HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN, SIFAT KIMIA FISIKA, AKTIVITAS TERMODINAMIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBATOleh : Hendri Wasito, S. Farm., Apt.

JURUSAN FARMASI FKIK

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FASE FARMAKOKINETIK - FARMAKODINAMIKKETERSEDIAAN FARMASETIKPO INHALASI TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK) MATA (EFEK SISTEMIK)

ABSORBSI

IM

IV

PEREDARAN DARAH OBAT BEBAS (KETERSIDAAN HAYATI) METABOLISME EKSKRESI RESEPTORbioinaktivasi

DEPO PENYIMPANAN

RESPON BIOLOGIS

OBAT DAN KERJANYA SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK Aktivitas biologis bergantung pada struktur kimianya Bekerja dengan mengikat reseptor atau asepror yang sepesifik

SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR TIDAK SPESIFIK Struktur kimia bervariasi Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik Sifat fisika kimia lebih berpengaruh dibanding struktur kimianya

SPESIFIK KEREAKTIFAN KIMIA

STEREOKIMIA IKATAN KIMIA

INTRAKSI OBAT RESEPTOR DISTRIBUSI GUGUS FUNGSI

EFEK INDUKSI & RESONANSI DISTRIBUSI ELEKTRONIK

SPESIFIK ANTAGONIS

MEKANISME KERJA

BEKERJA PADA ENZIM

MENEKAN FUNGSI GEN BEKERJA PADA MEMBRAN Contoh : SENYAWA KOLINERGIK

O R CH O CH2 CH2 N+(CH3)3

R = CH3 = Asetilkolin = kolinergik masa kerja pendek R = NH2 = Karbamilkolin = kolinergik masa kerja panjang

TIDAK SPESIFIK STRUKTUR KIMIA SIFAT KIMIA FISIKA AKTIVITAS BIOLOGIS AKTIVITAS TERMODINAMIK KELARUTAN KOEFISIEN PARTISI LEMAK AIR DERAJAT IONISASI PEMBENTUKAN KELAT POTENSIAL REDOKS TEGANGAN PERMUKAAN

TIDAK SPESIFIK - CONTOH ANASTESI SISTEMIK INSEKTISIDA

DIURETIK

KELARUTAN

KELARUTAN MUDAH TIDAKNYA PENEMBUSAN MEMBRAN BIOLOGIS LIPOFIL - HIROFOB HIDROFIL LIPOFOBSifat Hidrofilik Kuat (makin kekanan Sedang makin menurun) Gugus -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2 H -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2 H

Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2 Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik

4 5 3 1 7 2

R6

H N N C NH2 S O

N H

Contoh : KELARUTAN DALAM LEMAK AKTIVITAS ANTIVIRUS ISTATIN-TIOSEMIKARBASONAkti vita s antivirus relatif 0 0.03 3.4 8.6 39.8 85 100

Substituen (R) 7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl Tidak tersubstitusi

Kelarutan dalam kloroform 0 3 8 10 16 29 32

KELARUTAN SERI HOMOLOG

MODIFIKASI MOLEKUL

n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol antibakteri Aktivitas antibakteri Bacillus typhosus C1 C7

Aktivitas maksimum C8 C > 8 tidak berefek

Ester asam para aminobenzoat anestesi lokal Alkil 4.4-stilbenediol hormon estrogen

KOEFISIEN PARTISI

KELARUTAN KOEF PART OVERTON100 P CHCl3/ air Heksetal Sekobarbital

50Pentobarbital 10 Siklobarbital

5 1

Apobarbital

Fenobarbital Barbital0 20 40 % Obat yg diabsorbsi 60

DERAJAT IONISASI

AKTIF TIDAK TERIONISASI Kerja didalam sel & membran sel HANDERSON HASELBACH Pka = pH + log[Cu/Ci] Pkb = pH log[Cu/Ci] Fenobarbital Asam aromatik lemah asam benzoat, asam salisilat, asam mandelat antibakteri pH = 3 100x netral

CONTOH :

AKTIF - TERIONISASI Kerja diluar sel Sulfonamida Bell & Robin maks saat Cu = Ci Cowles Cu menembus membran Cu menjadi Ci Ci berinteraksi dengan reseptor

Amonium kuartener

Ar-NH2

Plasma pH 7.4

Lambung pH = 1 - 3

Ar-NH2

Membran dinding saluran cerna

Ar-NH2

Ar-NH3+

Ar-NH3+

Ar-NH3+

Usus pH = 5 - 8Ar-NH2

Ar-NH2

PEMBENTUKAN KELAT

KELAT Senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam membentuk suatu cincin Logam dalam biologis : Fe, Mg, Cu, Mn, Co, Zn.

KELAT DALAM SISTIM BIOLOGIS Kelat yang mengandung logam Cu Enzim oksidase Kelat yang mengandung logam Fe Enzim forfirin Enzim non forfirin Molekul transfer oksigen Kelat yang mengandung logam Zn Insulin

Kelat yang mengandung logam Co Vitamin B12

Kelat yang mengandung logam Mg Enzim proteolitik, fosfatase, karboksilase. Kelat yang mengandung logam Mn Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase

LIGAN Senyawa yang dapat membentuk kelat dengan ion logam karena mempunyai gugus elektron donor Ligan dalam sistem biologis : Vitamin : Riboflavin, Asam folat

Basa purin : Hipoxantin, Guanosin Asam trikarboksilat : Asam laktat, Asam sitrat Asam amino protein : Glisin, Sistein, Histidin, Histamin, Asam glutamat.

PENGGUNAAN LIGAN Membunuh mikroorganisme Antidotum Studi fungsi logam & metaloenzin dalam sistim biologisH2C CH CH2OH SH SH + R As O

DimerkaprolH2C CH CH2OH + H2O S S As R

Antidotum As organik, Sb, Au, Hg

POTENSIAL REDOKS

Reaksi biologis potensial redoks optimum bervariasi Nerst : Eh = Eo 0.06/n x log [Oks/Red] Eh = pot redoks diukur Eo = pot redoks baku n = jumlah elektron

CONTOH Turunan Kuinon antibakteri Staphylococcus aureus Eo -0.1V sampai 0.15V maks 0.03V Sb & As anti Trypanosoma sp Eo -0.12V sampai 0.06V maks -0.01V

RIBOFLAVIN Koenzim faktor vitamin Eo -0.185VO H3C H3C O H H N N O NH N N NH

N O H CH2(CHOH)3 CH2OH

H3C H3C

N O H CH2(CHOH)3CH 2OH

TEGANGAN PERMUKAAN

SURFAKTANSenyawa yang karena orientasi & pengaturan molekul pada permukaan larutan dapat menurunkan tegangan permukaan Aktivitas HLBFASE AIR

Amfifilik

COOHC18H36 FASE MINYAK

JENIS SURFAKTAN Anionik sabun Kationik amonium kuartener

Non ionik polisorbat 80 Amfoterik N-laurir-aminopropionat

SURFAKTAN Encer monomer > CMC koloid reversible Polisorbat 80 Absorbsi sekobarbital Na

Polisorbat 80 Sekobarbital Na < CMC mempengaruhi permeabilitas membran biologis meningkatkan absorbsi > CMC absorbsi menurun

SURFAKTAN ANTISEPTIK Denaturasi protein membran sel bakteri lisis Sistemik hemolisis sel darah merah & ketidakteraturan membran sel tidak digunakan

AKTIVITAS TERMODINAMIK

ANESTESI SISTEMIK CADANGAN OBAT DALAM CAIRAN TUBUH EFEK ANESTESI OBAT HABIS EFEK HILANG KESETIMBANGAN KADAR OBAT FASE EKSTERNAL BIOFASE KEADAAN SETIMBANG AKTIVITAS TERMODINAMIK SAMA DERAJAT KEJENUHAN MASING MASING FASE

OBAT GASa = Pt / Ps a = aktivitas termodinamik

Pt = tekanan uap parsial senyawa dalam larutan yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologisPs = tekanan uap jenuh senyawa

OBAT LARUTANa = St / So a = aktivitas termodinamik

St = kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologisSo = kelarutan senyawa

TERIMA KASIH ... Jangan lupa untuk membaca buku literatur yang relevan...