Sinyal İletimi 1

Yard. Doç. Dr. Bedia Palabıyıkİ.Ü. Moleküler Biyoloji ve Genetik

“Signal transduction”, sinyal transdüksiyon, sinyal ileti

• Bir sinyal çeşidinin diğerine çevrilmesi süreci, örn radyo dalgasının ses dalgasına çevrilmesi

“cell signaling"

• Sinyal alımı • Sinyal ileti

Hücre dışı sinyal molekülleri kısa ya da uzun mesafeler üzerinden etkilidirler

Mayalar•Küçük peptidler

Çok hücreli organizmalar

•proteinler•peptitler•amino asitler•nükleotidler•yağ asidi türevleri•N0 ve CO gibi gazlar

Çok hücreli organizmalardaki hücreler birinden diğerine sinyal göndermek için yüzlerce çeşit hücre dışı molekül kullanır

Temas bağımlı sinyal iletimi•Sinyal molekülü kaynak hücrede bağlı kalarak hedef hücredeki reseptöre bağlanır

Parakrin sinyal iletimi•Salgılanan moleküller kaynak hücrenin yakınındaki hedefi etkileyebilir

Sinaptik sinyal iletimi•Uyarılan bir nöron akson boyunca uyarıyı iletir ve uçlarda nöroaktarıcı adlı kimyasal sinyali salar

Endokrin sinyal iletimi•Hormon adlı sinyal moleküllerini vücudun tamamında yer alan hedef hücrelere taşıyan kan dolaşımına salar

Hayvan hücreleri sinyali bir hücreden diğerine farklı yollarla iletirler

Temas bağımlı sinyal iletimi, meyve sineğinde, sinir hücresi oluşumunu kontrol eder

• Embriyonik gelişimde başlangıçta benzer hücreler farklı hücre tiplerine özelleşiyor

Farklı hücreler aynı hücre dışı sinyal molekülüne farklı şekilde yanıt verebilirler

hücrenin sahip olduğu özel sinyal alt gruplarına

yanıtı belirleyen reseptör protein serisine

hücrenin gelen sinyalleri birleştirip yorumlayacağı hücre içi düzeneğe

Çok hücreli organizmalardaki tipik bir hücre çevresinde bulunan yüzlerce değişik sinyale maruz kalır

• çözünmüş • hücre dışı matrikse bağlı• komşu hücrenin yüzeyine bağlı

Her hücre, gelişimi sırasında aşamalı hücre özelleşmesi sonucu kazandığı kendi özgül karakterine uygun seçici yanıt oluşturmalıdır

• hayatta kalma• büyüme ve bölünme• farklılaşma• ölüm

Her hücre, hücre dışı sinyal moleküllerinin özgül kombinasyonuna yanıt verecek şekilde

programlanır

Bir hücrenin bir sinyale yanıtı yavaş yada hızlı olabilir

Büyük yada hidrofilik hücre dışı sinyal molekülü, hücre

yüzeyinde bulunan reseptör, almaç “receptor”

proteine özgün olarak bağlanır ve hücrenin

yanıtını başlatır

Küçük ve hidrofobik hücre dışı sinyal molekülü, hücre zarından içeri girerek hedef

reseptöre bağlanır ve hücrenin yanıtını tetikler

Bazı hormonlar hücre zarını geçer ve hücre içi reseptörlere bağlanır

küçük hidrofobik sinyal molekülleri:

Steroid hormonlar (kortizol, estradiol,

testesteron)

tiroid hormonları (tiroksin) retinoidler vitamin D

Bu sinyal molekülleri kan dolaşımında ya da hücre dışı sıvıda özgün taşıma proteinleri ile taşınırlar

Bir hormon bağlandığı zaman

reseptör, yapısal değişim sonucu aktif hale geçer

hedef genlerin transkripsiyonunu uyarır ya da inhibe

eder

Bu sinyal sistemlerinin kaybı, dramatik sonuçlar doğurabilir. Erkek cinsiyet hormonu testesteron eksikliğinde sekonder

eşeme bağlı karakterler gelişemez. Genetik olarak erkek eşey (X,Y) olsalar da, fenotipik olarak dişi gibi gelişirler.

Bazı çözünmüş gazlar hücre zarını geçer ve doğrudan hücre içi enzimleri aktive ederler

Nitrik oksit (NO) ve Karbon monoksit (CO) gibi çözünmüş gazlar hücre zarından hücre içine geçer ve özgül hücre içi proteinlere bağlanırlar

• Hücre içindeki değişimlerin saniyeler ya da dakikalar içinde oluşur

NO, arginin amino asitinden sentezlenir ve bir çok dokuda lokal “mediator” aracı olarak görev yapar

• NO, hücre dışındaki oksijen ve su ile çok hızlı bir şekilde nitrat ve nitritlere dönüştürülürler.

Kan damarı duvarındaki sinir hücre uçlarından asetil kolin salgılanır

Damar endoteliyal hücrelerinde NO sentezi başlar

NO komşu düz kas hücrelerine sızar ve guanilil siklaz aracılığıyla cGMP konsantrasyonunu artırır

Bu artış kasların gevşemesine ve kan damarlarının genişlemesiyle sonuçlanır

• NO, hedef hücrenin içinde, guanilil siklaz enzimine bağlanır ve onu aktif hale getirir. • Böylece, GTP nüleotidinden siklik GMP oluşur. • siklik GMP ikincil hücre içi bir sinyal molekülüdür.

Viagra, cGMP’yi yıkan enzimi durdurup, NO sinyalini başlatarak, penis sertleşmesini arttırır.

Hücre-yüzey reseptörleri hücre dışı sinyalleri hücre içi sinyal iletim yolağı aracılığıyla iletirler

• Hücre zarını geçemeyen sinyal molekülleri hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanırlar. • Bu zar-geçen reseptör proteinler hücre dışındaki sinyali algılayıp mesajı zardan hücre içine iletirler. • Oluşan hücre içi sinyal süreci, bir hücre içi sinyal molekülünden diğerine mesajın daha aşağılara geçirilmesi şeklinde gelişir.• Süreç, metabolizma, hücrenin şekli ve hareketi ya da gen anlatımı değişmesiyle sonuçlanır.

Bu hücre içi sinyal yolaklarının bileşenlerinin işlevleri: 1)Sinyali basitçe gönderirler ve hücre içinde yayılmasına yardım ederler2)Alınan sinyali, daha güçlü yaparak, çoğaltabilirler. Birkaç hücre dışı sinyal molekülü çok sayıda hücre içi yanıtı uyarmaya yeterli olabilir3)Birden fazla hücre içi sinyal yolağından gelen sinyalleri alabilirler ve ileriye doğru göndermeden önce onları bütünleştirebilirler4)Birden fazla sinyal yolağına ya da etkin proteine sinyali dağıtabilirler, karmaşık bir yanıt uyarılır

Hücre içi sinyal proteinleri gelen sinyali gönderebilir, çoğaltabilir, bütünleyebilir ve dağıtabilir

Pek çok hücre içi sinyal iletim proteini moleküler anahtarlar gibi davranırlar

Bir sinyali aldığında, açık (etkin)

Bir sinyali ilettikten sonra, kapalı (etkin olmayan), uyarılmamış özgün hallerine döner

Fosforilasyon sinyal iletim proteinleri için anahtar

Bir ya da birkaç fosfat grubu ekleyen protein kinazlarca bir tarafa döndürülmesi

fosfat gruplarını uzaklaştıran protein fosfatazlarca diğer tarafa döndürülmesi

GTP-bağlayan proteinler için anahtar

GTP-bağlandığında proteinin aktif olması

GDP-bağlandığında proteinin inaktif olması

Moleküler anahtarlar

Protein kinaz

•serin/treonin kinaz•trozin kinaz

GTP-bağlayan protein

•Büyük trimerik GTP bağlayan protein•Küçük monomerik GTP bağlayan protein

Hücre yüzey reseptörleri üç ana sınıfa ayrılır

İyon kanalı bağlı reseptörler G-proteinine bağlı reseptörler Enzim bağlı reseptörler

İyon kanalı bağlı reseptörler

• Hücre zarı potansiyelini değiştiren ve elektriksel bir akım oluşturabilen hücrelerde hızlı sinyal iletimi• Benzeşik, çok geçişli ve zar-geçen proteinler ailesine aittirler

G proteinine bağlı reseptörler• Hücre zarında bulunan trimerik-GTP-bağlayan proteinler

• Kendisi aktive olduktan sonra bir iyon kanalını ya da enzimi aktive eder

• Benzeşik, yedi geçişli zar-geçen proteinler

Enzim bağlı reseptörler

• Etkinleştiğinde ya doğrudan enzim gibi işlev görürler ya da ilişkide oldukları enzimleri etkinleştirirler• tek geçişli zar-geçeçen proteinler• Daha heterojen, büyük bir çoğunluğu protein kinaz yada protein kinazlarla ilişkili

• En geniş hücre yüzey proteinleri ailesi (C.elegans genlerinin %5’i, memelilerde binlerce)

• Hormonlar, nöroaktarıcılar ve bölgesel aracılar gibi çok çeşitli sinyal moleküllerine yanıt vermede aracı

• Lipit çift katmanını yukarıdan aşağıya yedikere kat eden tek bir polipeptid zinciri içerir (“seven-pass transmembrane receptor proteins”, serpentin reseptörler, yılansı)

G-Protein-Bağlı Reseptörler

• rodopsin (omurgalı gözünde ışıkla aktive olur)

• koku reseptörleri (omurgalıda)

• mayalarda eşleşme etmenlerini tanıyan reseptörler

G protein bağlı reseptörler gelen sinyalleri iletebilmek için altbirimlerine ayrılırlar

• Trimerik GTP-bağlayan proteinler (G proteinler) , ve .

• altbirimine GDP bağlı ise G proteini inaktif

• reseptör uyarıldığında, altbirimi GDP’nin yerine GTP’nin bağlanmasına izin verir

• Bu değiş tokuş üçlü yapının ikiye ayrılmasına yol açar: ve .

• altbirimi GTPaz attivitesi ile GTP’yi GDP’ye çevirir

• Bu işlem iki saniyede gerçekleşir

Kolera toksini bağırasak hücresine girer

G proteininin (Gs) altbirimini değiştirir ve GPTaz aktivitesini bozar

Hedef protein (adenilat siklaz) sürekli uyarılmış olur

Yoğun Cl¯ ve su akışına yol açarak şiddetli ishal olur

Boğmaca etmeni Pertussis toksini

G proteininin (Gi) altbirimini değiştirir

G protein GDP-bağlı durumda kilitlenir

hedef proteini düzenleyemez

İyon kanallarını düzenleyen G proteinleri

G proteinleri hedef hücrenin plazma zarındaki iyon kanallarını doğrudan etkinleştirerek ya da durdurarak iyon geçirgenliğini ve dolayısıyla zar uyarılabilirliğini değiştirir.

Örneğin, hayvanlarda vagus siniri tarafından salınan asetil kolin, kalp kası hücresinin hem kasılma hızını hem de gücünü azaltır. Etkin hale gelen Gi proteininin altbirimi adenilil siklazı engellerken, alt birimleri K+ kanallarına bağlanarak bunların açılmalarını sağlar. Depolarizasyon asetilkolinin hücredeki baskılayıcı etkisine yardım eder.

En sık kullanılan hedef enzimler adenilil siklaz ile fosfolipaz C dir.

Uyarılan Adenilil siklaz siklik AMP,

Uyarılan fosfolipaz C ise inositol trifosfat ve diaçil gliserol adlı küçük hücre içi sinyal moleküllerini (“small messengers, second messengers”) oluştururlar.

Bu iki enzim farklı tipte G proteinleriyle aktive edilirler

Hücre zarına bağlı-enzimleri aktive eden G proteinleri