies étaient fortement

corrélées aux variations pondérales. Aucune association allélique ou génotypique n’a été

observée entre les polymorphismes AGT M235T, AT1R A1166C et ACE I/D et l’HTA. En

revanche, la présence simultanée des allèles AGT T235 et ACE D a été associée à l’HTA (P =

0,024) dans la population d’étude.

Conclusion : Nous montrons dans cette étude que l’âge, l’obésité, la consommation d’alcool

sont des facteurs de risque associés à l’HTA au Burkina Faso et que l’action synergique de

deux polymorphismes des gènes du système rénine angiotensine prédisposerait aussi à l’HTA.

D’autres travaux sur des populations plus homogènes sont indispensables pour confirmer ces

résultats et mieux comprendre l’implication des gènes du SRA dans l’apparition de l’HTA.

Mots clés : Gène du SRA, HTA, Polymorphismes, facteurs de risque, Burkina Faso.



xii

Summary

Introduction: Essential arterial hypertension is multi-factorial affection resulting from

gene/gene and gene/environmental factors interactions.

Objective: The study had for purpose to evaluate the effects of angiotensinogen M235T,

Angiotensin converting enzyme insertion/deletion (ACE I/D), and angiotensin II receptor

type 1 (AT1R) A1166C genes polymorphisms on the risk of and describe the risk factors

associated with arterial hypertension in a population of Burkina Faso.

Methodology: A descriptive case-control study was led in Burkina Faso from March to

November 2013. 108 hypertensive patients and 104 control subjects were recruited. The

renin-angiotensin system’s (RAS) gene polymorphisms were identified using classic PCR

(ACE I/D) and real time PCR (AGT M235T et AT1R 1166 A/C) using Taqman probe.

Results: The general population was dominated by females (58.56%). The hypertensive

patients were older, obese, presented more hyperglycemia and dyslipidemia than the control

subjects (p <0.001). Obesity was more frequent among women than men (34.62% vs 14.13%,

p < 0.001). Age, BMI and alcohol intake were positively correlated with arterial hypertension

(p < 0.05). In the same way, hyperglycemia and dyslipidemia were strongly correlated with

BMI. There was no allelic or genotypic association between AGT M235T and AT1R 1166

A/C and ACE/ID and HTA. However, there was a simultaneous presence of the AGT T235

and ACE D alleles showed an association with arterial hypertension (p=0.024) in our study

population .

Conclusion: We show in this study that age, obesity, and alcoholism are risk factors

associated with arterial hypertension in Burkina Faso. The synergic action of two gene

polymorphism of the renin-angiotensin system would predispose to arterial hypertension.

More studies on more homogeneous populations are essential to confirm these results and to

better understand the implication of genes of the RAS in the pathology of the arterial

hypertension.

Key words: Genes of RAS, arterial hypertension, Polymorphisms, risk factors, Burkina Faso.



INTRODUCTION


TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012 1

Introduction

L’hypertension artérielle (HTA) est une pathologie chronique qui constitue un véritable

problème de santé publique. Elle touche en moyenne 1 adulte sur 3 dans le monde et est

responsable de 13% de décès (OMS, 2012). L’HTA est le principal facteur de risque des

maladies cardiovasculaires (MCV) et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui ont

représenté en 2008 plus de 17 millions de cas de décès enregistré (Bielecka-Dabrowa et al.,

2011 ; Donnan et al., 2008).

En Afrique subsaharienne, la prévalence de l’HTA est de 27 à 28%, et ce taux est prévu

atteindre les 60% d’ici 2025 (Kearney et al., 2005). Au Burkina Faso, l’HTA toucherait plus

de 35% de la population adulte (≥ 25ans), chez qui les maladies non transmissibles (MNT)

sont la première cause de mortalité (OMS, 2012).

Différentes études ont montré que les facteurs environnementaux et génétiques sont impliqués

dans la survenue de l’HTA (Lifton, 1996 ; Hamet et al., 1998 ; Zhu et al., 2003). Dans 90% à

95% des cas, la cause exacte de l’HTA n'est pas connue. On parle alors d'HTA « essentielle »

ou primaire (par opposition à l’HTA secondaire). Les facteurs génétiques contribueraient dans

25 à 50% des cas aux variations de la pression artérielle (PA) (Levine et al., 1982).

Actuellement il existe plus de 100 gènes candidats pour l'HTA essentielle, identifiés grâce aux

études de liaison et/ou d'association chez l'homme ou grâce aux études expérimentales chez

l'animal. En général, il s'agit de gènes impliqués dans la production de métabolites vaso-actifs

et qui sont connus pour leur nature polymorphe. Ainsi, il a été montré que les composants du

système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) jouent un rôle important dans la régulation

de la pression artérielle, de l’équilibre hydro-sodée de l’organisme (Mac Gregor et al, 1981 ;

Gardes et al, 1989), et modulent la croissance et la réparation des tissus au niveau du cœur,

des reins et des vaisseaux (Wolf et Neilson, 1993 ; De Mello et al., 2000). Pour ces raisons,

les gènes codant les composants de ce système sont d’un intérêt capital dans l’étude des

facteurs de prédisposition à l’HTA, aux MCV et aux affections rénales.

Comme pour la plupart des gènes candidats étudiés dans l'HTA, les études de liaison et/ou

d’association qui ont porté sur les gènes du SRAA en relation avec l’HTA ont souvent révélé

des données assez contradictoires. Certains auteurs ont rapporté des associations entre ces

marqueurs et l’HTA (Caulfield et al., 1994 ; O’Donnel et al., 1998 ; Bonnardeaux et al.,


TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012 2

1994), par contre d'autres n’ont pas trouvé d’association (Rotimi et al., 1994 ; Jeunemaitre et

al., 1992a ; Schmidt et al., 1997).

Parmi les polymorphismes génétiques couramment décrit, on a les polymorphismes du gène

AGT avec une substitution d’une méthionine par une thréonine en position 235 (Met235Thr)

dans l’exon 2, une insertion / délétion d’une séquence Alu dans l’intron 16 du gène ACE et

une substitution A1166C sur le gène AT1R qui peuvent influencer l’activité du SRAA et donc

influer sur la fonction / structure des tissus dont l’activité est sous le contrôle de ce système.

De nos jours, plusieurs études ont été menées sur les facteurs génétiques associés au risque

d’HTA et à la régulation de la pression artérielle dans les populations d’origine africaine

(Sirugo et al., 2008). Mais jusque-là, aucun gène n’a été définitivement établi chez l’Homme

comme marqueur génétique responsable des variations de la PA, ou comme gène prédisposant

à l’HTA (Soubrier, 1998). Vu que les avis sont controversés, il est important de déterminer le

rôle des différents marqueurs génétiques dans la survenue de l’HTA au sein de chaque

population. De plus, en tenant compte de la diversité génétique des populations, les données

disponibles ne peuvent pas être extrapolées d’une population à une autre.

Cette étude se veut donc être une contribution à la connaissance sur l’implication des

marqueurs génétiques dans la survenue des affections cardiovasculaires, particulièrement de

l’hypertension artérielle au Burkina Faso.



GENERALITES



3

1. Généralités

1.1. Définition

Selon les recommandations internationales (OMS, 1999), la pression artérielle normale est

inférieure à 140/90 mmHg. Ainsi l’HTA est définie comme une pression artérielle systolique

(PAS) supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD)

supérieure ou égale à 90 mmHg. La mesure doit être faite au cabinet de consultation à l’aide

d’un sphygmomanomètre, de préférence à mercure. Cette valeur doit être retrouvée pendant

plusieurs consultations. Elle doit être confirmée au cours d'au moins trois consultations

différentes (deux mesures à chaque consultation au cours d'une période de 3 à 6 semaines) si

toutefois la gravité de l'HTA ne justifie pas un traitement immédiat.

1.2. Epidémiologie de l’hypertension artérielle

Dans le monde, l’HTA touche un adulte sur trois (1/3) et est responsable de 13% des décès.

C’est en effet le facteur de risque majeur des MCV et des AVC (à l’origine d’environ 51 %

des décès par AVC et de 45 % de ceux dus à une cardiopathie coronarienne) qui font partie

des principales MNT, première cause de décès dans le monde (OMS, 2011).

D’après les estimations mondiales, ce sont les régions à revenu faible ou intermédiaire qui

sont les plus touchées - 80% des décès par MNT - (Figure 1). C’est encore dans ces régions,

et particulièrement en Afrique que la prévalence de l’HTA est la plus forte, 36,8% (34,0 -

39,7), alors que dans de nombreux pays à revenu élevé, des interventions de santé publique

ont réussi à faire baisser cette prévalence (Figure 2). En 2008, le nombre de décès liés aux

MCV était estimé à 17 millions, et d’après les projections, ce nombre pourra atteindre les 25

millions en 2030 - tandis que les décès liés aux maladies infectieuses baisseront au cours de la

même période (OMS, 2012).



4

Source : Statistiques sanitaires mondiales, OMS – 2012. p34

Figure 2 : Prévalence standardisée selon l’âge (%) de l’hypertension chez les adultes de 25 ans et

plus et par régions OMS*, entre 1980 et 2008.

Source : Statistiques sanitaires mondiales, OMS – 2012. p35

*Régions OMS

AFR – Région africaine de l’OMS EUR – Région européenne de l’OMS

AMR – Région OMS des Amériques EMR – Région OMS de la Méditerranée orientale

SEAR – Région OMS de l’Asie du Sud-Est WPR – Région OMS du Pacifique occidental

Figure 1 : Probabilité de décès par MNT entre 30 et 70 ans (%) – 2008.



5

1.3. Etiopathogénie

1.3.1. Régulation physiologique

La PA dépend du débit cardiaque (Q) et des résistances périphériques (R) : PA = Q x R. Le

débit cardiaque est lié à des paramètres cardiaques (fréquence et contractilité) et un paramètre

extracardiaque, la volémie. L'ensemble de ses facteurs de régulation (Q et R) peuvent

schématiquement se regrouper dans deux processus de régulation : la régulation à court terme

et la régulation à long terme (Asmar, 1996).

A court terme, la régulation de la pression artérielle met en jeu trois mécanismes (le système

baro-reflexe, les chémorécepteurs, le réflexe ischémique central). Le fonctionnement de

l'ensemble de ces systèmes est nerveux et assuré par les centres vasomoteurs, par

l'intermédiaire des voies efférentes sympathiques, de la médullo-surrénale et des voies

afférentes baro-sensibles. Les voies efférentes sympathiques entraînant une vasoconstriction

et les voies afférentes baro-sensibles une inhibition des centres.

A long terme, la régulation de la PA est essentiellement sous dépendance hormonale par

l'intermédiaire du système rénine-angiotensine (SRA), l'aldostérone et l'antidiuretic hormone

(ADH). L'intervention d'un système de régulation dit intrinsèque dans la régulation de la

pression artérielle semble bien établie selon les auteurs. Il s'agit du facteur atrial natriurétique

dont l'action détermine une augmentation des résistances périphériques totales.

1.3.2. Les hypothèses étiopathologiques

Quatre-vingt-dix à 95 % des cas d’HTA sont dits HTA essentielles (idiopathiques) dont on

suppose être principalement dues à un défaut d’excrétion du sodium à long terme. En réalité,

plusieurs mécanismes seraient impliqués dans la genèse de l'HTA essentielle, d’où la notion

de maladie multifactorielle.

1.3.2.1. La rétention hydro-sodée : origine volo-dépendante

La déficience du rein à excréter le sodium est à l’origine de la sécrétion hypothalamique

d’un facteur natriurétique et vasoconstricteur, “ouabaïne-like’’. Celui-ci est capable de

bloquer la pompe à sodium Na-K dépendante favorisant ainsi l’entrée de sodium dans la fibre

lisse vasculaire, associée à une entrée de calcium, d’où la vasoconstriction (hypertonie

vasculaire) et donc l’élévation de la tension (Bao et al., 1995).



6

1.3.2.2. La vasoconstriction

Elle entraîne une augmentation des résistances périphériques totales. Le niveau d'action des

barorécepteurs s'en trouve ainsi modifié. L'augmentation de la sécrétion des vasopresseurs

endogènes (angiotensine et catécholamines) peut en être la cause (Bao et al., 1995 ;

Meneveau et Ducloux, 2001). Ceux-ci sont sécrétés dans deux circonstances :

- La stimulation du système rénine-angiotensine avec sécrétion de rénine par les cellules

de l'appareil juxtaglomérulaire qui induit la formation d'angiotensine à partir de

précurseurs hépatiques sous l'influence de l'enzyme de conversion. C'est le mécanisme

en cause dans la sténose des branches ou des artères rénales (HTA réno-vasculaire),

dans les atrophies rénales et dans les pyélonéphrites infectieuses;

- La stimulation de la sécrétion des catécholamines par la médullosurrénale entraînant

une vasoconstriction par stimulation des récepteurs α-vasculaires (phéochromocytome).

1.3.2.3. Association des mécanismes

En réalité, les mécanismes précédemment évoqués sont liés dans l'organisme; les

catécholamines, notamment l'adrénaline, par leur action sur les récepteurs bêta-cardiaques

sont susceptibles d'entraîner une augmentation du débit cardiaque et de la rénine entraînant

ainsi une augmentation de la sécrétion d'aldostérone et inversement, la sécrétion d'aldostérone

inhibe celle de la rénine (Bao et al., 1995).

Le sodium apparaît alors comme un élément essentiel dans la physiopathologie de l'HTA. Par

la rétention hydro-sodée, il augmente la volémie (et donc le débit cardiaque) et la réactivité de

la paroi artériolaire aux stimulations des substances vasoconstrictrices.

1.4. Diagnostic

Les différentes méthodes diagnostiques décrites dans cette partie en occurrence la mesure de

la PA, la classification de l’HTA, l’évaluation et autres bilans de l’HTA s’inspirent des

recommandations internationales (OMS, 1999 ; JNC VII ; ESH/ESC, 2013).

1.4.1. Circonstance de découverte

L'HTA est le plus souvent découverte lors d'un examen systématique, ou lors d’une

consultation pour des manifestations neurosensorielles, ou à l’occasion d’une complication.

La réalité d’une HTA ne peut pas être affirmée sur la seule base symptomatologique. Ainsi,



7

les conditions de mesure sont déterminantes et doivent respecter les normes internationales ;

les autres causes possibles des manifestations fonctionnelles doivent être recherchées.

1.4.2. Techniques de mesure de la pression artérielle

1.4.2.1. Pression artérielle de consultation

La méthode la plus utilisée est la méthode auscultatoire : la PA systolique (PAS) correspond

à l’apparition du premier bruit (phase I de Korotkoff), la disparition des bruits (phase V)

correspondant à la PA diastolique (PAD), la différence des deux à la pression pulsée (PP).

Le sujet est assis ou allongé au repos depuis au moins 10 minutes, à distance de plus de 30

minutes d’une émotion, d’un effort physique, d’une prise de café, d’alcool ou d’exposition à

la cigarette. Faire au moins deux mesures espacées de 2 minutes, à répéter si les deux

premières mesures sont très différentes. Utiliser un brassard adapté au morphotype et

positionné à hauteur du cœur. Mesurer la PA aux deux bras à la première consultation pour

rechercher une asymétrie tensionnelle (atteinte artérielle périphérique). Dans ce cas, utiliser la

valeur la plus élevée comme pression de référence. Le chiffre retenu est la moyenne des TA

évaluées après 2 à 3 mesures. Dans les cas où une hypotension orthostatique est suspectée,

notamment chez le sujet âgé et chez le diabétique, mesurer la PA 1 et 5 minutes après le

passage en orthostatisme. Mesurer la fréquence cardiaque par la palpation du pouls sur au

moins 30 secondes.

L’OMS requiert 3 mesures à 2 consultations différentes au moins pour affirmer le diagnostic

de l’HTA. Lorsque la PA est située entre 140/90 et 179/109 mmHg, l’auto-mesure ou la

mesure ambulatoire de la PA sont recommandées pour confirmer la permanence de l’HTA.

1.4.2.2. Mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA)

La MAPA doit être faite sur 24 heures et correspondre à une période d’activité habituelle.

Les limites supérieures des valeurs normales sont fixées à 130–135/85 mmHg en période de

jour, 120–70 mmHg en période de nuit, et 125–130/80 mmHg sur 24 h.

1.4.2.3. Automesure à domicile

L’automesure tensionnelle à domicile (mesure de la PA par le sujet lui-même) améliore

également la prédiction du risque cardiovasculaire, est mieux corrélée à l’atteinte des organes

cibles et améliore l’adhésion du patient à son traitement. Il faut utiliser un appareil validé



8

semi-automatique et éviter la mesure au poignet. Une éducation du patient est nécessaire.

Outre l’apprentissage du maniement de l’appareil, il faut indiquer la chronologie des mesures

et les conditions de la mesure (au calme, assis, réalisation d’une première mesure dont on ne

tient pas compte et d’une deuxième mesure 5 minutes plus tard, notée par écrit ou éditée).

Selon l’objectif poursuivi, les mesures sont faites au lever, avant le dîner, au coucher. Les

limites supérieures des valeurs normales sont fixées à 130–135/85 mmHg.

1.4.3. Classification de l'HTA

En référence à la définition de l’OMS (cf. supra), on distingue plusieurs subdivisions de la

PA en vue de prendre en compte le caractère continu de la relation PA - risque

cardiovasculaire avec la perspective de situer des objectifs thérapeutiques plus exigeants dans

les populations à risque. Le Tableau I résume cette classification.

Tableau I : Classification de l’HTA suivant le niveau de la PA (brassard)

Catégorie PAS (mmHg) PAD (mmHg)

Seuil optimal < 120 < 80

Normal < 130 < 85

Normal haut 130 – 139 85 - 89

Hypertension

Stade ou grade 1 140 - 159 90 – 99

Stade ou grade 2 160 – 179 100 – 109

Stade ou grade 3 ≥ 180 ≥ 110

Systolique isolée ≥ 140 < 90

Source : ESH / ESC Guidelines, 2013



9

1.4.4. Évaluation initiale de l’HTA de l’adulte

Le bilan initial vise à évaluer le risque cardiovasculaire en vue de faciliter la décision

thérapeutique. L’évaluation repose sur trois objectifs principaux :

- La recherche de la présence de facteurs connus pour entrainer l’HTA ;

- L’évaluation de la présence ou non de symptômes évocateurs d’atteinte des organes

cibles et éventuellement les réponses aux traitements antihypertenseurs antérieurs ;

- La recherche d’autres facteurs de risque cardiovasculaires associés pour poser le

diagnostic et orienter le traitement.

Plusieurs éléments peuvent peser dans la décision de traiter, dans le choix d'une thérapeutique

et dans la recherche d'une étiologie. Ils doivent être recherchés d'emblée par l'interrogatoire,

l'examen clinique et quelques examens complémentaires.

1.4.4.1. Interrogatoire

Il précise : l’ancienneté de l’HTA et les valeurs antérieures, le traitement antihypertenseur

antérieur, les facteurs de risque associés (dyslipidémie, diabète, obésité, tabagisme, prise

d’alcool), les antécédents familiaux cardiovasculaires précoces, les habitudes alimentaires

(graisses animales, sel), l’activité physique, les antécédents et symptômes évocateurs d’une

atteinte des organes cibles (cœur, rein, cerveau, yeux, artères périphériques…), la recherche

de la prise de toxique (réglisse) ou d’œstroprogestatif.

1.4.4.2. Examen clinique

Il est constitué par la palpation et l'auscultation des trajets vasculaires, l'auscultation

cardiaque, la recherche de souffles abdominaux et la recherche d'un contact lombaire.

1.4.4.3. Examens complémentaires et évaluation du risque cardiovasculaire.

Le bilan minimum proposé par l’OMS (1999) doit être effectué impérativement :

Dosages sanguins : créatininémie et calcul de la clairance de la créatininémie (modèle

de Cockcroft et Gault : 140 – âge x poids/créatininémie x k ; avec k = 1,23 chez

l’homme et 1,04 pour la femme), kaliémie, glycémie, cholestérol total, HDL-

cholestérol, triglycérides avec calcul du LDL (formule de Friedwald : cholestérol total

– HDL – triglycérides/5 ; exprimé en g/l).



10

Examens urinaires : recherche d’hématurie, de protéinurie par bandelette réactive

L'électrocardiogramme (ECG) est recommandé après 45-50 ans, ainsi qu'un fond d'œil

(FO) en cas d'HTA ancienne, sévère ou de crise hypertensive (HTA grades 2 et/ou 3).

Tableau II : Stratification du risque cardiovasculaire globale en fonction de la PA

FDR : facteurs de risque ; PAS : Pression artérielle systolique ; PAD : Pression artérielle diastolique

Stratification du risque (% de risque, sur 10 ans, d’AVC, d’IDM et de mortalité d’origine cardiovasculaire)

Source : ESH/ESC guidelines, 2013.

1.4.5. Bilan de l’HTA secondaire

Le dépistage se fait sur la base des données obtenues lors de l’interrogatoire précis, de

l’examen clinique et des examens biologiques simples du bilan initial. L’interrogatoire permet

d’orienter le diagnostic vers une cause précise en fonction de l’anamnèse du patient, des

facteurs de risque recensés et des organes cibles impliqués ou atteints (Chamontin et al. 1998).

Le bilan de l’HTA peut aller du plus simple au plus compliqué et l’ensemble de ces

examens ne saurait être systématique.

1.5. Traitement et prévention

1.5.1. Bénéfices et limites du traitement antihypertenseur

Le bénéfice du traitement a été prouvé par des essais thérapeutiques menés chez des

personnes hypertendues âgées. Chez ces dernières, on a pu enregistrer une réduction du risque



11

d’AVC de 42% et d’insuffisance coronarienne de 14 % (Meneveau & Ducloux, 2001).

Toutefois, le traitement ne doit pas seulement viser la diminution de la PA mais doit

également prendre en compte les anomalies structurelles cardiovasculaires tout en évitant

d’induire d’autres effets néfastes pour le patient.

Ainsi, le choix préférentiel d’un antihypertenseur sera proposé en fonction de la situation

clinique du sujet et du coût du traitement, selon le niveau de preuves apportées par les études.

1.5.2. Les moyens

1.5.2.1. Les mesures hygiéno-diététiques

Il s’agit de la réduction pondérale (en cas de surpoids), et de la limitation des apports

sodés (pas plus de 6 g de NaCl par jour). Selon le contexte métabolique, ces mesures doivent

privilégier soit l’exclusion de graisses saturées et d’aliments riches en cholestérol en cas

d’hypercholestérolémie ou considérer la ration glucidique ou fractionner les repas en cas

d’intolérance aux hydrates de carbone ou de diabète. Le tabagisme devra être interrompu et

les excès de boissons alcoolisées supprimés. En revanche, il faut améliorer l’apport en

calcium, en potassium et en magnésium dans l’organisme en augmentant par exemple la

consommation de fruits et légumes ; améliorer également son niveau d’activité physique.

Une étude récente a démontré le bénéfice tensionnel d’une intervention conjuguée d’une

réduction des apports sodés, et d’une nutrition équilibrée d’inspiration méditerranéenne

(DASH, 1997). En outre, les mesures de prévention prendront aussi en compte le traitement

des autres facteurs de risque et si la PA reste > 140/90 mmHg (ou 130/80 mmHg lors de

diabète ou d’insuffisance rénale associés), un traitement médicamenteux est instauré.

1.5.2.2. Les antihypertenseurs

On distingue 6 classes essentielles de médicaments antihypertenseurs à savoir : les

diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les inhibiteurs

calciques, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et les autres (antihypertenseurs

centraux et les alpha-bloquants).

Le choix d’un traitement donné ou d’une molécule tient compte de plusieurs paramètres

comme décrit plus haut. De façon générale, on a trois types de traitement de l’HTA.



12

1.5.2.2.1. Le traitement de première intention

Il emploie les produits efficaces et bien tolérés en monothérapie, actifs en une prise

quotidienne. Les produits types sont les diurétiques et les bêtabloquants.

Les diurétiques sont répartis en 3 types : les thiazidiques (ex: hydrochlorothiazides)

sont les plus utilisés; les diurétiques de l'anse (ex: furosémide) sont seuls actifs en cas

d'insuffisance rénale ; les diurétiques distaux (ex: spironolactone) sont

antikaliurétiques, et sont en général combinés aux thiazidiques.

Il existe également 3 types de bêtabloquants : les bêtabloquants purs (propanolol), les

bêtabloquants sympathomimétiques (pindolol) moins bradycardisants, et les

bêtabloquants cardiosélectifs (acebutolol), moins bronchostricteurs.

A quelques nuances près, les contre-indications sont communes : blocs auriculo-

ventriculaires, insuffisance cardiaque, asthme.

Néanmoins, il existe de divergences d'appréciation sur le traitement de première intention

puisque le JNC VII (2003) recommande d'utiliser les diurétiques ou les bêtabloquants, sauf

indication spécifique. Quant à l’ANAES (2001), tous les médicaments ayant une autorisation

de mise sur le marché sont adaptés. Par contre, l'OMS (1999) et l’ESH/ESC (2013)

recommandent l'utilisation de six classes d'antihypertenseurs.


intention

C'est une bithérapie combinant généralement une petite dose de diurétiques à un bêtabloquant,

à un IEC, à un inhibiteur calciques ou à un antihypertenseur central (méthyldopa).


intention

C'est typiquement l'association diurétique - bêtabloquant - vasodilatateur, ce dernier étant non

spécifique (dihydralazine, IEC, inhibiteur calcique ou α-bloquant).

Le bêtabloquant peut être utilement remplacé par un antihypertenseur central ; en revanche,

l'omission de diurétiques à cette étape est une cause fréquente de pseudo-résistance au

traitement.



13

1.5.2.3. Indications thérapeutiques

Pour toutes les recommandations, il faut traiter sans délai si la PA est >180/110 mmHg.

Pour les pressions artérielles ≥ 140/90 mmHg, il faut évaluer le risque cardio-vasculaire.

En présence d’au moins un facteur de risque cardio-vasculaire (diabète, infarctus,

artériopathie, AVC, hypercholestérolémie, tabagisme, insuffisance rénale…), il faut

toujours traiter l'hypertension artérielle.

En présence d'un risque faible, les recommandations sont les suivantes:

JNC VII : le traitement sera débuté si la pression artérielle reste >140 ou 90 mmHg.

ANAES : le traitement sera débuté si la pression artérielle reste >160 ou 100 mmHg.

OMS - ESH/ESC : le traitement sera démarré si la pression artérielle reste >150 ou 95

mmHg, malgré les règles hygiéno-diététiques.

Les recommandations de l'OMS précisent de débuter un traitement antihypertenseur si la PA

est > 130/85 mmHg, en présence d'un diabète ou d'une insuffisance rénale.

1.6. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone : rappels physiologiques

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est une cascade de régulation

endocrinienne et enzymatique. C'est un système hormonal qu’on trouve dans le rein et qui sert

à préserver l’homéostasie hydrosodée. Son principal constituant, l'angiotensinogène, est une

protéine inactive produite par le foie, qui est le précurseur des peptides actifs Angiotensine I

et II, et le seul substrat de la rénine. La rénine est une enzyme (parfois considérée comme une

hormone) sécrétée au niveau du rein par les cellules myoépithéliales lisses de l’artériole

afférente de l’appareil juxtaglomérulaire. En cas de diminution de la perfusion rénale, de

baisse de la natrémie au niveau du tube contourné distal, de stimulation des cellules

juxtaglomérulaires par le système nerveux sympathique ou en présence des ß-agonistes ou des

PGI2, la rénine est secrétée et clive l'angiotensinogène en un décapeptide inactif,

l’angiotensine I (Ang I) (Doolittle, 1983). L’Ang I est ensuite transformée en angiotensine II

(Ang II) par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, ou ACE pour les anglo-saxons).

L’Ang II se lie au récepteur de type 1 de l’Ang II (AT1R) pour provoquer une forte

vasoconstriction, et au niveau du cortex surrénal pour induire la sécrétion des minéralo-

corticoïdes (l’aldostérone) (Rosskopf et al, 2007). Cet état engendre une réabsorption du

Sodium (Na+), ce qui entraine une augmentation du volume plasmatique et donc de la PA

(Figure 3).



14

Source : (Lifton, Science 1996)

Les composants du système sont indiqués en noir. Les anomalies congénitales qui influencent sur la

PA en altérant l’activité du SRAA sont indiquées en rouge Les gènes mutés pour chaque type

d’anomalie sont indiqués dans les parenthèses. Les autres pathologies génétiques acquises qui

influencent sur les niveaux de la PA par le biais du même système (SRAA) sont indiquées en bleue.

L’Ang II agit en se fixant sur ses récepteurs transmembranaires. Il existe deux types de

récepteurs, AT1R (majoritaire) et AT2R, qui ont des rôles antagonistes. AT2R est responsable

de la vasodilatation, de l’inhibition de la croissance cellulaire et de l’apoptose. Via le

récepteur AT1 (RCPG), l’Ang II favorise l'élévation de la PA.

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), en plus de son action sur l’angiotensine I, a

également un rôle au niveau du système kinine-kallicréine en dégradant la bradykinine, une

puissante vasodilatatrice, en peptides inactifs. Cette double action, c’est – à – dire génération

d'une substance puissamment vasopressive (Ang II) et inactivation d'un peptide vasodilatateur

(Bradykinine), renforce son rôle dans le tonus vasculaire, comme le démontre d’ailleurs

l'efficacité des inhibiteurs de l’ECA dans le traitement de l’HTA.

Figure 3: Schéma montrant la variation de la PA au niveau du SRAA



15

1.7. Génétique de l’HTA : les gènes du système rénine angiotensine

Le rôle central du SRAA dans la régulation de l’homéostasie et comme la cible thérapeutique

dans le traitement de l’hypertension, a fait de ses composants autant de gènes candidats pour

l’HTA. Il s’agit essentiellement du gène de l'angiotensinogène (AGT, chromosome 1q42), du

gène de la rénine (REN, chromosome 1q32), du gène de l'enzyme de conversion de

l'angiotensine I (ECA, chromosome 17q23) et du gène du récepteur de type 1 de

l'angiotensine II (AT1R, chromosome 3q24). Des polymorphismes situés sur ces différents

gènes ont été détectés, souvent en liaison / association avec l’HTA.

1.7.1. Gène de la rénine

Des arguments majeurs ont fait du gène de la rénine un gène candidat de premier ordre à

tester dans l’HTA humaine du fait de son rôle dans l’activité du SRAA. Le gène rénine

semble associé à la genèse de certaines HTA animales (rats de Dahl, rats lyonnais) ; des rats

transgéniques porteurs du gène rénine de souris (REN-2) développent une HTA précoce.

Cependant, la plupart des études n'ont pas retrouvé d'association / liaison entre le locus rénine

et l’HTA humaine. Ainsi, les fréquences de plusieurs polymorphismes de restriction (RFLP)

ont été retrouvées similaires chez des sujets hypertendus et témoins (Niu et al., 2009)

1.7.2. Le gène de l’angiotensinogène (AGT) : polymorphisme AGT M235T

Le polymorphisme AGT M235T a été le premier gène candidat et le plus scruté dans les

études d’association avec l’HTA. Le gène AGT appartient à la superfamille des gènes serpine

et est exprimé dans de nombreux tissus, notamment le foie, le cœur, le tissu adipeux, les

parois des vaisseaux, le cerveau et le rein. Le gène AGT, d’une taille d’environ 12 Kb, est

situé sur le chromosome 1q42 et contient 5 exons (Figure 4). Son expression est contrôlée par

la région 1,2 Kb du promoteur, qui est complétée par un activateur situé directement en aval

du second site de polyadénilation à l’extrémité 3’-OH. Le polymorphisme AGT M235T

consiste en une mutation G/A dans l’exon 2 du gène AGT, se traduisant dans la séquence

peptidique par la substitution de la Méthionine par la Thréonine en position 235.

La seule substitution de la Méthionine par la Thréonine en position 235 n’est probablement

pas un mécanisme causal d’HTA. Cette substitution est située loin du site de clivage de la

rénine, et n’affecte pas la cinétique de production de l’angiotensine I par la rénine ‘’in vitro’’.



16

L’allèle T235 est en déséquilibre de liaison avec un autre polymorphisme situé en position - 6

dans le promoteur et très fréquemment abordé, la variante T174M, un plausible candidat pour

les différents haplotypes du gène AGT (Inoue et al., 1997; Morgan et al., 1997).

Il est prouvé que l'allèle T235 est associé à une augmentation du taux plasmatique de

l’angiotensinogène (environ 20% chez les porteurs homozygotes) et augmente la PA

(Jeunemaitre et al., 1992b ; Staessen et al., 1999). Des études sur les modèles animaux

indiquent qu’une surexpression du gène AGT entrainerait l’HTA (Takahashi et Smithies,

1999). Ainsi, les porteurs de l’allèle T235 pourraient présenter une élévation chronique du

taux d'angiotensinogène plasmatique ; ce qui augmenterait le niveau d’activité de l’ensemble

du SRA, aboutissant à long terme à l’élévation de la PA chez ces derniers.

Alors que certaines données sous-tendent que les haplotypes définis du gène AGT contribuent

au risque de l’HTA, d'autres prouvent le contraire (Rotimi et al., 1994 ; Hingorami et al.,

1996) Il y a au moins cinq haplotypes majeurs du gène AGT, associés aux variations des taux

plasmatiques de l’angiotensinogène (Nakajima et al., 2002; Brand et al., 2002).

Des cas d’association sont connus au sein des populations blanches d'Amérique du Nord,

d’Australie, du Japon, d’Europe et de Chine, mais pas dans les populations noires des

Caraïbes, des USA et d'Afrique (Jeunemaitre et al., 1992b; Caulfield et al., 1994, 1995; Hata

et al., 1994; Kunz et al., 1997; Staessen et al., 1999). Les méta-analyses ont confirmé

l'association entre l'allèle 235T avec l’HTA chez les Blancs et les Asiatiques, mais pas chez

les Noirs (Kunz et al., 1997; Staessen et al., 1999; Kato et al., 1999; Sethi et al., 2003).

Toutefois, de nombreux polymorphismes supplémentaires ont été identifiés dans le gène

AGT, comprenant un polymorphisme dans le promoteur à la position -20. Ce polymorphisme

est également intéressant, car en fonction du génotype, différents éléments de réponse sont

générés ; ce qui correspond à des phénotypes différents, y compris les variations des taux

plasmatiques d'AGT, l’absence de modulation de l’HTA et l’absence de corrélation entre

l'IMC et la PA (Zhao et al., 1999; Hilgers et al., 2001; Tiago et al., 2002).

La figure 4 indique l’organisation génomique du gène AGT sur le chromosome 1. Les exons

sont en Noir, les introns en blanc. On a la mutation M235T (Exon 2) et les autres

polymorphismes qui lui sont associés. Il s’agit essentiellement des polymorphismes dans le

peptide signal, dans le site de clivage de la rénine et le polymorphisme T174M dans le

promoteur. On a aussi d’autres polymorphismes qui induisent les variations dans l’expression



17

du gène (sites de liaison au promoteur: USF (Upstream Stimulating Factor), ER-α, Récepteurs

ostrogéniques pour ER-α) et non le polymorphisme M235T.

Source : (Rosskopf et al., 2007)

1.7.3. Gène de l’ECA : polymorphisme ACE 287 bp I/D

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une protéase à Zinc ancrée sur la face

externe de la membrane plasmique des cellules endothéliales. Le gène est localisé sur le

chromosome 17q23, mesurant environ 21 Kb et constitué de 26 exons. Deux promoteurs

donnent lieu à : i) une ECA somatique largement distribuée dans l’organisme, en utilisant les

exons 1 à 26 sauf l’exon 13, et par épissage alternatif à ii) une ECA testiculaire, utilisant les

exons 13 à 26, qui est requise pour la fertilité masculine (Sayed-Tabatabaei et al., 2006). Un

polymorphisme d’insertion / délétion (I/D) a été détecté, et consiste en la présence ou en

l’absence d’une portion d’ADN de 287 bp (séquence Alu) dans l’intron 16 du gène ECA

(Figure 5). Ceci expliquerait 30 à 40 % des variations du taux plasmatique de l’ECA.

Plusieurs travaux ont rapporté des cas d’association entre ce polymorphisme avec diverses

maladies dont l’hypertension, l’athérosclérose, l’hypertrophie cardiaque et autre. Certains

auteurs ont montré que l’allèle D est significativement lié aux fortes concentrations

plasmatiques d’ECA (deux fois plus chez les porteurs homozygotes) chez les caucasiens et les

asiatiques, mais pas chez les africains (Rigat et al., 1990; Nakai et al., 1994).

Etant donné que le polymorphisme I/D est localisé dans une région non – codante du gène

ECA, l’hypothèse suivant laquelle il existerait une variante fonctionnelle pour ce

polymorphisme à été remise en cause. Ainsi, des travaux ont été menés en vue de localiser de

façon précise le polymorphisme qui serait en relation avec la variante fonctionnelle. Selon les

Figure 4 : Structure du gène de l'Angiotensinogène.



18

hypothèses actuelles, les polymorphismes responsables de l’augmentation du taux

plasmatique de l’enzyme seraient localisés dans la région comprise entre l’intron 18 et

l’extrémité 3’UTR du gène (Zhu et al., 2000). Bien que la plupart des auteurs nient

l’existence d’un lien entre le polymorphisme ACE I/D et l’HTA (Jeunemaitre et al., 1992a;

Schmidt et al., 1993; Tiret et al., 1998; Castellano et al., 2003), d’autres ont rapporté des

liaisons significatives entre ce polymorphisme et l’HTA dans certains sous-groupes (Fornage

et al., 1998 ; O’Donnel et al., 1998; Kario et al., 1999; Giner et al., 2000).


Cette figure montre l’organisation du gène de l’ECA, constitué de 26 exons (bandes noires). Le

polymorphisme I/D se trouve dans l’intron 16. Les mutations responsables de ce polymorphisme n’ont

pas encore été identifiées. Mais les hypothèses actuelles prétendent que ces mutations se trouveraient

dans une portion de l’exon 18, dans la région 3’ UTR. Par contre, d’autres auteurs incriminent d’autres

variantes comme responsables de ce polymorphisme (zones en flèches doubles sens).

1.7.4. Gène du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1R)

Un autre gène candidat du SRAA étudié dans l’HTA est le polymorphisme AT1R A/C 1166.

Il s’agit en effet du gène du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1R), localisé sur le

chromosome 3q24, d’environ 55 Kb et comportant 5 exons (Figure 6). Le récepteur est

constitué de sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G et est impliqué dans la

plupart des fonctions principales de l'angiotensine II dans l'organisme.

Plusieurs travaux menés sur les polymorphismes du gène AT1R ont permis d’identifier la

variante A1166C qui est confinée dans la région 3' non traduite de l'ADNc de ce récepteur

(Bonnardeaux et al., 1994; Wang et al., 1997).

Figure 5 : Structure du gène de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine I (ECA)



19

En effet, la région 3'-UTR de l'ARNm du récepteur AT1R (située en aval du polymorphisme

A1166C) est essentielle pour la liaison des protéines de régulation, y compris la calréticuline.

Il a été démontré que la phosphorylation de la calréticuline Ang II - dépendante augmente la

dégradation de ces ARNm (Nickenig et al., 2001, 2002). On sait aussi que la suppression des

séquences 3'-UTR du gène AT1R modifie le couplage du récepteur aux protéines G (Gαi à

Gαq). Cependant, les mécanismes qui se produisent réellement n’ont pas été explicités

(Thekkumkara, 2003). La variante 1166A serait impliquée dans la répression post-

transcriptionnelle du gène AT1R ; ce qui n’est pas le cas pour la variante 1166C.

Plusieurs travaux ont montré une association entre l'allèle 1166C AT1R et l’HTA, en

particulier l’HTA sévère (Bonnardeaux et al, 1994; Wang et al., 1997 ; Kainulainen et al.,

1999) et l’HTA chez les femmes enceintes (Nalogowska-Glosnicka et al., 2000; Kobashi et

al., 2004). Par contre, d'autres auteurs ont réfuté ces résultats (Schmidt et al., 1997; Zhang et

al., 2000; Ono et al., 2003). Toutefois, la question de savoir s'il existe une association

significative ou non entre le polymorphisme A1166C AT1R et l’HTA reste posée.

Actuellement, plus de 55 autres SNP ont été identifiées dans le gène AT1R, et il a été

démontré que le polymorphisme A1166C est en liaison avec un autre polymorphisme dans le

promoteur, -153A/G, avec qui ils induiraient ensemble une élévation de la PA (Takahashi et

al., 2000; Lajemi et al., 2001). Des études cliniques ont révélé que les porteurs homozygotes

de l'allèle C du polymorphisme A1166C présentent de plus faibles diminutions de la PA (2

mmHg) que les porteurs homozygotes de l'allèle 1166A (12 mmHg) lors de l'administration

des inhibiteurs de l’AT1R, dans le cadre d’un régime riche en sel (Spiering et al, 2000, 2005).


Cette figure montre la structure primaire du gène AT1R avec le polymorphisme A1166C. Il ya aussi

les séquences de la région 3’ UTR non traduite qui régissent la stabilité des ARNm. Les exons codants

sont représentés en boîtes noires, les séquences non traduites sont représentées en gris.

Figure 6 : Structure du gène du Récepteur de type 1 de l'Angiotensine II



OBJECTIFS DE

L’ETUDE

Polymorphismes des gènes du SRA et HTA au Burkina Faso


20 20

2. Objectifs de l’étude

2.1. Objectif général

La présente étude a pour objectif principal d’étudier l’influence des polymorphismes des

gènes du système rénine-angiotensine, en occurrence les polymorphismes AGT Met235Thr,

ACE I/D et AT1R 1166 A/C dans la prédisposition au développement de l’hypertension

artérielle au Burkina Faso.

2.2. Objectifs spécifiques

Cette étude qui est une contribution à la connaissance des bases génétiques de l’hypertension

artérielle en Afrique Noire va s’intéresser spécifiquement à :

- Décrire les principaux facteurs de risque d’HTA,

- Déterminer les polymorphismes du SRA par des techniques de PCR,

- Comparer les différentes fréquences obtenues entre les cas et les contrôles,

- Evaluer la corrélation entre les différents marqueurs étudiés et l’HTA.



MATERIEL ET

METHODES


TCHELOUGOU D. PASCAL/ Master2/BioGeMA/2011-2012

21

3. Matériel et méthodes

3.1. Sites de l’étude

La présente étude s’est déroulée à Ouagadougou, capitale du Burkina Faso. Quatre différents

centres médicaux de cette ville ont servi de cadre pour le recrutement des patients et des

témoins. Il s’est agi du centre médical Saint-Camille (CMSC), du Centre Médical avec

antenne chirurgicale « SCHIPHRA », du centre médical du camp Général Aboubacar

Sangoulé Lamizana (CMCG – ASL) et du centre médical le « Chandelier d’or ».

Le laboratoire du Centre de Recherche Biomoléculaire Pietro Annigoni (CERBA) a servi de

cadre pour la réalisation des tests moléculaires. En effet, le CERBA abrite le Laboratoire de

Biologie moléculaire et de Génétique moléculaire (LABIOGENE) de l’UFR/SVT (Université

de Ouagadougou) et possède un plateau technique approprié pour accomplir des travaux de

recherche. Le CERBA/LABIOGENE a trois principaux axes de recherche à savoir : la

recherche fondamentale et les sciences du génome, la recherche clinique et la nutrition.

Les patients (hypertendus) ont été recrutés dans les services de cardiologie (consultation

spécialisée) de ces différents centres précités tandis que les témoins (normo-tendus) ont été

recrutés en consultation de médecine générale pour adulte au CMSC. Les prélèvements ont

été effectués sur les sites de recrutement ; les tests biochimiques ont été réalisés au laboratoire

d'analyses biomédicales du CMSC. Les échantillons ont été ensuite acheminés au laboratoire

du CERBA/LABIOGENE pour des tests de génétique moléculaire (extraction d’ADN,

génotypage).

3.2. Matériel d’étude

La collecte a été réalisée à base d’un questionnaire conçu à cet effet. Le matériel qui a servi

pour cette collecte comportait essentiellement : un tensiomètre manuel (Spengler, France),

anéroïde avec des brassards adaptés aux morphotypes des patients et témoins ; une pèse poids,

une toise, un mètre ruban qui ont permis de prendre respectivement le poids, la taille et le

périmètre abdominal des sujets enquêtés ; un kit pour le prélèvement sanguin ; les

équipements et appareillage de laboratoire ; les consommables et réactifs pour des examens

biochimiques et moléculaires.



22

3.3. Méthodes d’étude

3.3.1. Type, période d’étude et considérations éthiques

Il s’est agi d’une étude prospective, à visée descriptive et comparative (cas-témoins) qui s’est

déroulée du 27 mars au 15 novembre 2013. L’approbation et l’autorisation d’étude ont été

obtenues auprès du comité d'éthique institutionnel du CMSC/CERBA. Chaque sujet enquêté a

donné son consentement libre et éclairé et toutes les informations recueillies ont été traitées

dans le strict respect de l’anonymat et de la confidentialité des personnes.

3.3.2. Population cible et taille de l’échantillon

La population d’étude était constituée des sujets de tout genre, toute couche sociale

confondue, âgés de 20 ans à 75 ans, et venus consulter dans les différents centres où s’est

déroulée l’étude. Au total, 222 sujets ont été inclus dans cette étude à raison de 118 patients

hypertendus (cas) et 104 sujets normo-tendus (contrôles).

3.3.2.1. Définition des cas

La définition des cas a porté sur des sujets hypertendus en suivant les critères ci-après :

3.3.2.1.1. Critères d’inclusion

A été inclus dans cette cohorte tout patient de race noire âgé de 20 à 75 ans chez qui l’HTA

essentielle est diagnostiquée (anciens ou nouveaux cas) dans les centres susnommés (cf.

supra) ; qui a une PAS ≥ 140 mmHg et/ou une PAD ≥ 90 mmHg, ou qui est sous traitement

antihypertenseur et qui a consenti librement de participer à l’étude. L’enrôlement s’est fait de

façon aléatoire et 118 patients ont été retenus pour cette cohorte.

3.3.2.1.2. Critères de non inclusion

Les hypertendus secondaires ou sous traitements hormonaux (œstrogéniques, thyroïdiens,

cortisoniques) et les femmes enceintes ou allaitantes n’ont pas été inclus dans cette étude.

3.3.2.2. Définition des témoins

Ont été considérés comme témoins, les sujets normo-tendus (PA inférieure à 140/90 mmHg),

âgés de 20 à 75 ans et n’ayant pas d’antécédents familiaux d’HTA (parents directs non



23

hypertendus) dans le cadre de cette étude. N’ont pas été inclus dans ce groupe toute femme

enceinte ou allaitante (moins de 6 mois), toute personne sous traitement antihypertenseur,

hormonal ou souffrant d’une affection cardiovasculaire. L’enrôlement s’est fait dans un

service de consultation de médecine générale et au total, 104 sujets contrôles ont été retenus.

3.3.3. Collecte des données

Il s’est agi d’une étude cas-contrôle. Nous avons au total enrôlé 222 sujets à raison de 118

sujets hypertendus et 104 sujets normo-tendus. Le recrutement a été aléatoire et tous les sujets

retenus ont bénéficié d’une prise des valeurs de leur PA, des paramètres anthropométriques

(Poids et Taille), des tests biochimiques (Glycémie et fractions lipidiques) et moléculaires

(génotypage des polymorphismes ACE I/D, AGT M235T et AT1R A1166C).

Les données ont été collectées à l’aide d’un questionnaire standardisé (voir fiche d’enquête en

annexes) administré à chaque sujet enquêté. Les informations recueillies essentiellement

sont : les données socio-cliniques et para-cliniques (âge, sexe, profession, poids, taille, PA,

glycémie, triglycérides, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, ECG de repos,

échocardiographie, fond d’œil, le traitement), le style de vie et autres données.

3.3.3.1 Mesure de la pression artérielle (consultation)

La mesure de la PA a été faite à l’aide d’un sphygmomanomètre à mercure manipulé

conformément aux recommandations de l’OMS (1999). La PA a été prise aux deux bras, en

position assise ou couchée après au moins 10 minutes de repos, le brasseur placé sur le plan

du cœur. Deux mesures sont effectuées au cours d’une même consultation. Le chiffre de la PA

retenue est la moyenne des prises au bras ou la PA était la plus élevée. L’HTA était

diagnostiquée après la prise de la PA au cours de trois consultations consécutives séparées

d’au moins une semaine d’intervalle. La classification de l’HTA utilisée est celle des sociétés

savantes (OMS 1999 ; JNC VII, 2003 ; ESH/ESC, 2013).

3.3.3.2. Anthropométrie

La taille et le poids ont été mesurés à l’aide d’une toise et d’une balance respectivement.

L'indice de masse corporelle (IMC) ou indice de QUETELET a été déterminé suivant la

formule ci-après :



24

IMC = Indice de Masse corporelle ; P = Poids ; T² = Taille en mètre au carré.

Le calcul de l’IMC nous a permis de classer les sujets en quatre groupes : les sujets obèses

(IMC ≥ 30 kg/m2), les surpoids (IMC entre 25 et 29,99 kg/ m

2), les sujets de poids normal

(IMC entre 18,5 et 24,99 kg/ m2) et les sujets maigres (IMC en dessous de 18,5 kg/m

2).

3.3.3.3. Prélèvement sanguin

Du sang veineux périphérique a été prélevé dans deux différents tubes (EDTA et sans

anticoagulant) en vue des examens moléculaires et biochimiques. Les échantillons ont été

ensuite centrifugés à 5000 rpm pendant 5 minutes. D’une part le culot globulaire et d’autre

part le sérum ont été aliquotés dans des cryotubes et conservés à -20°C jusqu’à la réalisation

des différents examens.

3.3.3.4. Paramètres para-cliniques

L’électrocardiographe (CardiMax FX-8322) et l’échocardiographe (ESaote) ont permis de

réaliser l’ECG de repos et de l’Echocardiographie respectivement chez les patients.

Les différents paramètres biochimiques ont été dosés à l’aide de l’analyseur automatique

COBAS C311 (Roche – Hitachi). Tous les échantillons ont été conditionnés suivant les

exigences des paramètres à doser. Les paramètres qui ont été mesurés sont : la glycémie (à

jeun), le cholestérol total, le HDL – cholestérol, le LDL cholestérol et les triglycérides.

3.3.3.5. Extraction d’ADN

L’ADN génomique a été extrait à partir des leucocytes (culot globulaire) en utilisant la

technique "Rapid Salting-Out" comme décrite par Miller et al en 1988 (Miller et al, 1988).

Cette technique est basée sur l’utilisation du NaCl à la place du phénol-chloroforme

habituellement utilisé dans les méthodes classiques d’extraction d’ADN. Il s’agit d’une

méthode rapide d’extraction développée pour simplifier la procédure de déprotéinisation qui

implique le relargage des protéines cellulaires par la déshydratation et la précipitation avec

une solution saturée de NaCl. Nous avons procédé brièvement de la façon ci-après.



25

A partir du culot globulaire, nous avons réalisé une lyse des hématies par ajout d’un tampon

de lyse (0,32 mM de sucrose, 5mM de MgCl2, 12mM de Tris-HCl, 1% de Triton X-100 et

5X de PK Buffer). Après une série de lavage-centrifugation (H2O distillée ; 13000 rpm,

1min), nous avons récupéré le lysat auquel nous avons ajouté un Mix contenant

essentiellement du SDS 20% (pour détruire les membranes cellulaires) et de la protéinase K

(pour digérer les protéines associées à l’ADN). L’activité de la protéinase K a été optimisée à

55°C pendant 15 min. Nous avons ensuite ajouté à ce mélange une solution de NaCl (5M), ce

qui permet d’augmenter la force ionique du mélange obtenu, et avons procédé à une

centrifugation à 13000 RPM pendant 5 min pour précipiter les débris membranaires et les

protéines au fond du tube. Le surnageant contenant essentiellement des acides nucléiques a

été récupéré dans de nouveaux tubes, et nous lui avons ajouté de l’alcool absolu pour

précipiter l’ADN (filaments blancs), suivi d’une centrifugation (13000 rpm, 1min). Le

surnageant est jeté délicatement et l’ADN restant au fond a été purifié par ajout d’éthanol frais

(-20°C), ce qui permet d’éliminer l’excès de NaCl. Ensuite, l’éthanol résiduel est éliminé par

séchage (sur du papier absorbant) et évaporation. L’ADN obtenu est enfin remis en

suspension dans un tampon d’élution, quantifié au Biodrop et peut être ainsi utilisé pour les

tests concernés ou conservé à -20°C.

Figure 7: Photos prises lors de l’extraction et de la préparation de Mix pour la PCR

Les tests réalisés se sont limités essentiellement au génotypage de trois polymorphismes du

système rénine angiotensine (AGT M235T, ACE I/D et AT1R 1166 A/C).



26

3.3.3.6. Etude des polymorphismes du SRA

Le polymorphisme ACE I/D (rs4646994) a été mis en évidence par la détection de la

présence (allèle I, insertion) ou de l'absence (allèle D, délétion) d'une séquence de 287-pb

dans l'intron 16 du gène de l'ECA par une technique de PCR classique suivie d’une

électrophorèse (120V ; 450mA ; 45min) sur gel d’agarose 2% (Rigat et al, 1992). Une

première PCR a été effectuée en utilisant des amorces (sens : 5’- CTG-GAG-ACC-ACT-

CCC-ATC-ATT-TCT-3’ ; anti-sens : 5’- GTG-GTC-GCC-ATC-ACA-TTG-GTC-AGA-T-3’)

reconnaissant à la fois les polymorphismes d’insertion (I) et de délétion (D). Compte tenue du

fait que l’allèle D est préférentiellement génotypé par rapport à l’allèle I (Lin et al, 2001), une

seconde PCR a été effectuée chez tous les sujets homozygotes DD (à l’issue de la première

PCR) en utilisant une autre paire d’amorces spécifiques à la séquence d’insertion (sens : 5' –

TGG-GAC-CAC-AGC-GCC-CGC-CAC-TAC - 3' ; anti-sens : 5' – TCG-CCA-GCC-CTC-

CCA-TGC-CCA-TAA - 3' (Shanmugam et al, 1993). Les deux techniques sont basées sur

l’amplification d’une région spécifique d’un acide nucléique (ADN) afin d’en obtenir une

quantité suffisante pour le détecter et l’étudier. Les réactions d’amplification ont été réalisées

à partir d’un mélange réactionnel contenant 10 pmoles de chaque amorce (sens et anti-sens)

(Eurofins MWG Operon), 3 mM de MgCl2, 0,5 mM de dNTPs, 1X de Tampon (Taq Reaction

buffer : 200 mM Tris pH 8.4, 500 mM KCl), une (1) unité de Taq Polymérase (Invitrogen –

Life Technologies), de l’eau bi-distillée ou ultra-centrifugée et de l’ADN, le tout dans un

volume final de 50µl. L’amplification est réalisée selon le programme suivant :

Le GenFlash a été utilisé pour la visualisation des bandes. En fonction des génotypes, les

sujets ont été classés : homozygotes II, hétérozygotes ID et homozygotes DD (Figure 8).

1 cycle

30 cycles

1 cycle

1- 95°C pendant 5 minutes

2- 94°C pendant 1 minute



5- 72°C pendant 10 minutes



27

Figure 8 : Polymorphisme d'insertion / délétion - ACE I/D (Electrophorégramme)

Légende : a : homozygote DD (bande 200pb) ; b : indéterminé ;

c : hétérozygote ID (200pb et 487pb) ; d : homozygote II (487pb)

Les polymorphismes AGT M235T (rs699) et AT1R A1166C (rs5186) ont été détectés par une

technique de PCR en temps réel utilisant la technologie TaqMan (Higuchi et al, 1992).

Cette technologie qui utilise des sondes fluorescentes est basée sur l’activité 5’-

exonucléasique de la Taq polymérase pour hydrolyser une sonde hybridée à sa séquence cible

sur l’amplicon durant l’étape d’hybridation/extension de la PCR (Mackay et al, 2002). Du

fait que l’activité 5’-exonucléasique de la Taq Polymérase est spécifique à l’ADN double

brin, les sondes libres en solution demeurent intactes et aucune fluorescence n’est émise.

La PCR en temps réel a été réalisée à l’aide d’un appareil 7500 Fast Real-Time PCR (Applied

Biosystems, Etats-Unis). Le mélange réactionnel contenait des SNP Mix 1X (Life

Technologies), du Tampon 1x (AmpliTaq Gold Master Mix,), de l’eau bi-distillée ou ultra-

centrifugée et de l’ADN, le tout dans un volume final de 50µl.

Figure 9 : Appareil Real-Time PCR 7500 Fast - Applied Biosystems



28

La localisation chromosomique des différents polymorphismes étudiés est indiquée dans le

tableau ci-dessous (Tableau III).

Tableau III : Localisation chromosomique des marqueurs étudiés

Gènes Localisation dbSNP ID Polymorphismes

AGT (1q42) Exon 2 rs699 Met235Thr

ACE (17q21)

Intron 16

rs4646994

287pb I/D

AT1R (3q24)

3’ UTR

rs5186

A1166C

3.3.4. L'analyse statistique

Toutes les données collectées ont été saisies dans le tableur Excel (Microsoft Office 2007).

Les analyses statistiques ont été faites à l’aide du Statistical Package for Social Science

(SPSS, Chicago, IL, USA), version 17.0 pour Windows. Nous avons utilisé la statistique

descriptive pour l’étude des variables tels que les paramètres sociodémographiques, les

paramètres cliniques et para-cliniques. Le logiciel PowerMarker V3.25 (Jack Liu,

www.powermarker.net) a été utilisé pour le calcul des fréquences alléliques et génotypiques.

Le test de Chi-carré (χ2) a servi pour la comparaison des fréquences entre les cas et les

témoins. Une analyse de régression linéaire multiple simple a été effectuée avec les PAS ou

PAD comme variables dépendantes et les autres paramètres et les génotypes AGT et ACE

comme variables indépendantes. Les variations ont été considérées statistiquement

significatives pour p < 0,05.

http://www.powermarker.net/



RESULTATS



29

4. Résultats

4.1. Caractéristiques générales de la population d’étude

Au total 222 sujets ont été retenus dans cette étude, 118 sujets hypertendus (cas) et 104 sujets

normo-tendus (contrôles). La population d’étude était composée de 92 hommes (41,44%) et

de 130 femmes (58,56%), soit un sex-ratio de 0,71. Les sujets étaient âgés de 20 à 73 ans

avec un âge médian 45 ± 13,39 ans.

L’âge médian était plus élevé chez les sujets hypertendus que chez les contrôles (52 ± 9,82

ans vs. 35,50 ± 11,48 ans ; p < 0,001). Plus de 3/4 des sujets hypertendus (cas) étaient âgés

d’au moins 45 ans, alors que chez les contrôles, plus de 3/4 des sujets étaient âgés de moins

de 45 ans.

Le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC) nous a permis de classer les sujets en quatre

groupes à savoir : les sujets maigres, les sujets de poids normal, les surpoids et les sujets

obèses.

L’indice médian au sein de la population d’étude était plus élevé chez les hypertendus que

chez les normo-tendus (28,60 ± 6,57 Kg/m² vs 22,38 ± 4,72 Kg/m² ; p < 0,001).

La fréquence des facteurs de risques cardiovasculaires (hyperglycémie, dyslipidémie,

consommation d’alcool, obésité) était significativement plus élevée chez les sujets

hypertendus que chez les contrôles (p < 0,001) (Tableau IV).

Le tableau IV représente les caractéristiques sociodémographiques de la de la population

d’étude.



30

Tableau IV : Caractéristiques générales de la population d'étude (cas vs contrôles)

Cas (Hypertendus)

n = 118

Contrôles

n = 104

P

(χ² test)

Sexe

ratio (H/F) 49/69 (0,71) 43/61 (0,70)

p = 0,98 Masculin 41,53% 41,35%

Féminin 58,47% 58,65%

Age

≤ 35 ans 3,39% 50,00%

p < 0,001

36 – 45 ans 17,80% 29,81%

46 – 55 ans 37,29% 12,50%

56 – 65 ans 27,97% 7,69%

66 – 75 ans 13,56% 0,00%

IMC

(Kg/m²)

Maigreur 0,85% 6,73%

p < 0,001 Normal 20,34% 66,35%

Surpoids 38,14% 17,31%

Obésité 40,68% 9,62%

Consommation de tabac 11,86% (14/118) 5,77% (06/104) p = 0,11

Consommation d’alcool 50,85% (60/118) 33,65% (35/104) p = 0,01

Glycémie (mmol/l) 6,03 ± 2,91 4,04 ± 1,66 p < 0,001

Chol-T (mmol/l) 5,21 ± 1,25 4,33 ± 1,45 p < 0,001

HDL-C (mmol/l) 1,42 ± 0,60 1,09 ± 0,41 p < 0,001

LDL-C (mmol/l) 3,20 ± 1,12 2,60 ± 1,13 p < 0,001

Trigly (mmol/l) 1,32 ± 0,68 1,00 ± 0,64 p < 0,001

Hyperglycémie (%) 19,49 10,53 p < 0,001

Dyslipidémie (%) 32,33 12 p < 0,001

PAS (mmHg) 166,98 ± 19,64 111,35 ± 10,96 p < 0,001

PAD (mmHg) 96,93 ± 12,90 69,07 ± 8,08 p < 0,001

Les valeurs de p inscrites en gras sont significatives.

IMC : Indice de masse corporelle ; Chol-T : Cholestérol total ; HDL-C : High density lipoprotein

cholesterol ; LDL-C : Low density lipoprotein cholesterol ; Trigly: Triglycérides ; PAS : Pression

artérielle systolique ; PAD : Pression artérielle diastolique. P : valeur de significativité.



31

4.2. Aspects cliniques et retentissements de l’hypertension artérielle

4.2.1. Classification de l’IMC en fonction du sexe

Figure 10 : Classification de l'IMC en fonction du sexe

La figure 10 montre la répartition de l’IMC au sein des sujets hypertendus en fonction du

sexe. Près de la moitié (47,83%) des hommes avaient un poids normal, tandis que l’obésité

était plus fréquente chez les femmes comparativement aux hommes (34,62% vs 14,13%, p <

0,001).

4.2.2. Retentissements cardiaque et oculaire de l’HTA

L’ECG de repos, l’échocardiographie et l’examen du fond d’œil nous ont permis d’évaluer les

retentissements cardiaque et oculaire de l’HTA. Nous avons pu enregistrer une activité

cardiaque normale à l’ECG chez 56 patients sur les 118.

Chez 62 sujets, nous avons observé une anomalie électrique avec notamment les

hypertrophies ventriculaires et auriculaires gauches (HVG et HAG) qui étaient les plus

fréquentes parmi les anomalies répertoriées (32/62 et 22/62 respectivement).

L’échocardiographie a pour sa part permis d’évaluer le fonctionnement du cœur des patients.

Quatre Vingt-cinq (85) des 118 patients avaient une échocardiographie normale, soit 72,03%

et 33 (27,97%) patients présentaient une anomalie échocardiographique, avec une

prédominance des dysfonctions systoliques ou diastoliques et des hypertrophies du ventricule

gauche avec respectivement 54,54% et 45,45% des anomalies) (Tableau V).

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

45,00

50,00

Maigres Poids normal Surpoids Obèses

2,17

47,83

35,87

14,13

4,62

37,69

23,08

34,62

Fré

qu

ence

s (%

)

Groupes d'IMC

Masculin

Féminin



32

Tableau V : Répartition des patients en fonction de l'ECG, l’échocardiographie et du FO

Paramètres para-cliniques Effectif Fréquence (%)

ECG de repos 118

Normal 56 47,46

Anormal 62 52,54

Hypertrophies ventriculaires gauche (HVG) 32 51,61

Hypertrophies auriculaires gauche (HAG) 22 35,48

Ischémies 14 22,58

Extrasystoles auriculaires (ESA) / ESV 4 6,45

Troubles de conduction 9 14,52

Tachycardie sinusale 7 11,29

Bradycardie sinusale 2 3,23

Arythmie cardiaque# 2 3,23

Echographie cardiaque 118

Normal 85 72,03

Anormal 33 27,97

Hypertrophie concentrique du VG 15 45,45

Hypertrophie septale asymétrique 6 18,18

Troubles de relaxation du VG 18 54,54

Dilatation de l’Oreillette gauche 4 12,12

Cardiomyopathies 6 18,18

Fond d’œil 87

Normal 45 51,72

Rétinopathies hypertensives 42 48,28

Stade 1 25 28,74

Stade 2 08 9,20

Stade 3 09 10,34

ESV : Extrasystole ventriculaire ; VG : Ventricule gauche ; #

: Arythmie par fibrillation auriculaire.

L’examen du fond d’œil quant à lui, a été réalisé chez 87 patients dont 45 avaient un fond

d’œil normal. Une rétinopathie hypertensive a été diagnostiquée à l’examen du fond d’œil

chez 42 sujets soit 48,28% des cas, à des stades variés (stade I, stade II ou de stade III), allant

de simples croisements artéro-veineux aux lésions sévères (Tableau V).



33

4.2.3. Stades HTA, antécédents familiaux et style de vie

Par rapport aux valeurs de la TA, les patients ont été classés en 4 groupes différents,

conformément aux recommandations de l’OMS. Sur les 118 patients, 44 (37,29%) avaient une

HTA sévère (grade III), suivi de 42 qui avaient une HTA modérée, 19 qui avaient une HTA

systolique isolée (seule) et 13 (11,02%) qui avaient une HTA légère (grade I). Chez 42,37%

des patients (50/118) un antécédent familial d’HTA a été retrouvé chez les parents de 1er

degré. Sur les 50 sujets hypertendus, 38 avaient l’un des deux parents hypertendus et 12

avaient les deux parents hypertendus.

Quant au mode de vie, plus de 65% des patients consommaient au moins un produit stimulant

(café, cola ou thé) ; de même, plus de la moitié d’entre eux (57,63%) utilisait du sel sans

modération dans leur alimentation. Le tableau VI illustre ces résultats.

Tableau VI : Classification des stades HTA, antécédents familiaux d'HTA et mode de vie

Effectif Fréquence (%)

Classification des stades HTA selon l’OMS

HTA grade I 13 11,02

HTA grade II 42 35,59

HTA grade III 44 37,29

HTA Systolique isolé (SI) 19 16,10

Antécédents familiaux 118

Mère hypertendue 17 14,41

Père hypertendu 21 17,80

Collatéraux hypertendus 12 10,17

Négatif 68 57,63

Prise de café / cola / thé 118

Oui 77 65,25

Non / arrêt 41 34,75

Consommation en sel 118

Sans modération 68 57,63

Régime non ou hyposodé 50 42,37



34

4.2.4. Répartition des différents stades HTA en fonction du sexe

La répartition des stades d’HTA suivant le sexe, montre un tableau d’HTA modéré (40,82%)

chez les hommes, tandis que chez les femmes le stade d’HTA sévère (40,58%) prédomine

(Figure 11). L’HTA systolique isolé a été plus retrouvée chez les hommes (20,41%) que chez

les femmes (13,04%).

Figure 11 : Classification des grades HTA en fonction du sexe

SI : HTA systolique isolé

4.3. Répartition des génotypes dans la population d’étude

Les fréquences des différents génotypes obtenus pour chaque marqueur étudié sont présentées

dans le tableau VII. Aussi bien chez les cas que chez les contrôles, la distribution des

génotypes était en équilibre de Hardy-Weinberg (p > 0,05). Aucune association n’a été

observée entre chaque polymorphisme étudié (AGT M235T, ACE 287 pb I/D, AT1R 1166

A/C) et l’HTA. Par contre, la présence concomitante des allèles AGT T235 et ACE D était

plus fréquemment rencontrée chez les hypertendus (p = 0,024).

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

45,00

Grade 1 Grade 2 Grade 3 SI

6,12

40,82

32,65

20,41

14,49

31,88

40,58

13,04

Fré

qu

en

ces

(%)

Stades d'HTA

Masculin (49)

Féminin (69)



35

Tableau VII : Fréquences des polymorphismes du système rénine angiotensine

Polymorphismes Cas

(Hypertendus)

Contrôles

(Normotendus)

OR

IC à 95%

p value

AGT M235T

TT vs. (MT + MM) 103 (0,87) 87 (0,84) 1,34 0,60 – 3,03 0,44

MT vs. (TT + MM) 14 (0,12) 15 (0,14) 0,80 0,34 – 1,86 0,57

MM vs. (TT + MT) 01 (0,01) 02 (0,02) 0,44 0,02 – 6,24 0,49

T vs. M 0,93 0,91 1,38 0,66 – 2,92 0,35

HWE 0,80 0,41

ACE I/D

DD vs. (ID + II) 79 (0,67) 70 (0,67) 0,98 0,54 – 1,79 0,95

ID vs. (II + DD) 32 (0,27) 28 (0,27) 1,01 0,53 – 1,91 0,97

II vs. (DD + ID) 07 (0,06) 06 (0,06) 1,03 0,30 – 3,60 0,96

D vs. I 0,81 0,81 0,98 0,60 – 1,62 0,94

HWE 0,34 0,40

AT1R 1166 A/C

CC vs. (AC + AA) 0,00 0,00 - - -

AC vs. (AA + CC) 03 (0,03) 05 (0,05) 0,52 0,10 – 2,56 0,48

AA vs. (CC + AC) 115 (0,97) 99 (0,95) 1,94 0,39 – 10,52 0,48

C vs. A

0,01 0,03 0,52 0,10 – 2,54 0,48

HWE 0,99 0,97

Association 110 (0,93) 87 (0,84)

2,69

1,03 – 7,16

0,024 AGT T235 – ACE D

OR : Odds Ratio ; IC : Intervalle de confiance ; HWE : Equilibre d’Hardy-Weinberg

4.4. Corrélation entre HTA, facteurs de risque et marqueurs génétiques

L’analyse de régression linéaire multiple simple nous a permis d’étudier la relation existante

entre les variables sociodémographiques, para-cliniques et moléculaires avec l’HTA d’une

part, et entre ces mêmes variables et l’indice de masse corporelle d’autre part.

Dans le premier cas, nous avons constaté que toutes les variables analysées étaient

positivement corrélées à l’HTA, à l’exception des stimulants (café, cola ou thé) qui y étaient

plutôt corrélées négativement. L’HTA était significativement corrélée à 4 paramètres (l’âge et



36

l’IMC, la coexistence des allèles T235 et ACE D et la consommation d’alcool ; p < 0,05).

Pour les autres, les corrélations observées avec l’HTA n’étaient pas significatives (p > 0,05).

Nous avons dans un second temps examiné la relation existante entre les mêmes variables

précitées et l’IMC. Dans ce cas, nous avons remarqué que c’est l’âge et la prise de tabac qui

étaient négativement corrélés avec l’IMC (-0,238 et -0,112 respectivement), toutefois avec de

bons niveaux de significativité (respectivement p < 0,001 et p = 0,039). Hormis ces deux

variables, le reste des variables explicatives était positivement et pour la plupart

significativement corrélé à l’IMC (sauf l’alcool et les stimulants). Les différents coefficients

de corrélation ainsi que leur niveau de significativité sont indiqués dans le tableau VIII.

Tableau VIII : Coefficients de corrélation de Pearson : HTA et facteurs de risque

HTA* IMC*

r ES P r ES P

IMC +0,520 0,087 < 0,001

Age +0,585 0,004 < 0,001 -0,238 0,015 < 0,001

T-D +0,151 0,078 0,012 +0,075 0,093 0,132

Sexe +0,070 0,072 0,137 +0,222 0,092 < 0,001

Hyperglycémie +0,059 0,090 0,308 +0,178 0,114 0,007

Hyperchol +0,133 0,118 0,071 +0,204 0,148 0,01

Hypertrigly +0,098 0,112 0,438 +0,145 0,145 0,05

Prise d’alcool +0,173 0,073 0,005 +0,010 0,095 0,44

Prise de tabac +0,106 0,149 0,058 -0,112 0,191 0,039

Café/thé/cola -0,054 0,074 0,272 +0,098 0,095 0,06

r = coefficient de corrélation ; ES = Erreur standard ; HTA : Hypertension artérielle (mmHg); IMC :

Indice de masse corporelle ; Hyperchol : Hypercholestérolémie ; Hypertrigly : Hypertriglycéridémie ;

P : valeur de significativité ; T - D : coexistence des allèles T235/ACE-D ; * : variables dépendantes.



DISCUSSIONS



38

5. Discussions

5.1. Caractéristiques générales et facteurs de risque de l’HTA

La présente étude nous a permis d’évaluer la relation entre les polymorphismes du système

rénine angiotensine et la susceptibilité à l’hypertension artérielle chez le sujet Noir africain et

de déterminer les facteurs de risque associés à l’HTA au Burkina Faso.

Notre population d’étude était marquée par une prédominance féminine, avec une fréquence

de 58,56%. Cette observation est similaire à celle faite par Yaméogo et al. en 2011 chez les

sujets hypertendus au Burkina Faso, qui ont rapporté une proportion de femmes de 56,8%

(Yaméogo et al, 2013). De même, Baragou et al (2012) ont rapporté une prédominance

féminine (55,1%) au sein d’une population d’hypertendue en milieu urbain. La prédominance

féminine observée pourrait être liée au fait qu’il y a plus de femmes que d’hommes dans la

population générale, et selon les statistiques nationales, les femmes représenteraient 51,7% de

la population (INSD, 2009). Au delà de ces considérations, les prédominances féminines

rapportées dans cette étude et précédemment (Baragou et al, 2012 ; Yaméogo et al, 2013)

pourraient souligner le fait que la femme serait plus susceptible à l’HTA que l’homme.

Par rapport à l’âge, l’étude a porté sur une population de personnes adultes (20 à 75 ans). En

général, les hypertendus étaient plus âgés que les normo-tendus (p < 0,001). L’âge médian des

hypertendus de notre échantillon était de 52 ± 9,82 ans, cet âge est similaire aux 48,96 ± 12,99

ans rapportés par Yayehd et al (2011) au Togo. Mais cette moyenne reste largement

supérieure aux 33,1 ± 13,3 ans rapportés par Niakara et al (2002) au Burkina Faso.

Egalement, nous avons constaté que l’indice de masse corporelle moyen était

significativement plus élevé chez les hypertendus que chez sujets les normo-tendus.

L’analyse de régression linéaire nous a permis de retrouver une corrélation forte et positive

entre l’HTA et l’âge d’une part (r = +0,585 ; p < 0,001), et d’autre part entre l’HTA et l’IMC

(r = +0,520 ; p < 0,001).

En considérant la répartition des valeurs pondérales en fonction du sexe, nous avons observé

que la fréquence d’obésité était deux fois plus élevées chez les femmes, comparées aux

hommes (34,62% vs 14,13%, p < 0,001), et de plus le sexe était positivement et

significativement corrélé à l’IMC (r = +0,222 ; p < 0,001).



39

Nos résultats sont similaires à ceux de Yayehd et al qui ont rapporté la féminisation de

l’obésité et une corrélation positive entre l’HTA et l’âge d’une part, et d’autre part entre HTA

et IMC (+0,46 et +0,7 respectivement).

Il existerait une relation entre l’HTA et l’âge de sorte que l’avancement en âge soit un facteur

qui accroît le risque de survenue de l’HTA. Ceci expliquerait le fait qu’il y a eu plus de

personnes âgées dans la cohorte des hypertendus que dans celle des normo-tendus.

De même il existerait une relation linéaire entre l’HTA et l’obésité ou la surcharge pondérale,

de sorte que l’obésité soit un facteur de risque favorisant le développement d’une HTA, et que

le genre féminin serait plus susceptible à l’obésité. C’est ce qui expliquerait le fait qu’il y a

plus de femmes obèses qu’il y en a d’hommes, et que la plupart des personnes obèses sont

hypertendues. Les fortes corrélations obtenues témoignent de l’existence de ces relations.

L’hyperglycémie et les dyslipidémies seraient des facteurs de risque associés à l’HTA. De

même le style de vie, en occurrence la consommation d’alcool, la consommation de tabac et la

consommation de sel sans modération occasionneraient des variations anormales du niveau de

la pression artérielle (Baragou et al, 2012).

Dans cette étude, nous avons rapporté des prévalences de consommation d’alcool, de

consommation de tabac, d’hyperglycémie et de dyslipidémies plus élevées chez les

hypertendus que chez les normo-tendus. Les différentes fréquences observées sont largement

supérieures à celles qui ont été retrouvées au Togo (Baragou et al, 2012).

L’analyse de la matrice de corrélation a révélé que ces variables étaient positivement corrélés

à l’HTA et à l’IMC (sauf la prise de tabac qui était corrélé négativement à l’IMC). Cette

corrélation pourrait souligner le fait que ces facteurs augmenteraient le risque de survenue de

l’HTA dans la population et seraient associés aux fortes prévalences de surcharges pondérales

et d’obésité dans la même population.

Le lien entre ces différents paramètres ferait de sorte que l’hyperglycémie et les dyslipidémies

favoriseraient la survenue d’obésité ou de surcharge pondérale, ce qui engendrerait

l’augmentation du risque d’HTA dans la population. Par contre, l’avancement en âge et la

consommation d’alcool agiraient directement sur les variations de la pression artérielle,

indépendamment de l’IMC.

La forte prévalence de l’obésité dans nos pays en développement serait en relation d’une part

avec le niveau socio-économique de la population (Poterico et al, 2011), et d’autre part, avec



40

l’adoption de comportements alimentaires délétères, notamment le grignotage, une

alimentation pauvre en fibres et riche en graisses. De plus, la prédominance de la surcharge

pondérale chez la femme serait due à la sédentarité et aux conceptions culturelles favorisant

ce phénomène (Yusuf et al, 2004).

Une autre observation a été la corrélation négative observée entre l’HTA et la prise des

produits stimulants (café, thé ou cola) dans cette étude. Nos résultats sont similaires à ceux

d’études antérieures qui avaient aussi retrouvé une association négative entre la prise du café

ou de la caféine et le développement de l’HTA (Klag et al, 2002 ; Uiterwaal et al, 2007).

Cependant, une étude a rapporté que la prise du café influencerait positivement la PA, en

induisant l’augmentation des valeurs de la PAS et de la PAD (Nurminen et al, 1999).

La corrélation négative observée dans cette étude pourrait traduire le fait que la

consommation du café, du thé ou du cola n’a pas d’effet sur les variations de la pression

artérielle, et donc n’est pas associée au risque d’HTA dans notre population d’étude.

La plupart des patients de notre étude était diagnostiquée pour une HTA modérée ou sévère

(respectivement 35,59% et 37,29%). Deux patients sur 5 avaient au moins un des parents de

premier degré connus hypertendus. Sur les 118 patients, 68 (57,63%) consommaient du sel

sans modération, ce qui dépasse de loin les 27,6% rapportés au Togo par Yayehd et al (2012).

Dans cette étude, nous avons également évalué le retentissement de l’HTA sur d’autres

organes, essentiellement sur le cœur et sur l’œil. A l’examen de l’ECG de repos, nous avons

observé que plus de la moitié des patients (52,54%) présentait une anomalie électrique. Les

HVG ont dominé le tableau des ECG anormaux dans cette étude, suivi par les HAG. Par

contre, les HVG étaient suivies des ischémies dans les travaux de Damorou et al (2011) au

Togo. Sur l’ensemble des patients ayant réalisé l’échocardiographie, seuls 27,97%

présentaient une anomalie échocardiographique, ce qui reste de loin inférieur au 80% des

patients avec une anomalie échocardiographique rapporté par Damorou et al. (2011).

De même, l’exploration du retentissement oculaire de l’HTA a permis de dépister une

rétinopathie hypertensive chez 42 patients sur les 87 ayant réalisé un fond d’œil, soit environ

48,28% des cas. Cette prévalence est inférieure à la prévalence de 79,8% rapportée par

Damorou et al (2011). L’HTA aurait un retentissement sur la vision chez près de la moitié des

patients atteints, avec le plus souvent des lésions sévères découvertes fortuitement.



41

5.2. Hypertension artérielle et marqueurs génétiques

Dans la présente étude, les trois polymorphismes étudiés n’ont montré d’association avec

l’HTA en comparant les cas aux contrôles. Toutefois, la proportion des individus ayant à la

fois les allèles AGT235T et ACE/D était plus élevées chez les hypertendus que chez les

normo-tendus, ce qui traduirait une possible association entre l’existence simultanée de ces

deux polymorphismes et l’HTA.

L’absence d’association retrouvée dans notre étude entre le polymorphisme AGT M235T et

l’HTA avait déjà été rapportée par Rotimi et al (1994) chez les sujets Noirs américains et

chez les sujets anglais par Hingorani et al (1996). Une association entre le variant AGT 235T

de l’HTA avait été rapportée chez les européens (Kunz et al., 1997) et la population

malaisienne (Say et al., 2005).

L’absence de différence retrouvée dans cette étude n’est pas synonyme d’absence

d’association, mais pourrait indiquer que le polymorphisme M235T du gène AGT à lui seul

peut ne pas avoir d’effet remarquable sur les variations de la PA, et serait plutôt en

déséquilibre de liaison avec d’autres mutations, en occurrence le polymorphisme AGT

T174M, situé dans le promoteur du gène, et qui ensemble induraient des variations dans

l’expression du gène AGT (Inoue et al., 1997; Morgan et al., 1997). Par ailleurs, l'allèle T235

serait associé à une augmentation du taux plasmatique de l’angiotensinogène ce qui pourrait

entrainer l’élévation de la PA (Jeunemaitre et al., 1992b; Staessen et al., 1999).

En ce qui concerne les polymorphismes ACE I/D et AT1R 1166 A/C, les fréquences des

différents génotypes et des allèles D et C retrouvés dans les deux groupes étaient similaires.

La particularité est que pour le polymorphisme AT1R 1166 A/C, il n’ya quasiment pas de

sujets homozygotes pour l’allèle mineur (CC) aussi bien chez les hypertendus que chez les

normo-tendus. Cela traduirait le fait que cet allèle est très faiblement représenté au sein même

de la population générale. La similarité des différentes fréquences rapportées dans les deux

groupes traduirait l’absence d’une association entre ces polymorphismes et l’HTA dans notre

population d’étude. Nos résultats sont similaires à ceux de Schmidt et al (1997), et de

Jeunemaitre et al (1992 a), qui ont respectivement retrouvé une absence d’association entre le

polymorphisme AT1R 1166 A/C et l’HTA en Allemagne, et entre le polymorphisme

d’insersion/délétion du gène de l’ACE et l’HTA en France. De même, Castellano et al (2003)

ont rapporté une répartition similaire de l’allèle D du gène de l’ACE dans un groupe de

patients hypertendus et de sujets normo-tendus en Italie.



42

Nos résultats ne sont pas en concordance avec ceux de Bonnardeaux et al (1994) et de

Fornage et al (1998) qui ont respectivement rapporté dans leurs études des associations entre

l’HTA et l’allèle 1166C du gène AT1R et entre l’HTA et le polymorphisme ACE I/D.

Etant donné que le polymorphisme ACE I/D est situé dans une région non-codante du gène

ECA, il se pourrait que l’allèle D n’ait pas d’effet significatif sur le risque d’HTA, mais qu’il

soit en relation avec une autre variante fonctionnelle localisée dans une autre région du gène

qui serait responsable de l’augmentation des taux plasmatiques de l’enzyme (Zhu et al.,

2000), et donc des variations de la PA. De même, le polymorphisme A1166C du gène AT1R

serait en liaison avec un autre polymorphisme dans le promoteur, le -153A/G, avec qui ils

induiraient ensemble une élévation de la PA (Takahashi et al., 2000; Lajemi et al., 2001).

Pour tous les trois polymorphismes, nous n’avons pas individuellement retrouvé de preuve

d’association entre eux et l’HTA dans notre population d’étude. Par contre, une étude menée

en 2009 dans la population chinoise a mis en évidence l’association entre ces trois

polymorphismes (AGT M235T, ACE I/D et AT1R 1166 A/C) et l’HTA (Niu et al., 2009).

Pareillement, l’étude de Mehri et al. (2012) a révélé que les trois polymorphismes en question

étaient fortement associés à la susceptibilité à l’HTA dans la population Tunisienne.

Les discordances rapportées rendraient compte des différences ethniques et de l’hétérogénéité

des populations d’étude. Bien que nos observations soient essentiellement en faveur d’une

absence d’association entre les polymorphismes recherchés et le risque d’HTA au sein de la

population Burkinabé, certaines limites devraient être prises en compte. Le biais

d’échantillonnage (prédominance du sexe féminin et différence d’âge entre les hypertendus et

les sujets contrôles), la petite taille de l’échantillon (moins de 200 sujets dans chaque groupe)

et certains facteurs environnementaux qui pourraient contribuer aux associations négatives

rapportées (Persu A., 2006).

En considérant les polymorphismes AGT M235T et ACE I/D, et leurs variantes T235 et ACE

D, nous avons constaté que la proportion des individus portant à la fois les allèles T235 et

ACE D était plus élevée chez les hypertendus que chez les normo-tendus. Une analyse de

régression linéaire simple nous a permis de détecter une corrélation positive et significative

entre ces deux variantes et l’HTA. Ce constat traduit vraisemblablement le fait que la

coexistence des allèles 235T et ACE D chez un sujet augmenterait le risque de survenue de

l’HTA.



43

La susceptibilité génétique à l’HTA ne serait donc pas directement liée aux marqueurs, mais

plutôt à la synergie de leur effet (Bouzekri et al, 2004). Ces résultats viennent renforcer la

notion selon laquelle une compréhension plus approfondie des facteurs génétiques dans la

physiopathologie de l’HTA nécessite l’appréciation de plusieurs polymorphismes dans

différents groupes ethniques (Cooper & Rotimi, 1994).

Toutefois, certaines limites de la présente étude sont à signaler. L’enrôlement des patients

s’est déroulé en milieu spécialisé et n’a pris en compte que ceux qui arrivaient à se payer les

coûts des prestations. Ainsi, les données collectées dans ce groupe ne reflètent pas l’image

réelle de l’ensemble des hypertendus au sein de la population. Vue aussi la nature prospective

de l’étude, il a été difficile de trouver des sujets contrôles ayant les mêmes caractéristiques

anthropométriques (équilibre d’âge et de sex-ratio) que les patients. De ce fait il y a eu une

différence significative d’âge entre les patients et les témoins ; cet écart pourrait ainsi

influencer sur les observations faites dans cette étude. De plus, les sujets contrôles devraient

idéalement ne pas avoir d’antécédents familiaux d’HTA. Mais dans cette étude, les témoins

ont été exemptés de ce critère, sinon il aurait constitué un facteur limitant pour leur

enrôlement. Les contrôles ont été recrutés en consultation généralisée alors que les patients

l’on été en consultation spécialisée. Cette différence peut aussi témoigner d’une différence de

niveau socio-économique d’un groupe à l’autre, ce qui peut de même biaiser nos observations,

en occurrence les aspects clinico-épidémiologiques de l’HTA décrits dans ce travail.



CONCLUSION ET

PERSPECTIVES



44

Conclusion et perspectives

L’HTA essentielle est une maladie chronique, très fréquente et dont la cause précise reste

inconnue. Des facteurs génétiques (plusieurs gènes) et environnementaux (consommation

d’alcool, prise de tabac, aliments gras…) peuvent agir conjointement pour qu’elle apparaisse.

La présente étude nous a permis d’abord d’établir le lien entre l’HTA et ses principaux

facteurs de risque couramment décrits. L’avancement en âge, la prise excessive de poids et la

consommation d’alcool sont les principaux facteurs liés au risque d’apparition de l’HTA. Par

contre, la prise des produits stimulants tel le café semble diminuer ce risque. L’obésité pour sa

part, touche plus les femmes que les hommes et reste significativement influencée par

l’hyperglycémie, l’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie.

Cette étude nous a ensuite permis d’explorer la relation entre les gènes du SRA et l’HTA dans

la population Burkinabé (Afrique de l’Ouest). Aucune preuve d’association n’a été trouvée

entre chacun des marqueurs étudiés et le risque d’apparition de l’HTA dans la population. En

revanche, la proportion des sujets ayant à la fois les allèles T235 et ACE D était plus élevée

chez les hypertendus que chez les normo-tendus, ce qui suppose une éventuelle association

entre ces deux allèles (T235 / ACE D) et le risque d’HTA.

Toutefois, l’hétérogénéité de la population d’étude et d’autres facteurs environnementaux ont

probablement introduit des biais dans nos résultats. Il faudra donc approfondir l’étude en

travaillant sur une cohorte plus représentative (> 500 sujets) et assez homogène (cas et

contrôles matchés) pour confirmer / infirmer nos résultats. L’étude des haplotypes pourra être

envisagée pour mieux apprécier le lien existant entre les marqueurs et les variations de la PA.

Vu aussi que les gènes peuvent influencer sur le pronostic du traitement de l’HTA (Su et al.,

2007), il serait opportun de déterminer la sensibilité de chaque marqueur vis-à-vis des classes

thérapeutiques d’antihypertenseurs couramment utilisés.

La connaissance des gènes impliqués dans la physiopathologie de l’HTA permettra

d'appréhender les mécanismes de son développement, et peut ouvrir de nouvelles perspectives

pour développer et améliorer les traitements. Notamment, on pourra identifier les sujets à haut

risque de développer la maladie en conjonction avec les facteurs environnementaux, et mettre

ainsi en place des approches de dépistage ciblées, de suivi et de prise en charge précoce.



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ANNEXES

Polymorphismes des gènes du SRA et HTA au Burkina Faso

TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012 xiii

Annexes

Annexe 1 : Fiche d’enquête pour les patients (hypertendus)


TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012 xiv

Annexe 2 : Fiche d’enquête pour les témoins (normo-tendus)

hypertension artérielle essentielle : facteurs de risque ... · hta : facteurs de risque et...

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