Hücreler Arası Sinyal İletim

Mekanizmaları

Prof. Dr. Selma YILMAZER

Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı

Hücrelerarası iletişim(Sinyalleşme)

Sinyal molekülleri:

Protein,küçük peptid,amino asid, nukleotid,steroid,vit D3,retinoid,yağ asidi türevleri, çözünmüş gazlar (Nitrik oksid,CO )

Sinyalleşme Şekilleri

1-Salgılanan moleküller ile sinyal gönderme

2-Plazma membranına bağlı moleküller ile sinyal gönderme

Kontakt (Temas yolu ile) etkileşim

Hücre-hücre

Hücre-matriks etkileşimini sağlayan moleküller

( Kaderin,integrin) aracılığı ile sinyal iletimi

Embryo gelişimi esnasında görülür

Sinyalin alınması

Ekstraselüler sinyal molekülleri hedef

hücrelerin yüzeyindeki veya

İçindeki özel reseptörler tarafından tanınır.

Salgılanan moleküllerle sinyal

iletme şekilleri:

A-Parakrin

B-Sinaptik

C-Endokrin

D-Otokrin

PARAKRİN

Hücrenin yakın çevresindeki hücreler etkilenir.

SİNAPTİK

Vücudun birbirinden çok uzaktaki kısımları arasında sinyal iletimi.(Sinir hücresi uzantısı ile hedef hücreye)

ENDOKRİN

Sinyal molekülleri (hormon) kan dolaşımına salınır (tüm vücuttaki hedef hücreler )

Otokrin sinyal Hücrenin kendi kendine sinyal göndermesi

Bağışıklık sistemi hücrelerinde ( bazı T lenfosit tipleri kendi çoğalmasını uyaran büyüme faktörü sentezler)

Erken gelişim evresinde “komünite etkisi”

Kanser hücrelerinde görülür

Erişkinde otokrin sinyalleşme;

• Eicosanoid ler

- yağ asidi türevleri

- Arachidonic asitden yapılır

- Erişkin memelilerde otokrin sinyal

molekülleri

Otokrin sinyal molekülleri

(prostoglandinler, prostacyclin,

tromboxan,lökotrien)

Hızla yıkılırlar

Eicosanoidlerin çeşitli biyolojik

aktiviteleri

Düz kas kontraksiyonunu etkileme (uterus kasında doğum sırasında-prostoglandin)

Platelet agregasyonunu etkileme

Ağrı, ateş

İltihabi reaksiyon

Doku hasarı eicosanoid sentezi (siklooksigenaz, lipoksigenaz)

Aspirinin hedefi

Gap junctionlar ile iletişim

Sinyalin komşu hücreler arasında ortaklaşa kullanımı

Küçük intraselüler sinyal molekülleri (intraselüler mediatörler)

Ca+2

siklik AMP

I. HÜCRE SİNYALİZASYONU Hücre sinyalizasyonundaki aşamalar

(1)sinyal molekülünün sentezi

(2)Sinyal molekülünün salgılanması

(3)sinyal molekülünün hedef hücreye

transportu

(4) Sinyalleyici molekülün reseptörü

tarafından tanınması

(5)intrasellüler sinyal oluşumu

Gen ekspresyonu ve hücre metabolismasında

degişiklikler

(6)hücresel cevabın sonlanması

Hücre

(1) (2) (3)

(4)

Büyüme, farklılaşma, apoptoz gibi

(6) (6)

Sinyal moleküllerinin farklı

kombinasyonları farklı hücresel cevaplar

oluşturur

Farklı hücreler aynı sinyale farklı

cevap verebilir (Farklı reseptörler

nedeniyle)

Sinyal Molekülleri

NO (gaz şeklinde sinyal)

Sinir sistemi ,bağışıklık sistemi ve dolaşım

sistemi için önemli bir sinyal molekülüdür

Plazma membranını difüzyonla geçer

Nitrik oksit hedef hücre içindeki bir

enzime (guanil siklaz) doğrudan doğruya

bağlanarak sinyal verir

Kan damarılarının genişlemesini sağlayan sinyal yolu

Kan damarı duvarındaki otonom sinirlerden

Asetilkolin salınır (indirekt etki)

Endotel hücresinden

NO sentezi, salınmasını uyarır

NO komşu düz kas hücresine difüzyonla girer

Guanil siklaz enzimini aktive eder

cGMP sentezlenir ,düz kas hücresi gevşer

Nitrogliserin (Angina tedavisinde 100 yıldır

kullanılır)

Nitrogliserin NO yadönüşürkasgevşemesi,

damar genişlemesine neden olur

Aktif makrofaj NO

Aktif nötrofil NO

Otonomik sinir NO

Mikroorganizmaları

öldürme

Sinyalin hedef hücre tarafından

alınması

Reseptörler: 1) İntraselüler reseptörler

Küçük hidrofobik sinyal molekülleri membranı geçer ve intraselüler reseptörlere bağlanır.

Örn: Steroid hormonlar, tiroid hormonlar,

kortizol, retinoidler, vitamin D

2) Hücre yüzey reseptörleri

Hidrofilik sinyal molekülleri membranı geçemez; hücre yüzey reseptörlerine bağlanır.

Örn: Peptid hormonlar, nöropeptidler, büyüme faktörleri, nörotransmitterler

Hücre içi (İntraselüler) reseptörler ile

sinyal iletimi

Sitozol veya nukleusta yerleşir (nüklear reseptör süperailesi

Ligand bağlama, DNA ya bağlanma bölgeleri içeren transkripsiyon faktörleridir

Örn: Steroid hormonlar (östrojen,progesteron,testosteron)

Tiroid hormonlar,

Kortikosteroidler (glukokortikoidler,mineralokortikoidler)

Retinoidler, vitamin D 3

Membranı geçer sitoplazmaya girer

İntraselüler reseptörlere bağlanır

Reseptör aktif hale gelir

Özel genlerin transkripsiyonunu düzenler

Hücre yüzey reseptörleri

İyon kanalına bağlı reseptörler (hızlı

sinaptik sinyal)

Enzim ilişkili reseptörler

G proteini ile ilişkili reseptörler

1-Enzim ilişkili reseptörler

Reseptör protein-tirozin kinazlar

En büyük reseptör ailesi (58 çeşit bulunmuş).

Büyüme faktörü reseptörlerinin çoğu bu türden (PDGF,NGF,EGF,)

Hayvan hücresi çoğalma ve farklılaşmasını kontrol eden mekanizma

1980 de keşfedildi

Onkogenik protein,Rous Sarcoma virus:Src, ilk bulunan protein tirozin kinaz

Tek geçişli heliks transmembran

proteinlerdir

Sitozolik bölge protein tirozin kinaz

etkinliği gösterir

Reseptör protein tirozin kinazlar

substratlarını tirozin kalıntılarında

fosforiller

Çoğu tek bir polipeptid

İnsülin reseptörü dimer yapıdadır

Reseptör protein-tirozin kinazlar

EGF reseptörü

NGF reseptörü

PDGF reseptörü

İnsulin reseptörü

Diğer büyüme faktörü (GF) reseptörleri

Reseptör protein-tirozin kinazlar

Etki mekanizması

Ligand (GF) bağlanır

Reseptör dimerizasyonu.Ligand bağlanınca iki reseptör bir araya gelir; dimer oluşur (PDGF, NGF dimer yapıdadır.).

Reseptörün otofosforilasyonu:

1. Protein kinaz aktivitesi artar

2. Katalitik bölge dışındaki fosforillenme ile diğer proteinler için bağlanma bölgeleri oluşur

SH2 (Src homoloji 2) bölgesi içeren

proteinlerin reseptöre bağlanması sonucu

SH2 içeren protein membrana yakın yerleşir

ve

Membrandaki diğer proteinlerle etkileşir

*Reseptör tirozin kinazlara bağlanan Fosfolipaz C aktif

hale geçer

Aktif Fosfolipaz C membran lipidlerinden;

Fosfotidil inositol 4,5 bifosfatın (PIP2),

IP3 ve diaçilgliserole (DAG) hidrolizini gerçekleştirir.

Fosfolipaz C’nin PIP2’yi hidrolizi

DAG Protein kinaz C (PKC) yolunu

aktifleştirir.(Hücre çoğalması )

IP3 hücre içi Ca2+ depolarından Ca2+ salınmasını

uyarır

IP3

ER’deki ligand kapılı Ca kanalına

bağlanır ve

Ca2+ salınır

CAM Kinaz

Metabolik enzimler

Transkripsiyon faktörleri

İyon kanallarını

fosforiller

Reseptör Tirozin Kinazlar (RTK’lar) hücrede

Ras sinyal yolunu aktifler

Ras ,Raf, MAP kinaz yolağı

Hücre proliferasyonu ve farklılaşmasını uyarır

Ras küçük bir G proteinidir (monomerik)

Küçük GTP-GDP bağlayan bir protein GDP bağlı Ras = inaktif durumda

GTP bağlı Ras = aktif durumda

Mutant Ras proteinleri GTP’den ayrılamaz. Bu nedenle sürekli aktif halde (proliferatif halde) kalırlar:

Ras geni mutasyonları %30 insan kanserinde bulunur.

Reseptör Tirozin Kinazlar (RTK’lar)

aracı proteinler (GEF) yoluyla

Ras‘ı aktif (GTP bağlı) hale getirir

Aktif Ras, Raf protein kinaza bağlanır

Reseptör Tirozin Kinazlar hücrede Ras sinyal

yolunu; (Ras-Raf-MAP kinaz yolu) aktifler

(ERK=ekstraselüler sinyalle düzenlenen kinaz)

(MAP kinaz=mitojenle aktiflenen protein kinaz)

Reseptör Tirozin Kinazlar ve ilişkili genler

gelişim hataları ve kanserde önem taşır

RTK’ların aşırı aktivasyonu kontrolsüz

büyüme ve habis değişime neden olabilir.

Tirozin kinazların birçok hatalı veya viral

şekilleri ve ilişkili proteinler onkogeniktir:

v-src

Abl

erbB

2- G proteini ile ilişkili reseptörler

En büyük reseptör ailesi

7 geçişli transmembran protein

Etkisini guanin nükleotidlerini bağlayan proteinler (trimerik G proteinleri) aracılığı ile yapar

1000 den fazla çeşit G proteini ilişkili reseptör tanımlandı. Örn:

-nörotransmitter reseptörleri

-nöropeptid reseptörleri

-peptid hormon reseptörleri

-Eicosanoid reseptörleri

-koku, görme, tat reseptörleri

1970 Epinefrin çalışmaları:

Adenilil siklaz; cAMP sentezinden

sorumlu enzim.

Adenilil siklazın uyarılması için GTP

gerekli olduğu bulundu

G proteini keşfedildi

G proteini

Reseptörle efektör arasında aracılık yapar

Trimerik, GTP-GDP bağlayan proteinler

3 alt ünite; , , alt üniteleri (heterotrimerik)

alt ünite GTP ve GDP bağlar

-Dinlenme halinde; ve ile birliktedir ve GDP bağlar

-Aktif halde; GTP bağlar, ve dan ayrılır

Etki mekanizması

Hormon reseptöre bağlanır

Reseptör şekil değiştirir

Sitoplazmik bölge trimerik G proteini ile etkileşir

G proteini aktif hale gelir

GDP’yi salar

GTP bağlar

Aktif alt ünitesi ve ’dan ayrılır. Hedef proteinlerle etkileşir

GTP hidrolizi ile ’nın aktifliği sona erer

Aktif olmayan GDP bağlı ; tekrar kompleksi ile birleşir

G proteini

Adenilat siklaz aktivasyonu

cAMP artışı (ATP den sentez)

Protein kinaz A aktivasyonu

Seçilmiş proteinlerin serin ve treonin kalıntılarının fosforillenmesi

cAMP ile Gen Ekspresyonunun

Uyarılması

cAMP protein kinaz A’ya bağlanır

Katalitik ünitesi ayrılır

Nukleusa girer

cAMP cevap elementi (CRE) dizisini içeren genlerin transkripsiyonunu aktif hale getirir. CRE bağlayan protein= CREB’i

fosforilleyerek

cAMP yolağı (protein kinaz A)

Glikojen metabolizması düzenlenmesinde;

protein kinaz A iki hedef enzimi fosforiller.

1-Fosforilaz kinaz glikojen fosforilazı aktive

ederglikojen yıkılması

2-Glikojen sentaz fosforilasyon ile inaktif hale

gelir.

Hayvan hücrelerinde proliferasyon,sağ kalım

ve farklılaşmanın kontrolunda

G proteinleri

Hedef enzimleri aktif hale getirir veya baskılar Gs adenilat siklaz aktivasyonu

Gi adenilat siklaz inhibisyonu

İyon kanallarını düzenler

Memeli genomunda;

20 çeşit

6 çeşit

11 çeşit alt ünitesi kodlanmaktadır.

Hücre içi sinyal iletimi

İkincil haberci moleküller

Ca2+/Kalmodulin

Siklik nükleotidler; cAMP

cGMP

Lipidler Fosfotidil inositol

Diaçilgliserol (DAG)

İnositoltrifosfat (IP3)

Protein kinaz ve fosfatazlar

G proteinleri

Hücresel cevaplar

1. Gen ekspresyonunda değişiklik

2. Metabolik enzimlerin aktivitesinde değişiklik

3. Sitoiskeletin yeniden düzenlenmesi

4. İyon geçirgenliğinde değişiklik

5. Bir hormon veya protein salınması

6. DNA sentezinin uyarılması (hücre çoğalması)

7. Hücre ölümü

Hücreiçi sinyal iletim yolakları

cAMP yolağı (protein kinaz A)

cGMP yolağı

Fosfolipidler ve Ca 2+ Ras ,Raf, MAP kinaz yolağı

JAK /STAT yolağı