HUBUNGAN HASIL PEMERIKSAAN ASPARTATE TRANSAMINASE DAN ALANINE TRANSAMINASE TERHADAP DERAJAT

KEPARAHAN PASIEN INFEKSI DENGUE DI RS URIP SUMOHARJO

BANDARLAMPUNG

(Skripsi)

Oleh:

Muty Hardani

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG

BANDAR LAMPUNG 2018

HUBUNGAN HASIL PEMERIKSAAN ASPARTATE TRANSAMINASE DAN ALANINE TRANSAMINASE TERHADAP DERAJAT

KEPARAHAN PASIEN INFEKSI DENGUE DI RS URIP SUMOHARJO

BANDARLAMPUNG

Oleh

MUTY HARDANI

Skripsi

Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar

SARJANA KEDOKTERAN

Pada

Fakultas Kedokteran Universitas Lampung

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG

BANDAR LAMPUNG 2018

ABSTRACT

THE CORRELATION BETWEEN ASPARTATE TRANSAMINASE AND ALANINE TRANSAMINASE TEST RESULT AND SEVERITY OF DISEASE ON PATIENTS WITH DENGUE INFECTION IN URIP

SUMOHARJO HOSPITAL BANDARLAMPUNG

By

MUTY HARDANI Background: Dengue infection have become major international public health concerns. This infection has been found to have profound effect on multiple organ systems including liver. Patients with raised aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) levels are more susceptible to higher severity of disease. But AST and ALT values have not been included as one of severity indicator. Objective: To determine the correlation between aspartate transaminase and alanine transaminase test result and severity of disease on patients with dengue infection. Method: This is an analytical observational study with cross sectional approach. The research conducted at Urip Sumoharjo Hospital in October-Desember 2017. Data was collected from 21 patients by using total sampling technique. AST and ALT test performed by using automated clinical chemistry analyzer (ACA) TRX 7010. Result: Raised AST levels have been seen in 66,7% of patients, while raised ALT levels in 52,4% patients. The values noted to be higher in day 6. Based on gamma correlation test between aspartate transaminase and alanine transaminase and severity of disease identified p value = 0,000 (<0,05) and r = 0,891 (0,76-1,00). Conclusion: there is significant correlation between aspartate transaminase and alanine transaminase test result and severity of disease. Keywords: ALT, AST, dengue, severity.

ABSTRAK

HUBUNGAN HASIL PEMERIKSAAN ASPARTATE TRANSAMINASE DAN ALANINE TRANSAMINASE TERHADAP DERAJAT KEPARAHAN

PASIEN INFEKSI DENGUE DI RS URIP SUMOHARJO BANDARLAMPUNG

Oleh

MUTY HARDANI

Latar belakang: Infeksi dengue adalah salah satu penyakit menular yang menjadi masalah penting bagi kesehatan masyarakat dunia. Infeksi ini menyebabkan kerusakan banyak organ termasuk hati. Pasien dengan kadar aspartate transaminase (AST) dan alanine transaminase (ALT) yang meningkat lebih rentan mengalami infeksi dengue dengan derajat keparahan yang tinggi. Namun hingga saat ini peningkatan AST dan ALT belum dimasukan sebagai salah satu indikator derajat keparahan. Tujuan: Untuk megetahui ada tidaknya hubungan hasil pemeriksaan aspartate transaminase dan alanine transaminase terhadap derajat keparahan pasien infeksi dengue. Metode: Penelitian menggunakan metode analitik observasional dengan pendekatan cross sectional. Dilakukan di RS Urip Sumoharjo pada bulan Oktober-Desember 2017. Jumlah sampel 21 orang dengan teknik total sampling. Pemeriksaan AST dan ALT dilakukan menggunakan automated clinical chemistry analyzer (ACA) TRX 7010. Hasil: Pasien dengan peningkatan AST (66,7%) lebih banyak dibandingkan ALT (52,4%). Puncak peningkatan terjadi pada hari ke-6. Uii korelasi gamma mengenai hubungan antara hasil pemeriksaan AST dan ALT terhadap derajat keparahan mendapatkan p value = 0,000 (<0,05) dan r = 0,891 (0,76-1,00). Simpulan: Terdapat hubungan yang bermakna antara hasil pemeriksaan AST dan ALT terhadap derajat keparahan penyakit, dimana semakin tinggi kadar AST dan ALT maka akan semakin berat derajat keparahan pasien. Kata kunci: ALT, AST, dengue, derajat keparahan.

RIWAYAT HIDUP

Penulis dilahirkan di Bandung pada tanggal 18 Agustus 1996. Penulis

merupakan anak pertama dari 3 bersaudara dari Bapak Harjo dan Ibu Irma

Sukmawardani.

Pendidikan Taman Kanak-kanak (TK) diselesaikan di TK Tunas Sejahtera

Bogor pada tahun 2002, Sekolah Dasar (SD) diselesaikan di SD Insan Kamil

Bogor pada tahun 2008, Sekolah Menengah Pertama (SMP) diselesaikan di SMP

Negeri 9 Bogor pada tahun 2011, dan Sekolah Menengah Atas (SMA)

diselesaikan di SMA Negeri 2 Bogor pada tahun 2014.

Tahun 2014, penulis terdaftar sebagai mahasiswa Fakultas Kedokteran

Universitas Lampung melalui jalur Seleksi Bersama Masuk Perguruan Tinggi

Negeri (SBMPTN).

Selama menjadi mahasiswa penulis aktif menjadi anggota PMPATD

Pakis Reascue Team dan LUNAR 2015-2016. Penulis juga pernah menjadi

Asisten Dosen Laboratorium Anatomi FK Unila tahun 2016-2017.

Dengan r idho Allah SWT,

Ku persembahkan tul isan ini untuk Mama, Ayah, dan Adik-Adikku

Tersayang…

SANWACANA

Segala puji syukur peneliti panjatkan kepada Allah SWT, yang atas

limpahan rahmat-Nya, peneliti mampu menyelesaikan skripsi ini sebagai tugas

akhir untuk memperoleh gelar Sarjana Kedokteran pada Fakultas Kedokteran

Universitas Lampung.

Skripsi dengan judul “Hubungan Hasil Pemeriksaan Aspartate

Transaminase dan Alanine Transaminase terhadap Derajat Keparahan Pasien

Infeksi Dengue di RS Urip Sumoharjo Bandarlampung”

Terselesaikan skripsi ini merupakan ikhtiar peneliti yang tidak luput dari

bantuan dan dukungan serta bimbingan dari berbagai pihak. Oleh karena itu,

dalam kesempatan ini peneliti mengucapkan terima kasih kepada:

1. Prof. Dr. Ir. Hasriadi Mat Akin, M.P., selaku Rektor Universitas Lampung

2. Dr. dr. H. Muhartono, S.Ked., M.Kes., Sp.PA., selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Lampung;

3. dr. Ety Apriliana, S.Ked., M. Biomed., selaku Pembimbing Utama yang

telah meluangkan waktu untuk membantu, memberi kritik, saran, dan

membimbing dalam penyelesaian skripsi ini;

4. Soraya Rahmanisa, S. Si., M. Sc, selaku Pembimbing Kedua yang telah

meluangkan waktu untuk membantu, memberi kritik, saran, dan

membimbing dalam penyelesaian skripsi ini;

5. Prof. Dr. dr. Efrida Warganegara, M.Kes., Sp. MK, selaku Penguji dan

dosen Pembimbing Akademik yang telah bersedia hadir dan memberikan

kritik, saran serta nasihat dan motivasi yang sangat bermanfaat bagi

peneliti;

6. Mamahku tercinta, Irma Surmawardani, terimakasih atas semua doa yang

tiada hentinya dan kasih sayang yang tak terbatas untuk penulis. Terima

kasih atas dukungan, nasihat, motivasi, dan pengorbanan yang telah

dilakukan demi tercapainya impian penulis. Semoga Allah SWT selalu

memberikan perlindungan dan karunia-Nya;

7. Ayahku, Harjo, terimakasih untuk segala kasih sayang dan kerja keras

yang tidak kenal lelah demi tercapainya impian penulis. Terimakasih atas

dukungan, kesabaran, dan pelajaran hidup diberikan kepada penulis.

Semoga Allah selalu SWT memberikan perlindungan dan karunia-Nya;

8. Adik-adik ku tersayang, Ilyasa Harmadika dan Karla Safitri Raharjo,

terimakasih atas semangat dan tawa yang selalu diberikan untuk penulis;

9. Seluruh Dosen dan Karyawan Fakultas Kedokteran Universitas Lampung

yang telah memberikan ilmu yang bermanfaat dan ikut membantu dalam

proses penelitian skripsi;

10. Seluruh dokter, perawat, pasien dan petugas laboratorium RS Urip

Sumoharjo Bandarlampung yang sudah meluangkan waktunya untuk

membantu proses penelitian penulis;

11. Tim skripsi, Sitti Maemunah dan Amrita Kirana. Terimakasih atas kerja

sama dan bantuan selama pengerjaan skripsi ini;

12. Sahabat yang mengisi masa kuliahku Agieska Amallia, Bella Pratiwi

Anzani, Kholifah Nawang Wulan, Sitti Hazrina terimakasih telah

memberikan semangat, hiburan, bantuan, dan kebersamaan yang tidak

akan saya lupakan. Semoga kita menjadi dokter yang sukses dan

professional;

13. Sahabat terbaik semasa sekolahku Bellyza Bilqissari dan Shafira Fauzia.

Terimakasih telah menemaniku dikondisi apapun. Semoga Allah SWT

selalu memberikan kalian kemudahan dalam mencapai cita-cita;

14. Amira Puri Zahra, Fitri Syifa Nabilla, Febrina Halimatunisa, Nadia

Rosmalia, Regina Triswara, dan Sutansyah Ahmad Iman terimakasih

telah berbagi suka duka selama kuliah bersama penulis;

15. Keluarga Anatomi FK Unila, terimakasih atas ilmu, kerjasama, motivasi,

pelajaran hidup, dan kekeluargaanya;

16. Seluruh teman-teman CRAN14L yang tidak bisa saya sebutkan satu per

satu, terimakasih atas kebersamaan yang terjalin.

Akhir kata, Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari

kesempurnaan. Akan tetapi, sedikit harapan semoga skripsi yang sederhana ini

dapat berguna dan bermanfaat bagi kita semua. Amin. Bandar Lampung, Januari 2018

Penulis,

Muty Hardani

i

DAFTAR ISI

Halaman

DAFTAR ISI ……………………………………………………………………. i DAFTAR TABEL …………………………...…………………………………. ii DAFTAR GAMBAR ………………………………………………..……….... iii

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ............................................................................................. 1 1.2 Rumusan Masalah Penelitian ....................................................................... 5 1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................................... 5

1.3.1 Tujuan Umum ......................................................................................... 5 1.3.2 Tujuan Khusus ........................................................................................ 5

1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................................... 6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Infeksi Dengue ............................................................................................. 7 2.1.1 Epidemiologi .......................................................................................... 7 2.1.2 Etiologi ................................................................................................... 9 2.1.3 Vektor dan Transmisi ........................................................................... 10 2.1.4 Patogenesis dan Patofisiologi ............................................................... 11 2.1.5 Gejala Klinis ......................................................................................... 17 2.1.6 Klasifikasi Derajat Keparahan Infeksi .................................................. 20 2.1.7 Pemeriksaan Penunjang ........................................................................ 22 2.1.8 Efek Infeksi Dengue pada Sel Hati ...................................................... 23 2.1.9 Enzim Aminotransferase Hati (AST dan ALT) .................................... 25 2.1.9 Tatalaksana ........................................................................................... 28

2.2 Kerangka Teori ............................................................................................ 30 2.3 Kerangka Konsep ........................................................................................ 31 2.4 Hipotesis ...................................................................................................... 31

ii

BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1 Rancangan Penelitian ................................................................................ 32 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................................... 32 3.3 Subjek Penelitian ....................................................................................... 32

3.3.1 Populasi ................................................................................................ 32 3.3.2 Sampel .................................................................................................. 33

3.4 Kriteria Inklusi dan Ekslusi ....................................................................... 33 3.4.1 Kriteria Inklusi ..................................................................................... 33 3.4.2 Kriteria Ekslusi ..................................................................................... 33

3.5 Identifikasi Variabel .................................................................................. 34 3.5.1 Variabel Bebas ...................................................................................... 34 3.5.2 Variabel Terikat .................................................................................... 34

3.6 Definisi Operasional Penelitian ................................................................. 35 3.7 Alat dan Bahan Penelitian ......................................................................... 36

3.7.1 Alat Penelitian ...................................................................................... 36 3.7.2 Bahan Penelitian ................................................................................... 36

3.8 Prosedur Penelitian .................................................................................... 36 3.8.1 Prosedur Anamnesis ............................................................................. 36 3.8.2 Prosedur Pemeriksaan Fisik ................................................................. 37 3.8.3 Prosedur Pemeriksaan AST dan ALT .................................................. 39

3.9 Alur Penelitian ........................................................................................... 41 3.10 Pengolahan Data ........................................................................................ 42 3.11 Analisis Data .............................................................................................. 42 3.12 Etika Penelitian .......................................................................................... 43

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian .......................................................................................... 44 4.1.1 Analisis Univariat .............................................................................. 44 4.1.2 Analisis Bivariat ................................................................................. 47

4.2 Pembahasan ............................................................................................... 50 BAB 5 SIMPULAN DAN SARAN

5.1 Simpulan .................................................................................................... 57 5.2 Saran .......................................................................................................... 58

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 59 LAMPIRAN

iii

DAFTAR TABEL Tabel Halaman

1. Derajat klinis infeksi dengue..……………………………………………. 21

2. Nilai rujukan AST dan ALT …………………………………………….. 27

3. Definisi operasional variable penelitian…….……………………………. 35

4. Hasil pemeriksaan AST….....……………………………………………. 44

5. Hasil pemeriksaan ALT……..………………………………………..…. 45

6. Derajat keparahan penyakit pada pasien infeksi dengue ……..…………. 47

7. Hubungan hasil pemeriksaan AST terhadap derajat keparahan….………. 48

8. Hubungan hasil pemeriksaan ALT terhadap derajat keparahan….………. 49

iv

DAFTAR GAMBAR Gambar Halaman

1. Struktur virus dengue ………………………………………………….… 9

2. Hipotesis secondary heterologous infection .……………………......…... 12

3. Patogenesis infeksi dengue …………………………………………….... 15

4. Manifestasi klinik infeksi dengue…………………………....…………... 17

5. Perjalanan infeksi dengue ……………………………………………….. 18

6. Kerangka teori ……………………………………………………………. 30

7. Kerangka konsep ………………………………………………………... 31

8. Alur penelitian …………………………………………………………… 41

9. Gambaran AST dan ALT berdasarkan lama onset demam……………… 46

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Lembar persetujuan etik penelitian

Lampiran 2 Lembar pre survey penelitian

Lampiran 3 Lembar izin penelitian

Lampiran 4 Lembar inform consent

Lampiran 5 Data hasil pemeriksaan AST dan ALT serta derajat keparahan

pasien infeksi dengue

Lampiran 6 Analisis Univariat

Lampiran 7 Analisis Bivariat

1

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Infeksi dengue adalah salah satu penyakit menular yang merupakan masalah

penting bagi kesehatan masyarakat dunia (Karyanti & Hadinegoro, 2009).

Secara global, frekuensi terjadinya insiden infeksi dengue di seluruh dunia

terus meningkat selama lebih dari tiga dekade terakhir. Lebih dari 100 negara

di wilayah tropis dan subtropis menjadi lokasi endemik. World Health

Organization (WHO) memperkirakan 50 juta infeksi dengue terjadi setiap

tahun. Dari total seluruh penderita di dunia sekitar 2,5 miliar orang hidup di

negara endemik dimana 1,3 miliar orang diantaranya hidup di 10 negara

wilayah Asia Tenggara (WHO, 2011).

Jumlah kasus infeksi dengue terus meningkat selama tiga sampai lima tahun

terakhir di ASIA. Selain itu, terjadi peningkatan proporsi infeksi dengue

beserta tingkat keparahannya, terutama di Thailand, Indonesia dan Myanmar.

Indonesia sendiri saat ini berada di Kategori A daerah endemis infeksi dengue

di ASEAN (WHO, 2011).

2

Infeksi dengue di Indonesia memiliki angka kesakitan yang cenderung

meningkat dari tahun ke tahun bahkan sering menimbulkan Kejadian Luar

Biasa (KLB) (Kementrian Kesehatan, 2010). Pada tahun 2015 jumlah

penderita infeksi dengue yang dilaporkan sebanyak 129.650 kasus dengan

jumlah kematian sebanyak 1.071 orang, sehingga target Renstra Kementerian

Kesehatan untuk angka kesakitan infeksi dengue tahun 2015 sebesar < 49 per

100.000 penduduk Indonesia belum tercapai (Kementrian Kesehatan, 2015).

Di Provinsi Lampung angka kesakitan (IR) selama tahun 2004-2014

cenderung berfluktuasi. Pada tahun 2014 angka kesakitan di Provinsi

Lampung sebesar 16,8 per 100.000 penduduk yang artinya dibawah IR

Nasional yaitu 51 per 100.000 penduduk (Dinas Kesehatan Kota

Bandarlampung, 2014). Namun, case fatality rate (CFR) mengalami

peningkatan dari sebesar 0,98% pada tahun 2013 menjadi 1,63% pada tahun

2014 (Dinas Kesehatan Kota Bandarlampung, 2014).

Meningkatnya CFR dapat disebabkan oleh berbagai faktor salah satunya

adalah sulitnya memprediksi perjalanan klinis infeksi dengue dengan

spektrum manifestasi klinis yang luas (Setiabudi et al., 2013). World Health

Organization (WHO) mengklasifikasikan derajat keparahan infeksi dengue

dalam beberapa tingkatan yaitu demam dengue (DD) dan demam berdarah

dengue (DBD) derajat I, II, III, dan IV. Demam Berdarah Dengue derajat III

dan IV disebut juga sebagai sindrom syok dengue (DSS) dimana terjadi syok

yang berat dengan tekanan darah dan nadi yang tidak teraba (WHO, 2011).

3

Pada awal fase akut (DD) manifestasi klinis yang terlihat berupa nyeri kepala,

nyeri retro-orbital, myalgia, arthralgia, ruam kulit, ptekie, uji bending positif,

turunnya kadar leukosit dan trombosit, serta naiknya kadar hematocrit.

Sedangkan DBD dapat ditegakkan jika semua hal terpenuhi, antara lain

riwayat demam akut, terdapat satu dari manifestasi perdarahan, jumlah

trombosit <100.000/ul, terdapat tanda-tanda kebocoran plasma, dan

penurunan hematokrit >20% (Suhendro et al., 2009; WHO, 2011).

Perjalanan penyakit dengue dapat berkembang sangat cepat dalam beberapa

hari, bahkan dalam hitungan jam penderita dapat berubah dari infeksi ringan

menjadi infeksi yang lebih berat. Akan tetapi, diagnosis klinis infeksi dengue

masih cukup menantang untuk dilakukan karena manifestasi klinis yang

ditunjukan tidak spesifik. Hasil pemeriksaan laboratorium yang tepat berguna

untuk membantu klinisi dalam menggambarkan perjalanan infeksi dengue

dalam berbagai tingkat keparahannya dan mencegah keterlambatan

manajemen pasien yang dapat berujung kematian (Mariko, Alkamar, & Putra,

2014).

Menurut penelitian yang dilakukan di Thailand, hasil pemeriksaan

laboratorium umum dapat digunakan untuk memprediksi pasien yang

beresiko tinggi menjadi sindrom syok dengue dengan sensitivitas 97%.

Pemeriksaan laboratorium tersebut meliputi hitung trombosit, hematokrit,

hitung leukosit, persen monosit, persen neutrofil, aspartate transaminase

(AST) dan alanine transaminase (ALT) (Potts et al., 2010).

4

Hati merupakan organ yang paling sering mengalami kerusakan akibat infeksi

dengue. Manifestasi hepatik timbul akibat toksisitas virus secara langsung

atau akibat adanya disregulasi imunologis sebagai respon terhadap virus

dengue (Gandhi & Shetty, 2013; Samanta & Sharma, 2015). Peningkatan

enzim transaminase hati merupakan salah satu penanda adanya disfungsi hati.

Walaupun kenaikannya dilaporkan signifikan pada infeksi dengue, kadar

AST maupun ALT belum dimasukan sebagai salah satu hasil pemeriksaan

laboratorium yang menentukan derajat keparahan infeksi (WHO, 2011).

Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Lee et al. (2012), ditemukan

dari total 690 pasien dengan DBD dan DSS, peningkatan AST dan ALT

masing-masing terjadi pada 86% dan 46% pasien. Kadar enzim AST dan

ALT hati memiliki variasi peningkatan yang signifikan mengikuti perjalanan

derajat keparahan infeksi dengue di setiap fase demam (Lee et al., 2012).

Pasien dengan kadar AST dan ALT yang meningkat, lebih rentan mengalami

infeksi dengue dengan derajat keparahan yang tinggi dibandingkan dengan

yang memiliki kadar AST dan ALT hati yang normal saat didiagnosis (Islam,

Basher & Amin, 2012). Sehingga kadar AST dan ALT merupakan penanda

yang potensial untuk menentukan derajat keparahan infeksi.

Berdasarkan latar belakang di atas, pada penelitian ini peneliti bermaksud

untuk mengetahui ada tidaknya hubungan hasil pemeriksaan aspartate

Transaminase dan alanine Transaminase terhadap derajat keparahan infeksi

dengue.

5

1.2 Rumusan Masalah Penelitian

Apakah terdapat hubungan hasil pemeriksaan aspartate transaminase dan

alanine transaminase terhadap derajat keparahan infeksi dengue?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui ada tidaknya hubungan hasil pemeriksaan aspartate

transaminase dan alanine transaminase terhadap derajat keparahan

infeksi dengue.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui ada tidaknya hubungan hasil pemeriksaan aspartate

transaminase terhadap derajat keparahan pasien infeksi dengue;

2. Mengetahui ada tidaknya hubungan hasil pemeriksaan alanine

transaminase terhadap derajat keparahan pasien infeksi dengue;

3. Mengetahui gambaran peningkatan kadar aspartate transaminase dan

alanine transaminase dari onset pertama demam.

6

1.4 Manfaat Penelitian 1. Bagi ilmu pengetahuan, sebagai bahan referensi mengenai hubungan hasil

pemeriksaan Aspartate Transaminase dan Alanine Transaminase terhadap

derajat keparahan infeksi dengue;

2. Bagi peneliti, menambah wawasan terhadap pemeriksaan penunjang

infeksi dengue dan menambah keterampilan dalam penulisan karya tulis

ilmiah;

3. Bagi praktisi, menjadi sumber informasi mengenai hubungan hasil

pemeriksaan Aspartate Transaminase dan Alanine Transaminase terhadap

derajat keparahan infeksi dengue.

7

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Infeksi Dengue Infeksi dengue merupakan penyakit demam akut yang disebabkan oleh virus

genus Flavivirus, famili Flaviviridae (Karyanti, 2011). Infeksi ini memiliki

manifestasi klinis demam, nyeri otot dan/atau nyeri sendi, yang disertai

leukopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia dan diatesis hemoragik

(Jawetz, 2012; Suhendro et al., 2009).

2.1.1 Epidemiologi

Infeksi dengue banyak ditemukan pada wilayah tropis dan subtropis

terutama daerah dengan kondisi lingkungan mendukung sebagai tempat

perkembangbiakan nyamuk Aedes aegypti. Diperkirakan terdapat 50

juta atau lebih kasus dengue tiap tahunnya diseluruh dunia bahkan pada

tahun 2008 DBD dinobatkan sebagai penyebab kematian anak nomor

satu di wilayah Asia. Sebanyak 500.000 pasien dengan DBD

membutuhkan perawatan rumah sakit dan 2,5 % mengalami kematian

(Jawetz, 2012; WHO, 2011).

8

Indonesia sendiri saat ini berada di Kategori A daerah endemis infeksi

dengue di Asia. Kategori A merupakan predikat yang digunakan untuk

negara-negara dimana infeksi dengue merupakan masalah kesehatan

utama, banyak menyebabkan angka kesakitan dan kematian pada anak,

hiperendemis dengan keempat serotipe yang berbeda, dan menyebar

luas di seluruh wilayah hingga perdesaan (WHO, 2011). Kemenkes RI

pada tahun 2013 melaporkan bahwa selama 45 tahun terakhir, DBD

telah menjadi masalah kesehatan masyarakat. Penyakit ini telah

menyebar di 33 provinsi dan 436 kabupaten/kota dari 497

kabupaten/kota (88%). Angka kesakitan atau IR terus meningkat dan

cenderung menurun pada tahun 2010 ke 2011 kemudian meningkat

kembali pada tahun 2012 ke 2013 (41,25 per 100.000 penduduk). Bali,

DKI Jakarta, dan Kalimantan Timur merupakan tiga provinsi dengan IR

tertinggi, sementara IR terendah ditempati oleh Maluku, Papua, dan

Nusa Tenggara Timur (Kementrian Kesehatan, 2015).

Di Provinsi Lampung angka kesakitan (IR) selama tahun 2004-2014

cenderung berfluktuasi. Pada tahun 2014 angka kesakitan di Provinsi

Lampung sebesar 16,8 per 100.000 penduduk yang artinya dibawah IR

Nasional yaitu 51 per 100.000 penduduk dengan Angka Bebas Jentik

(ABJ) kurang dari 95% (Dinas Kesehatan Kota Bandarlampung, 2014).

Jumlah tersebut menunjukan adanya penurunan dari tahun sebelumnya

yaitu 58,08 per 100.000 penduduk. Namun, case fatality rate (CFR)

mengalami peningkatan dari sebesar 0,98% pada tahun 2013 menjadi

1,63% pada tahun 2014 (Dinas Kesehatan Kota Bandarlampung, 2014).

9

2.1.2 Etiologi

Infeksi dengue disebabkan oleh virus genus Flavivirus, famili

Flaviviridae. Virus ini ditularkan melalui perantara nyamuk Aedes

aegypti atau Aedes albopictus dan mempunyai 4 jenis serotipe yaitu

DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4 (Karyanti, 2011). Keempat serotipe

memiliki antigen yang hampir serupa namun DEN-3 memiliki insidensi

terbanyak di Indonesia (Suhendro et al., 2009). Virus begenom ssRNA

sensitif positif rantai tunggal ini memiliki diameter 40-50 nm dan

berbentuk sferis. Genom virus mencakup 10.700 nukleotida dan

mengkode 3.411 prekursor asam amino poliprotein yang meliputi

protein struktural dan protein non-struktural. Protein struktural terdiri

dari protein C untuk kapsid, protein M untuk prekursor membran, dan

protein E untuk selubung yang menentukan sifat biologis sel. Protein

non-struktural yang terdiri dari NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B,

dan NS5 berperan dalam replikasi virus. (Back & Lundkvist, 2013).

Gambar 1. Struktur Virus Dengue

(Guzman et al., 2010)

10

2.1.3 Vektor dan Transmisi

Gigitan nyamuk merupakan cara vektor menularkan virus dengue ke

host. Nyamuk Aedes aegypti adalah vektor utama penularan virus

dengue sedangkan nyamuk Aedes albopictus menjadi vektor

pendampingnya. Kedua spesies nyamuk memiliki genus Aedes dari

famili Culicidae, berukuran lebih kecil dibandingkan dengan ukuran

rata-rata nyamuk lain (CDC, 2012). Morfologinya cukup khas yaitu

memiliki gambaran lira putih pada punggungnya. Nyamuk betina

meletakkan telurnya di dinding tempat perindukannya 1-2 cm di atas

permukaan air. Pertumbuhan dari telur hingga menjadi nyamuk dewasa

memerlukan waktu kira-kira 9 hari (Departemen Parasitologi FK UI,

2008).

Transmisi terjadi apabila nyamuk Aedes betina menggigit manusia yang

terinfeksi. Selama fase viremia terjadi dua hari sebelum onset demam

dan berakhir 4-5 hari pasca onset. Nyamuk betina ukuran kecil dipaksa

untuk mengambil lebih banyak makanan (darah) guna mendapatkan

protein yang dibutuhkan untuk produksi telur. Setelah menelan darah

terinfeksi, virus bereplikasi di dalam lapisan sel epithelial midgut dan

selanjutnya ke dalam haemocoele untuk menginfeksi kelenjar saliva.

Saluran genital nyamuk juga terinfeksi, virus dapat sepenuhnya masuk

ke dalam telur yang sedang berkembang. Transmisi ini biasanya terjadi

selama musim hujan dimana temperatur dan kelembaban mendukung

untuk terjadinya perkembangbiakan nyamuk (WHO, 2011).

11

2.1.4 Patogenesis dan Patofisiologi

Mekanisme pasti patogenesis infeksi dengue masih belum sepenuhnya

dapat dijelaskan. Nyamuk Aedes aegypti yang sudah terinfeksi virus

dengue, akan tetap infektif sepanjang hidupnya dan terus menularkan

kepada individu yang rentan pada saat menggigit dan menghisap darah

(WHO, 2009). Setelah masuk ke dalam tubuh manusia, virus dengue

akan menuju organ sasaran yaitu sel kupffer hepar, endotel pembuluh

darah, nodus limpatikus, sumsum tulang, dan paru-paru (Soegijanto,

2010).

Teori yang banyak dianut adalah hipotesis infeksi sekunder (secondary

heterologous infection theory) atau teori antibody dependent

enhancement (ADE). Hipotesis infeksi sekunder menyatakan bahwa

seseorang yang terinfeksi kedua kalinya dengan virus dengue yang

berbeda, maka akan terjadi reaksi amnestik dari antibodi heterolog yang

telah ada sebelumnya. Ikatan virus-antibodi non-netralisir ini

mengaktivasi makrofag dan akan bereplikasi di dalam makrofag,

sedangkan teori ADE menyatakan bahwa adanya antibodi yang timbul

justru bersifat mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag

(Rena, Utama, & Parwati, 2009).

12

Halstead pada tahub 1973 mengajukan hipotesis infeksi sekunder yang

menyatakan DBD tejadi bila seseorang terinfeksi ulang virus dengue

dengan tipe yang berbeda (Suhendro et al., 2009).

Gambar 2. Hipotesis Secondary Heterologus Infections

(Suhendro et al., 2009)

Pada infeksi pertama terdapat antibodi yang memiliki aktivitas netralisasi

yang mengenali protein E dan monoklonal antibodi terhadap NS1, Pre M

dan NS3 dari virus penyebab infeksi, akibatnya terjadi lisis sel yang telah

terinfeksi virus tersebut melalui aktivitas netralisasi atau aktifasi

komplemen. Akhirnya banyak virus dilenyapkan dan penderita

mengalami penyembuhan. Pada infeksi kedua virus dengue berperan

sebagai super antigen setelah difagosit oleh monosit atau makrofag

(Soegijanto, 2010).

13

Makrofag akan segera bereaksi dengan menangkap virus dan

memprosesnya menjadi APC (Antigen Presenting Cell). Antigen yang

menempel di makrofag ini akan mengaktifasi sel T-helper dan menarik

makrofag lain untuk memfagosit lebih banyak virus. T-helper akan

mengaktifasi sel T-sitotoksik yang akan melisiskan makrofag yang sudah

memfagositosis virus dan mengaktifkan sel B yang akan melepaskan

antibodi. Ada 3 jenis antibodi yang telah dikenali yaitu antibodi

netralisasi, antibodi hemaglutinasi, dan antibodi fiksasi komplemen.

Mekanisme imunopatogenesis infeksi virus dengue melibatkan respon

humoral berupa pembentukan antibodi yang berperan dalam proses

netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi komplemen dan sitotoksisitas

yang dimediasi antibodi (Harikushartono et al., 2002).

Terjadinya infeksi makrofag, monosit atau sel dendritik oleh virus

dengue melalui proses endositosis yang dimediasi reseptor dan atau

melalui ikatan kompleks virus antibodi dengan reseptor Fc. Infeksi ini

secara langsung mengaktivasi sel T helper (CD4) dan sel T sitotoksik

(CD8) yang menghasilkan limfokin dan interferon γ. Selanjutnya,

interferon γ akan mengaktivasi makrofag yang menyebabkan sekresi

berbagai mediator inflamasi seperti TNF α, IL-1, dan PAF (platelet

activating factor), IL-6, dan histamin. Mediator inflamasi ini

mengakibatkan terjadinya disfungsi sel endotel dan terjadi kebocoran

plasma (Harikushartono et al., 2002).

14

Selain itu, kompleks virus dan antibodi ini akan mengaktifkan sistem

komplemen dengan mensekresikan C3a dan C5a (Clyde, Kyle, & Harris,

2006; Rena, Utama, & Parwati, 2009). Pelepasan C3a dan C5a

menyebabkan peningkatan permeabilitas plasma dinding pembuluh darah

dan perembesan plasma dari ruang intravaskuler ke ekstravaskuler

(plasma leakage), suatu keadaan yang berperan dalam terjadinya syok.

Kenaikan kadar C3a mempunyai korelasi dengan berat ringan penyakit.

Kadar C3a pada DBD dengan syok secara bermakna lebih tinggi

daripada kelompok lain yang lebih ringan (Sutaryo, 2004).

Mekanisme perjalanan infeksi menjadi derajat yang parah melibatkan

banyak faktor. Faktor genetik dari sel host mempengaruhi reaksi imun

tubuh dalam menghadapi virus dengue. Saat virus di transmisikan

melalui dermis, sel langerhans dan keratinosit juga ikut terinfeksi. Virus

menyebar dalam sirkulasi darah (viremia primer) dan menginfeksi

makrofag jaringan di beberapa organ, terutama makrofag dalam system

retikuloendotelial. Keberhasilan replikasi virus dalam monosit, makrofag,

sel endotel, sumsum tulang, sel stroma, dan sel hati merupakan penentu

jumlah virus (viral load) yang terukur dalam darah. Viral load

merupakan faktor resiko penting yang menentukan derajat keparahan

infeksi. Jumlah virus yang tinggi pada akhirnya menyebabkan disfungsi

sel endotel dan kelainan hemostasis tubuh terutama system koagulasi

(Martina, Koraka, & Osterhaus, 2009).

15

Perubahan hemostasis pada demam berdarah dengue dan dengue syok

sindrome yang melibatkan 3 faktor yaitu: (1) perubahan vaskuler; (2)

trombositopenia; dan (3) kelainan koagulasi (Suhendro et al., 2009).

Gambar 3. Patogenesis Infeksi Dengue (Martina, Koraka, & Osterhaus, 2009)

16

Menurut Suhendro et al (2009), trombositopenia pada infeksi dengue

terjadi akibat adanya supresi sumsum tulang dan destruksi serta

pemendekan masa hidup trombosit. Gambaran sumsum tulang pada fase

awal infeksi (<5 hari) menunjukkan keadaan hiposeluler dan supresi

megakariosit. Setelah keadaan nadir tercapai akan terjadi peningkatan

proses hematopoiesis termasuk megakariopoiesis. Kadar tromobopoietin

dalam darah pada saat terjadi trombositopenia justru menunjukkan

kenaikan, hal ini menunjukkan terjadinya stimulasi tromobositopenia.

Destruksi trombosit terjadi melalui pengikatan fragmen C3g, terdapatnya

antibodi VD, konsumsi trombosit selama proses koagulopati dan

sekuestrasi di perifer. Gangguan fungsi trombosit terjadi melalui

mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan kadar b-

tromoboglobulin dan PF4 yang merupakan petanda degranulasi tromobosit

(Suhendro et al., 2009).

Koagulopati terjadi sebagai akibat interaksi virus dengan endotel yang

menyebabkan disfungsi endotel. Berbagai penelitian menunjukkan

terjadinya koagulopati konsumtif pada demam berdarah dengue stadium

III dan IV. Aktivasi koagulasi pada demam berdarah dengue terjadi

melalui aktivasi jalur ekstrinsik (tissue factor pathway). Jalur intrinsik juga

berperan melalui aktivasi faktor XIa namun tidak melalui aktivasi kontak

(kalikrein C1-inhibitor complex) (Price, Sylvia, & Wilson, 2006).

17

2.1.5 Gejala Klinis

Menurut WHO manifestasi klinis infeksi virus dengue dapat bersifat

asimtomatik, maupun simtomatik berupa demam tidak khas (viral

syndrome), demam dengue (DD), demam berdarah dengue (DBD),

dengue syok sindrom (DSS), bahkan expanded dengue syndrome yang

disertai organopati. Manifestasi klinis yang muncul tergantung pada

strain virus yang menginfeksi dan faktor host, seperti usia, dan status

imunitas seseorang (WHO, 2011).

Gambar 4. Manifestasi Klinis Infeksi Dengue

(WHO, 2011)

Pada Undifferentiated fever infant, anak, dan dewasa yang telah

terinfeksi virus dengue, terutama infeksi primer, akan menimbulkan

gejala demam yang tidak dapat dibedakan dengan infeksi virus lain.

Biasanya manifestasi ini disertai dengan ruam makulopapular, gejala

respiratori dan gastrointestinal (WHO, 2011).

18

Infeksi dengue memiliki tiga fase khas yaitu: (1) fase demam; (2) fase

kritis dan; (3) fase penyembuhan (WHO, 2011).

Gambar 5. Perjalanan Infeksi Dengue (WHO, 2011)

Pada fase demam penderita akan mengalami demam tinggi secara

mendadak selama 2-7 hari dengan gejala klis non spesifik seperti nyeri

kepala, malaise, wajah kemerahan, eritema kulit, myalgia, arthralgia,

nyeri retroorbital, rasa sakit di seluruh tubuh, fotofobia dan sakit kepala

serta gejala umum seperti anoreksia, mual dan muntah (Lye et al.,

2009).

19

Pada waktu transisi yaitu dari fase demam menjadi tidak demam, pasien

yang tidak diikuti dengan peningkatan pemeabilitas kapiler tidak akan

berlanjut menjadi fase kritis. Fase kritis terjadi selama 3-7 hari sakit dan

ditandai dengan penurunan suhu menjadi 37.5-38°C. Pada fase ini

terjadi peningkatan permebilitas kapiler yang diikuti dengan

peningkatan nilai hematokrit, sehingga dapat terjadi perburukan klinik

akibat dari hilangnya volume plasma. Periode kebocoran plasma yang

signifukan ini dapat berlangsung 24-48 jam. Di fase ini juga biasa

terjadi kerusakan organ terutama hati (WHO, 2009).

Syok hipovolemik dapat terjadi pada fase kritis karena hilangnya

plasma yang signifikan. syok dapat ditandai dengan takikardi, tekanan

nadi <20mmHg, hipotensi, kulit dingin dan lembab, dan capillary refill

time yang memanjang. Apabila pasien dapat bertahan selama 24-48 jam

fase kritisnya, reabsorbsi bertahap cairan kompartemen ekstravaskuler

akan berlangsung 48-72 jam berikutnya sehingga terjadilah fase

peneyembuhan. Fase ini ditandai dengan keadaan umum membaik,

nafsu makan kembali normal, gejala gastrointestinal membaik, status

hemodinamik stabil dan adanya diuresis. Nilai hematokrit kembali

stabil, jumlah leukosit biasanya kembali normal diikuti dengan

peningkatan jumlah trombosit (WHO, 2009).

20

2.1.6 Klasifikasi Derajat Keparahan Infeksi

Gejala klinis pada pasien dengue bervariasi sesuai dengan tingkat

keparahan (asimtomatik, ringan, atau berat) dan kelompok umur yang

terkena (anak-anak atau orang dewasa) (Macedo et al., 2014). Pada

tahun 2011, WHO mengembangkan suatu sistem klasifikasi derajat

keparahan penyakit infeksi dengue yang digunakan sebagai pedoman

diagnosis dan penentuan tatalaksana infeksi dengue. Trombositopenia

yang kehadirannya bersamaan dengan hemokonsentrasi membedakan

DBD derajat I dan derajat II dari demam dengue biasa (WHO, 2011).

Derajat keparahan infeksi dengue diklasifikasikan menjadi 4 derajat

(Macedo et al., 2014).

Demam berdarah dengue dapat dibedakan dari DD dengan hadirnya

peningkatan permeabilitas vaskuler (sindrom kebocoran plasma) dan

pertanda trombositopenia (<100.000/µl) terkait dengan perdarahan,

hepatomegali, dan fungsi liver abnormal (Li et al., 2007). DSS ditandai

dengan ditemukannya seluruh kriteria DBD disertai tanda-tanda syok

seperti nadi yang cepat dan lemah, penyempitan tekanan nadi ≤ 20

mmHg, peningkatan tekanan diastolik hingga 100/90mmHg atau

hipotensi. Kehadiran warning sign seperti muntah persisten, sakit

bagian abdominal, letargi, iritabilitas, dan oliguria merupakan pertanda

penting guna mencegah syok (WHO, 2011).

21

Tabel 1. Derajat Klinis Infeksi Dengue No. DD/DBD Derajat Tanda dan Gejala Laboratorium

1. DD Demam dengan 2 dari tanda berikut : • Sakit kepala • Nyri retro-orbital • Nyeri otot • Nyeri sendi • Ruam • Manifestasi

perdarahan • Tidak terdapat tanda

kebocoran plasma

• Leukopenia (leukosit≤ 5000 sel/mm3)

• Trombositopenia (trombosit <150.000 sel/mm3)

• Peningkatan hematocrit (5-10%)

• Tidak ada tanda kehilangan plasma

2. DBD I Demam dan manifestasi perdarahan (tes tourniquet positif) dan terdapat tanda kebocoran plasma

Trombositopenia < 100.000 sel/mm3, Hematokrit meningkat ≥ 20%

3. DBD II Seperti pada derajat I ditambah perdarahan spontan

Trombositopenia < 100.000 sel/mm3, Hematokrit meningkat ≥ 20%

4. DBD III Seperti pada derajat I atau II ditambah dengan kegagalan sirkulasi (nasi lemah, tekanan nadi sempit ≤ 20 mmHg, hipotensi, restlessness)

Trombositopenia < 100.000 sel/mm3, Hematokrit meningkat ≥ 20%

5. DBD IV Seperti pada derajat III ditambah syok yang berat dengan tekanan darah dan nadi yang tidak teraba

Trombositopenia < 100.000 sel/mm3, Hematokrit meningkat ≥ 20%

Sumber: (WHO, 2011)

22

2.1.7 Pemeriksaan Penunjang

Pada umumnya diagnosis penyakit dengue sulit ditegakkan karena

gejala yang muncul tidak spesifik pada beberapa hari pertama dan sulit

dibedakan dengan penyakit infeksi lainnya (Suwandono et al., 2011).

Diagnosis infeksi dengue hanya dengan berdasarkan sindrom klinis

tidak dapat dipercaya sepenuhnya, sehingga diagnosis perlu

dikonfirmasi menggunakan pemeriksaan laboratorium (Shu & Huang,

2004).

Pemeriksaan darah lengkap yang biasanya dilakukan untuk

menegakkan diagnosis pasien suspek infeksi dengue adalah

pemeriksaan jumlah trombosit, nilai hematokrit, jumlah leukosit, kadar

hemoglobin, dan hapusan darah tepi (Suhendro et al., 2009).

Pemeriksaan darah lengkap sangat penting karena dapat digunakan

sebagai prosedur skrining, dan membantu membedakan diagnosis dari

berbagai penyakit lainnya. Dengan pemeriksaan darah lengkap dapat

dilihat daya tahan pasien dalam melawan penyakit dan sebagai

indikator untuk perjalanan penyakit infeksi dengue (Barbara, 1984).

Tes tambahan lainnya sebaiknya dilakukan jika ada indikasi, tes

tambahan tersebut antara lain tes AST, ALT, glukosa, serum elektrolit,

urea dan creatinin, bicarbonate atau lactate, kardiak enzim, dan ECG

(Suhendro et al., 2009).

23

2.1.8 Efek Infeksi Dengue pada Sel Hati

Tingkat viremia tinggi yang tinggi pada infeksi virus dengue terkait

dengan keterlibatan berbagai organ dalam bentuk penyakit yang parah

(Martina, Koraka, & Osterhaus, 2009). Hati adalah organ yang paling

umum mengalami kerusakan. Manifestasi hepatik dapat timbul akibat

dari toksisitas virus langsung atau disregulasi imunologis saat merespon

virus. Spektrum keterlibatan hati ditandai dengan peningkatan

asimtomatik transaminase hati seiring meningkatnya keparahan infeksi

(Samanta & Sharma, 2015).

Hepatosit dan sel kupffer merupakan target primer infeksi virus dengue

(Senevirante, Malavige, & Silva, 2006), hal ini telah dikonfirmasi

dalam biopsi dan otopsi kasus fatal (Huerre, 2001). Dalam menginfeksi

sel targetnya, langkah pertama yang dilakukan virus adalah pelekatan

pada reseptor yang ada pada permukaan sel inang. Protein E memiliki

peran dalam penempelan dari virus, meskipun sifat pasti reseptor yang

digunakan masih belum diketahui (Senevirante, Malavige, & Silva,

2006).

Heparan Sulfat memainkan peran penting sebagai katalisator masuknya

DENVs ke dalam sel hati (HepG2). Dalam sebuah penelitian, DEN-1

dapat menginfeksi dan bereplikasi dalam sel HepG2, hal ini

menunjukan adanya interaksi virus dengan sel hapar sehingga

memperkuat dugaan bahwa sel hepat merupakan target potensial virus

dengue (Thepparit & Smith, 2004). Dalam memilih targetnya, virus

24

memilih sel dengan lingkungan yang kondusif bagi virus untuk tumbuh

dan berkembang di dalam sel inang, kondisi lingkungan ini dipengaruhi

oleh serotipe virus, strain dan tipe sel. Misalnya, sel pada fase G2 sel

lebih rentan terhadap infeksi dengue bahkan dapat mempercepat

replikasi virus (Phoolcharoen & Smith, 2004).

Walaupun terdapat banyak pendapat mengenai mekanisme invasi virus

dengue, namun beberapa ahli telah menyetujui bahwa pengikatan virus

dengue ke hepatosit terfasilitasi. Hal ini berarti satu ikatan mendorong

pengikatan partikel berturut-turut, serupa dengan pengikatan oksigen

pada hemoglobin. Setelah penempelan virus, internalisasi dilakukan

dengan fusi langsung atau endositosis. Jalur masuk ini dapat

diperantarai atau bahkan saat tidak diperantarai oleh reseptor

(Senevirante, Malavige, & Silva, 2006).

Hasil akhir dari infeksi hepatosit oleh virus dengue adalah apoptosis

seluler, fenomena ini telah ditunjukkan baik secara in vivo maupun in

vitro. Setelah apoptosis, yang tersisa dari sel hanyalah councilman

bodies (Matsuda et al., 2005). Menurut Samanta & Sharma (2015),

berbagai jalur yang terlibat dalam apoptosis ini adalah adanya sitopati

viral, disfungi mitokondria akibat hipoksia, respon imunitas sel host,

dan stress pada retikulum endoplasma yang dipercepat.

25

Aktivasi apoptosis sel mitokondria berasal dari cacat fungsional dan

morfologi struktur akibat hipoksia jaringan. Kondisi tersebut

menstimulasi TRAIL dan TNF-α sehingga terjadi disfungsi mitokndria

oleh ekspresi virus dengue (Nagila et al., 2013). Konsentrasi sitokin

seperti interleukin (IL) -2, IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan

interferon-γ (IFN- γ) mencapai tingkat puncak pada 3 hari pertama

(Samanta & Sharma, 2015).

Hingga saat ini belum diketahui mekanisme bagaimana sistem imunitas

host merusak hati. Namun cedera pada demam berdarah diyakini

merupakan proses yang dimediasi sel T yang melibatkan interaksi

antara antibodi dan sel endotel serta sitokin ditambah polimorfisme

genetik dari faktor host (Samanta & Sharma, 2015).

2.1.9 Enzim Aminotransferase Hati (AST dan ALT)

Hati normalnya akan menghasilkan beberapa produk salah satunya

protein yang disebut sebagai enzim. Enzim adalah protein katalisator

yang dihasilkan oleh sel hidup dan umumnya terdapat di dalam sel.

Pada kondisi normal terdapat keseimbangan antara pembentukan enzim

dengan penghancurannya. Apabila terjadi kerusakan sel atau

peningkatan permeabilitas membran sel, enzim akan banyak keluar ke

ruang ekstra sel dan masuk ke sirkulasi. Oleh sebab itu, salah satu jenis

pemeriksaan yang sering dilakukan untuk mengetahui adanya

kerusakan hati adalah pemeriksaan enzimatik (Sacher & McPherson,

2000).

26

Penilaian kadar enzim transaminase merupakan pemeriksaan yang

sering digunakan untuk mengukur level beberapa jenis enzim hati.

Enzim tersebut berfungsi sebagai protein spesifik yang membantu

tubuh untuk memecahkan dan memetabolisme substansi yang

diperlukan dengan mengkatalisis reaksi transaminasi (Bernal &

Wendon, 2013).

Menurut Gowda et al (2009), terdapat dua produk yang biasanya diukur

sebagai bagian dari gambaran enzim transaminase:

a. ALT (alanine transaminase), disebut juga sebagai SGPT (serum

glutamik piruvik transaminase)

b. AST (aspartat transaminase), disebut juga sebagai SGOT (serum

glutamik oksaloasetik transaminase)

Enzim aspartat transaminase (AST) merupakan enzim mitokondria

yang berfungsi mengkatalisis pemindahan bolak-balik gugus amino dari

asam aspartat ke asam α- oksaloasetat membentuk asam glutamat dan

oksaloasetat (Price, Sylvia A, & Wilson, 2006). AST dapat ditemukan

dalam sel hepar, otot jantung, otot rangka, ginjal, otak, pancreas, pulmo,

white blood cell, dan eritrosit. Banyaknya organ yang terlibat

menyebabkan tes ini kurang spesifik untuk mendiagnosis penyakit hati

(Gowda et al., 2009).

27

Enzim yang dibuat dalam sel hepatosit adalah Alanine Transaminase

(ALT). ALT memiliki konsentrasi yang tinggi di hepar dan terdapat

dalam jumlah kecil pada organ lain. Hal ini menjadikan ALT menjadi

penanda yang lebih spesifik untuk menandakan kerusakan hati

dibandingkan AST. Kadar ALT meningkat hampir diseluruh penyakit

yang menyebabkan peradangan pada hati seperti hepatitis, sirosis

postneurotik, dan efek hepatotoksik obat (Kemenkes Kesehaatan,

2010). Pada kondisi normal enzim yang dihasilkan oleh sel hati

konsentrasinya rendah dalam darah.

Tabel 2. Nilai Rujukan AST dan ALT

Ukuran Satuan Nilai Rujukan

ALT/SGPT U/L Perempuan : < 54 Laki-Laki : < 63

AST/SGOT U/L < 41

Sumber: (Lee et al., 2012)

Dalam beberapa penelitian ditemukan terdapat pebedaan kadar rerata

bilirubin serum, AST, dan ALT yang signifikan antara pasien DD

dengan DBD. Disfungi hepar lebih parah terjadi pada pasien DBD dan

DSS. Sebanyak 10% persen pasien DBD dan 100% pasien DSS

mengalami peningkatan AST >10 kali nilai normal, sedangkan

peningkatan kadar ALT >10 kali normal ditemukan pada 88,9% pasien

DSS (Jnaneshwari et al., 2014).

28

Umumnya kadar AST meningkat lebih cepat dan kadar puncaknya lebih

tinggi dari ALT. Hal ini tergolong berkebalikan dengan infeksi virus

lainnya yang menyerang hati. Kadar AST yang tinggi kemungkinan

bukan hanya berasal dari kerusakan hepar saja, tetapi juga dari cedera

miosit mengingat gejala musculoskeletal yang sering menyertai infeksi

dengue seperti nyeri otot/sendi (Jnaneshwari et al., 2014; Kuo et al.,

1992).

2.1.9 Tatalaksana Infeksi Dengue

Pada dasarnya terapi DBD adalah bersifat suportif dan simtomatis.

Umumnya penderita demam berdarah dianjurkan untuk dirawat

dirumah sakit di ruang perawatan biasa, akan tetapi pada kasus DBD

dengan komplikasi diperlukan perawatan yang intensif.

Penatalaksanaan ditujukan untuk mengganti kehilangan cairan akibat

kebocoran plasma dan memberikan terapi substitusi komponen darah

bilamana diperlukan (Departemen Kesehatan RI, 2005).

Dalam pemberian terapi cairan, hal terpenting yang perlu dilakukan

adalah pemantauan baik secara klinis maupun laboratoris. Proses

kebocoran plasma dan terjadinya trombositopenia pada umumnya

terjadi antara hari ke 4 hingga 6 sejak demam berlangsung. Jumlah

cairan yang diberikan sangat bergantung dari banyaknya kebocoran

plasma yang terjadi serta seberapa jauh proses tersebut masih akan

berlangsung. Pada hari ke-7 proses kebocoran plasma akan berkurang

dan cairan akan kembali dari ruang interstitial ke intravaskular. Terapi

29

cairan pada kondisi tersebut secara bertahap dikurangi. Selain

pemantauan untuk menilai apakah pemberian cairan sudah cukup atau

kurang, pemantauan terhadap kemungkinan terjadinya kelebihan cairan

serta terjadinya efusi pleura ataupun asites yang masif perlu selalu

diwaspadai (Departemen Kesehatan RI, 2005).

Terapi nonfarmakologis yang diberikan meliputi tirah baring dan

pemberian makanan dengan kandung-an gizi yang cukup, lunak dan

tidak mengandung zat atau bumbu yang mengiritasi saluaran cerna.

Sebagai terapi simptomatis, dapat diberikan antipiretik berupa

parasetamol, serta obat simptomatis untuk mengatasi keluhan dispepsia.

Pemberian aspirin ataupun obat antiinflamasi nonsteroid sebaiknya

dihindari karena berisiko terjadinya perdarahan pada saluran cerna

bagaian atas (lambung/duodenum) (Departemen Kesehatan RI, 2005).

30

2.2 Kerangka Teori

Kerusakan jaringan hati

Infeksi Heterolog Sekunder Dengue

Viremia

Endositosis virus dimediasi oleh

Heparine sulfate

Diagnosis Derajat Keparahan Infeksi

Gambar 5. Kerangka Teori Penelitian (Suhendro et al.,2009; Samanta & Sharma, 2015)

Agregasi trombosit

Sekresi sitokin proinflamasi Hepar

Komplek virus-antibodi

é nilai hematokrit

Tanda Kebocoran

plasma

Apoptosis seluler

Penurunan jumlah

trombosit

Reaksi amnestik antibodi Reaksi amnestik antibodi

Pembersihan trombosit oleh

RES

Disfungsi endotel

1. PGE 2. IL-1 3. TNF-α

Terjadi mekanisme : 1. Sitopati viral 2. Hipoksia mitokondrial 3. Stress pada retikulum

endoplasma 4. Kerusakan jaringan

Replikasi virus di hepatosit dan sel

kupffer

épermeabilitas vaskuler dan

fragilitas pembuluh darah

Ekstravasasi cairan

= Menyebabkan = Variabel yang diteliti = Variabel yang tidak diteliti

Manifestasi Perdarahan

Demam Trombositopenia

é AST

é ALT

31

2.3 Kerangka Konsep

Gambar 7. Kerangka Konsep Penelitian

2.4 Hipotesis H0 = Terdapat hubungan bermakna antara hasil pemeriksaan AST dan ALT

terhadap derajat keparahan pasien infeksi dengue di RS Urip Sumoharjo

Bandarlampung.

H1 = Tidak terdapat hubungan bermakna antara hasil pemeriksaan AST dan

ALT terhadap derajat keparahan pasien infeksi dengue di RS Urip

Sumoharjo Bandarlampung.

Hasil Pemeriksaan : • Aspartate

Transaminase • Alanine

Transaminase

Derajat keparahan infeksi dengue

Variabel Bebas

Variabel Terikat

32

BAB 3 METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan

menggunakan desain penelitian cross sectional.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Pengambilan sampel dilakukan di bagian laboratorium patologi klinik Rumah

Sakit Urip Sumoharjo Bandarlampung. Pengumpulan data dilaksanakan pada

bulan Oktober 2017-Desember 2017.

3.3 Subjek Penelitian

3.3.1 Populasi

Populasi penelitian ini adalah semua pasien dengan diagnosis klinis

infeksi dengue menurut kriteria WHO 2011 di Rumah Sakit Urip

Sumoharjo Bandarlampung pada bulan Oktober 2017-Desember 2017.

33

3.3.2 Sampel

Sampel adalah bagian dari populasi yang dianggap dapat mewakili

populasinya serta memenuhi kriteria ekslusi dan inklusi (Sastroatmoro

& Ismael, 2007). Metode pengambilan sampel yang digunakan adalah

total sampling, dimana semua pasien dengan diagnosis klinis infeksi

dengue menurut WHO 2011 di Rumah Sakit Urip Sumoharjo

Bandarlampung pada bulan Oktober 2017-Desember 2017 dijadikan

subjek penelitian.

3.4 Kriteria Inklusi dan Ekslusi

3.4.1 Kriteria Inklusi

Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah sebagai berikut:

a. Pasien berusia lebih dari 5 tahun yang telah diagnosis infeksi

dengue secara klinis dan laboratorium menurut kriteria WHO 2011;

b. Pasien dengan hasil pemeriksaan AST dan ALT pada hari ke-1

hingga hari ke-7 sejak onset pertama demam.

3.4.2 Kriteria Ekslusi

Kriteria eksklusi pada penelitian ini adalah sebagai berikut:

a. Pasien yang pada rekam medis memiliki gangguan fungsi hati

selain yang disebabkan oleh infeksi dengue seperti sirosis hepatis,

hepatitis, pankreatitis, dan infark miokard;

b. Pasien yang menderita infeksi lain selain infeksi dengue.

34

3.5 Identifikasi Variabel

3.5.1 Variabel Bebas

Variabel bebas pada penelitian ini adalah hasil pemeriksaan kadar AST

dan ALT pada pasien dengan diagnosis klinis infeksi dengue.

3.5.2 Variabel Terikat

Variabel terikat pada penelitian ini adalah derajat keparahan pasien

yang telah didiagnosis infeksi dengue secara klinis dan laboratorium

menurut kriteria WHO 2011.

35

3.6 Definisi Operasional Penelitian

Definisi operasional dalam penelitian ini dapat dilihat pada tabel yang

mencantumkan definisi variabel, cara ukur, dan skala pengukuran.

Tabel 3. Definisi Operasional

No. Variabel Definisi Cara Ukur Alat Ukur Hasil Ukur Skala Ukur

1. Derajat keparahan infeksi dengue

Gejala/tanda klinis dan hasil pemeriksaan laboratorium pada pasien infeksi dengue. Terdiri dari : Demam Dengue, dan Demam Berdarah Dengue derajat I, II, III, dan IV

Anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium menurut kriteria WHO 2011

Rekam medis dan set pemeriksaan fisik

1=DD 2=DBD I 3=DBD II 4=DBD III 5=DBD IV

Ordinal

2. ALT Enzim yang banyak dihasilkan oleh sel hati dan meningkat karena adanya kerusakan hepatoselular. Nilai normal pada perempuan 54 IU/l dan pada laki-laki 63 IU/l

Pemeriksaan secara automatik menggunakan metode hemanalizer di Laboratorium Patologi Klinik RS Urip Sumoharjo

Automated clinical chemistry analyzer (ACA) TRX 7010

1= kadar ALT normal

2= kadar ALT meningkat < 3 kali nilai normal

3= kadar ALT meningkat 3-9 kali nilai normal

4= kadar ALT meningkat ≥ 10 nilai normal

Ordinal

3. AST Enzim yang dihasilkan pada jaringan-jaringan tubuh termasuk hati dan meningkat ketika sel pada jaringan tersebut mengalami kerusakan. Nilai normal < 41 IU/l

Pemeriksaan secara automatik menggunakan metode hemanalizer di Laboratorium Patologi Klinik RS Urip Sumoharjo

Automated clinical chemistry analyzer (ACA) TRX 7010

1= kadar AST normal

2= kadar AST meningkat < 3 kali nilai normal

3= kadar AST meningkat 3-9 kali nilai normal

4= kadar AST meningkat ≥ 10 nilai normal

Ordinal

36

3.7 Alat dan Bahan Penelitian

3.7.1 Alat Penelitian

Alat-alat yang digunakan pada penelitian ini adalah sebagai berikut: alat

hematology analizer, automated clinical chemistry analyzer (ACA)

TRX 7010, disposable dropper (sekali pakai), lembar petunjuk

penggunaan, tabung reaksi tanpa antikoagulan, alat senrtrifugasi, spuit,

torniket, rekam medis pasien dengan diagnosis klinis infeksi dengue di

RS Urip Sumoharjo Bandarlampung bulan Oktober 2017-Desember

2017, alat tulis, dan program komputer statistika.

3.7.2 Bahan Penelitian

Bahan penelitian yang digunakan adalah serum pasien dengan diagnosis

klinis infeksi dengue.

3.8 Prosedur Penelitian

3.8.1 Prosedur Anamnesis

Anamnesis yang megarah kepada penyakit yang berhubungan dengan

keluhan pasien demam untuk penyakit tropik infeksi. Prosedur

anamnesis yang baik terdiri dari identitas, keluhan utama, riwayat

penyakit sekarang, riwayat penyakit dahulu, anamnesis system, riwayat

penyakit keluarga, dan riwayat pribadi pasien (Oktaria et al., 2016).

a. Mengucapkan salam pada awal wawancara;

b. Mempersilahkan pasien duduk behadapan;

c. Memperkenalkan diri;

37

d. Menyampaikan informed consent dengan mejelaskan kepentingan

penggalian informasi yang benar tentang penyakit pasien dan

meminta waktu serta ijin untuk melakukan alloanamnesis jika

diperlukan;

e. Menanyakan identitas pasien yang terdiri dari: nama, umur, jenis

kelamin, alamat lengkap, pekerjaan, agama, dan suku bangsa;

f. Menanyakan keluhan utama, cross check, dan pastikan keluhan

utama;

g. Menanyakan keluhan lain atau tambahan;

h. Menggali informasi tentang riwayat penyakit sekarang;

i. Menanyakan riwayat penyakit dahulu;

j. Menanyakan riwayat penyakit dalam keluarga;

k. Menggali informasi tentang riwayat pribadi.

3.8.2 Prosedur Pemeriksaan Fisik

1. Prinsip Pemeriksaan

Pada pembuluh darah kapiler diciptakan suasana anoksia dengan

cara membendung aliran darah vena. Terjadinya anoksia jaringan

dan penambahan tekanan internal akan memperlihatkan

kemampuan kapiler untuk bertahan. Jika ketahanan kapiler rendah

maka akan timbul ptechiae di kulit (Gandasoebrata, 2013).

38

Tes Rumple Leede merupakan tes yang sederhana untuk melihat

gangguan pada vaskuler maupun trombosit. Tes Rumple Leede

akan positif bila terdapat gangguan vaskuler maupun trombosit

(Gandasoebrata, 2013).

2. Prosedur Analitik

a. Pasang manset tensimeter pada lengan atas. Carilah tekanan

sistolik (TS) dan tekanan diastolik (TD);

b. Buat lingkaran pada bagian volar lengan bawah dengan;

a. Radius 3 cm

b. Titik pusat terletak 2 cm di bawah garis lipatan siku;

c. Pasang kembali tensimeter dan membuat tekanan sebesar 1/2

X (TS+TD) pertahankan tekanan tersebut selama 5 menit.;

d. Longgarkan manset lalu perhatikan ada tidaknya ptechieae

dalam lingkaran yang telah dibuat.

3. Pasca Analitik

Menurut Gandasoebrata (2013), nilai rujukan yang digunakan

yaitu: < 10 Normal ( Negatif); 10-19 Dubia (Ragu–ragu); > 20

Abnormal ( Positif ).

39

3.8.3 Prosedur Pemeriksaan AST dan ALT

1. Prinsip pemeriksaan

Pemeriksaan AST dan ALT dilakukan secara langsung

menggunakan TRZ 7010 menggunakan prinsip kerja flow

cytometry (Gandasoebrata, 2013).

Flow cytometry adalah suatu teknologi yang menganalisis beberapa

karakter fisik dari sebuah partikel, umumnya sel, saat berada dalam

aliran cairan yang sempit melalui berkas cahaya. Awalnya sampel

darah di aspirasi dan diencerkan untuk rasio pra-set dan diberi

penanda fluoresensi eksklusif yang berikatan dengan asam nukleat.

Lalu sampel diangkut ke dalam aliran sel dan diterangi oleh sinar

semikonduktor sehingga sel dapat lewat satu per satu dan dapat

dilakukan penghitungan jumlah sel serta ukurannya

(Gandasoebrata, 2013).

2. Pengambilan dan pembuatan sampel

Sampel darah vena diambil dari vena mediana cubiti sebanyak 2 cc.

Selanjutnya sampel dimasukkan ke dalam tabung dengan

antikoagulan (EDTA). Tabung berisi darah didiamkan selama

kurang lebih 15-30 menit kemudian di sentrifuge selama 20 menit

pada kecepatan 3000 rpm. Serum sampel dipisahkan dan

dimasukan ke dalam botol berlabel untu dilakukan pemeriksaan

(Gandasoebrata, 2013).

40

3. Pemeriksaan

Pemeriksaaan menggunakan alat Automated Clinical Chemistry

Analyzer (ACA) TRX 7010 dengan prosedur:

a. Kabel power dihubungkan ke stabil;

b. Alat dihidupkan dengan menekan saklar on/off yang ada di sisi

kanan atas alat;

c. Alat akan secara otomatis melakukan self check kemudian

background check;

d. Alat dipastikan dalam posisi ready kemudian tekan tombol yes;

e. Masukan tanggal untuk identitas dan waktu pemeriksaan lalu

tekan tombol program 2 untuk consentration:

f. Pilih program SGOT/SPT pada layar

g. Diambil serum dengan menggunakan mikropipet 200 ul

h. Dimasukkan serum ke dalam “cup” sampel

i. Selanjutnya hasil secara automatic didapatkan dalam bentuk

print out;

j. Hasil pemeriksaan dibaca dan dicatat.

41

3.9 Alur Penelitian

= Tahap selanjutnya = Terdiri dari

Gambar 8. Alur Penelitian

Penentuan populasi yaitu seluruh pasien dengan diagnosis klinis infeksi dengue di

Rumah Sakit Urip Sumoharjo Bandarlampung pada Oktober 2017-

Desember 2017

Pengisian lembar informed consent pada sampel yang memenuhi kriteria inklusi

penelitian

Pengambilan sampel darah vena pasien

Tahap Persiapan

Analisis data menggunakan SPSS

Tahap Pengolahan Data

Pemilihan sampel yaitu penderita dalam populasi yang memenuhi kriteria inklusi

dan eklusi sebanyak 21 orang

Pengumpulan data rekam medis sampel yang diteliti dan menganalisis hubungan hasil pemeriksaan AST dan ALT dengan

derajat keparahan infeksi pasien

Pencatatan data yang diperoleh

Pemeriksaan kadar AST dan ALT mengunakan TRX7010 dilanjutkan

interpretasi hasil AST dan ALT

Tahap Pelaksanaan

42

3.10 Pengolahan Data

Menurut Sostroasmoro & Ismael (2007), data yang telah diperoleh dari

proses pengumpulan data akan diubah kedalam bentuk tabel–tabel

kemudian data diolah menggunakan program statistik komputer. Proses

pengolahan data menggunakan program ini terdiri dari beberapa langkah

berikut:

1. Coding, untuk mengkonversikan (menejermahkan) data yang

dikumpulkan selama penelitian ke dalam simbol yang cocok untuk

keperluan analisis;

2. Data entry, memasukkan data ke dalam komputer;

3. Verifikasi, memasukkan data pemeriksaan secara visual terhadap data

yang telah dimasukkan ke dalam komputer;

4. Output komputer, hasil yang telah dianalisis oleh komputer kemudian

dicetak.

3.11 Analisis Data

Analisis statistika untuk mengolah data hasil penelitian menggunakan

program statistik pada komputer yaitu SPSS dimana akan dilakukan dua

macam analisis data yaitu:

1. Analisis univariat

Analisis ini digunakan pada variabel bebas dan variabel terikat untuk

menentukan distribusi dan frekuensi dari keduanya (Notoatmodjo,

2007).

43

2. Analisis bivariat

Uji korelasi gamma digunakan untuk menganalisis hubungan masing-

masing hasil pemeriksaan yang meliputi hasil pemeriksaan AST dan

ALT dengan derajat keparahan infeksi dengue. Alasan pemilihan uji

korelasi gamma adalah karena kedua variabel yang diteliti berbentuk

skala kategorik ordinal dan tidak memiliki terlalu banyak katagori

(Notoatmodjo, 2007). Untuk pengujian kemaknaan digunakan batas

kemaknaan sebesar 5% (α= 0,05). Hasil uji dikatakan ada hubungan

yang bermakna bila nilai ρ value ≤ α (ρ value ≤ 0,05). Sebaliknya hasil

uji dikatakan tidak ada hubungan yang bermakna secara statistik

apabila nilai ρ value> α (ρ value> 0,05) (Dahlan, 2011).

3.12 Etika Penelitian

Penelitian ini telah memperoleh surat kelayakan etik oleh komisi etik

Fakultas Kedokteran Universitas Lampung dengan nomor surat

3426/UM26.8/DL/2017.

57

BAB 5 SIMPULAN DAN SARAN

5.1 Simpulan

Berdasarkan hasil penelitian ini, didapatkan simpulan sebagai berikut:

1. Terdapat hubungan yang bermakna antara hasil pemeriksaan enzim

aspartate transaminase terhadap derajat keparahan pasien infeksi

dengue;

2. Terdapat hubungan yang bermakna antara hasil pemeriksaan enzim

alanine transaminase terhadap derajat keparahan pasien infeksi

dengue;

3. Persentase pasien yang mengalami peningkatan aspartate

transaminase lebih besar dibandingkan pasien mengalami

peningkatan alanine transaminase yaitu sebesar 66,7% dan 52,4%;

4. Peningkatan aspartate transaminase dan alanine transaminase

mencapai puncaknya pada hari ke-6 setelah onset demam pertama

atau pada fase kritis.

58

5.2 Saran

Peneliti memberikan beberapa saran dari penelitian ini, antara lain :

1. Pemeriksaan AST dan ALT perlu dilakukan secara rutin karena dapat

menggambarkan derajat keparahan penyakit sehingga tenaga medis

dapat lebih waspada dalam menangani pasien;

2. Peneliti selanjutnya dapat menganalisis lebih lanjut mengenai

parameter derajat keparahan lainnya, seperti hematokrit, urea, dan

faktor pembekuan darah.

DAFTAR PUSTAKA

Asim A, Alvi AH, Ambreen B, Nawaz AA, & Asif H. Assesment of dengue fever severity through liver function tests. Journal of the Colloge of Physicians and Surgeons Pakistan. 24(9):640-44. Back A & Lundkvist A. 2013. Dengue viruses an overview. Infection Ecology & Epidemiology. 3(1):19839. Barbara B. 1984. Hematology principle and procedure. Edisi ke-4. Boston: Department of Hematology Tufts New England Medical Center Hospital. Bernal W & Wendon J. 2013. Acute Liver Failure. New England Journal of Medicine. 369(26): 2525–2534. CDC. 2012. Mosquito life-cycle. Dengue homepage centers for disease control and prevention. USA Government. Tersedia dari http://www.cdc.gov/dengue/entomologyecology/m_lifecycle.html. (Diakses tanggal 23 Mei) Clyde K, Kyle JL, & Harris E. 2006. Recent advances in deciphering viral and host determinants of dengue virus replication and pathogenesis. Journal of Virology. 80(23):11418-31. Dahlan SM. 2011. Statistik untuk kedokteran dan kesehatan deskriptif, bivariat, dan multivariat. Edisi 5. Jakarta: Salemba Medik. Departemen Kesehatan RI. 2005. Pedoman tatalaksana klinis infeksi dengue di sarana pelayanan kesehatan. 19-34. Departemen Parasitologi FK UI. 2008. Buku ajar parasitologi kedokteran. Edisi ke-4. Jakarta: Badan Penerbit FK UI. Dinas Kesehatan Kota Bandarlampung. 2014. Profil kesehatan kota bandarlampung tahun 2014. Dinas Kesehatan Provinsi Lampung. (44):341.

Gandasoebrata R. 2013. Penuntun Laboratorium Klinis. Jakarta: Dian Rakyat. Gandhi K & Shetty M. 2013. Profile of liver function test in patients with dengue infection in South Indi. Medical Journal of Dr. D.Y. Patil University. 6(4):370-72. Gowda S, Desai PB, Hull VV, Math AK, Vernekar SN, & Kulkarni SS. 2009. A review on laboratory liver function tests. The Pan African medical journal. 3:17. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, Buchy P, Farrar J, Nathan MB, et al. 2010. Dengue : a continuing global threat Europe PMC Funders Author Manuscripts. Nat Rev Microbiol. 8(120):7-16. Hapsari, EAH. 2014. Tatalaksana infeksi dengue. Semarang: Divisi Infeksi & Penyakit Tropis Departemen Kesehatan Anak RSUP Dr KariAdi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro. Harikushartono, Hidayah N, Darmowandowo W, & Soegijanto S. 2002. Demam berdarah dengue: ilmu penyakit anak, diagnosa dan penatalaksanaan. Jakarta: Penerbit Salemba Medika. Huerre MR, Lan NT, Marianneau P, Hue NB, Khun H, Hung NT, et al. 2001. Liver histopathology and biological correlates in five cases of fatal dengue fever in Vietnamese children. Virchows Arch. 438(2):107-15. Islam QT, Basher A, & Amin R. 2012. Dengue : a practical experience of medical professionals in hospital. J Medicine. 13:160-64. Jawetz. 2012. Mikrobiologi kedokteran Jawetz. Edisi ke-25. Jakarta: EGC. Jnaneshwari M, Jayakumar S, Kumar AK, Uday G. 2014. Study of serum aminotransferase levels in dengue fever. J of Evolution of Med and Dent Sci. 3(10):2445-55. Kabir A, Abdullah AA, Sadeka MM, Ahmed H, & Kahhar MA. 2008. Original articles the impact of dengue on liver function as evaluated by aminotransferase levels. J Medicine. 9:66-68.

Karyanti MR. 2011. Diagnosis dan tata laksana terkini dengue. Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSUPN Cipto Mangunkusumo FKUI. 1-14. Karyanti MR & Hadinegoro SR. 2009. Perubahan epidemiologi demam berdarah dengue di indonesia. Sari Pediatri. 10(6):424-32. Kementrian Kesehatan RI. 2010. Buletin jendela epidemiologi. Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. 2:48 Kementrian Kesehatan RI. 2015. Profil kesehatan Indonesia 2014. Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Koolman J & Rohm KH. 2001. Color atlas of biochemistry . Stuttgart: Georg Thieme Verlag. Terjemahan Indonesia oleh Dr. rer. physiol Septelia Inawati Winandi. Jakarta: Hipokrates. Kuo CH, Dar IT, Chi SC, Chi KL, Shue SC, & Yun FL. 1992. Liver biochemical test and dengue fever. Am J Trop Med Hyg. 47(3):265-70. Lee LK, Gan VC, Lee VJ, Tan AS, Leo YS, & Lye DC. 2012. Clinical relevance and discriminatory value of elevated liver aminotransferase levels for dengue severity. PLOS Negleted Tropical Diseases. 6(6):1-8. Li H, Wang H, Liu S, Deng Y, Zhang Y, Tian Q, et al. 2007. Phosphorylation of tau antagonizes apoptosis by stabilizing catenin , a mechanism involved in Alzheimer’s neurodegeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences. 104(9):3591–3596. Lye DC, Lee VJ, Sun Y, & Leo YS. 2009. Lack of efficacy of prophylactic platelet transfusion for severe thrombocytopenia in adults with acute uncomplicated dengue infection. Clinical Infectious Diseases. 48(9):1262–65. Macedo GA, Gonin MLC , Pone SM, Cruz OG, Nobre FF, & Brasil P. 2014. Sensitivity and specificity of the world health organization dengue classification schemes for severe dengue assessment in children in Rio de Janeiro. PLoS ONE. 9(4):1-8

Mariko R, Alkamar A, & Putra AE. 2014. Uji diagnostik pemeriksaan antigen nonstruktural 1 untuk deteksi dini infeksi virus dengue pada anak. Sari Pediatri. 16(2):121-7. Martina B, Koraka P, & Osterhaus A. 2009. Dengue virus pathogenesis : an integrated view. Clinical Microbiology Reviews. 22(4):564-81. Matsuda T, Almasan A, Tomita M, Tamaki K, Saito M, Tadano M, et al. 2005. Dengue virus-induced apoptosis in hepatic cells is partly mediated by Apo2 ligand/tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. J Gen Virol. 86(4):1055-65. Oktaria D, Oktavany, Betta K, Dian IA, Rika L, Oktadoni S, et al. 2016. Buku panduan clinical skill laboratory: CSL semester 3. Edisi ke-4. Bandarlampung: Tim CSL Fakultas Kedokteran Universitas Lampung. Nagila A, Netsawang J, Suttitheptumrong A, Morchang A, Khunchai S, Srisawat C, et al. 2013. Inhibition of p38MAPK and CD137 signaling reduce dengue virus-induced TNF-α secretion and apoptosis. Virol J. 10:105 Noisakran S & Perng GC. 2008. Alternate hypothesis on the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever (DHF)/dengue shock syndrome (DSS) in dengue virus infection. Experimental Biology and Medicine. 233:401-8. Notoatmodjo S. 2005. Metodologi penelitian kesehatan. Jakarta: Rineka Cipta. Pancharoen C, Rungsarannot A, & Thisyakom U. 2002. Hepatic dysfunction in dengue patients with various severity. J Med Assos Thai. 85(1):298-301. Phoolcharoen W & Smith DR. 2004. Internalization of the dengue virus is cell cycle modulated in HepG2, but not Vero cells. J Med Virol. 74:434-41. Potts JA, Gibbons RV, Rothman AL, Srikiatkhachorn A, Thomas SJ, Supradish P, et al. 2010. Prediction of dengue disease severity among pediatric thai patients using early clinical laboratory indicators. PLOS Negleted Tropical Diseases. 4(8):2-8.

Price, Sylvia A, & Wilson LM. 2006. Patofisiologi, konsep klinis proses-proses penyakit. Jakarta: Penerbit EGC. Rena NMRA, Utama S, & Parwati, T. 2009. Kelainan hematologi pada demam berdarah dengue. Journal Penyakit Dalam. 10(3):218-25. Sacher RA & McPherson RA. 2004. Tinjauan klinis atas hasil pemeriksaan laboratorium. Edisi Ke-1. Jakarta : EGC. Samanta J & Sharma V. 2015. Dengue and its effects on liver. WJCC. 3(2):125-32. Samitha F, Wijewickrama A, Gomes L, Punchihewa CT, Madusanka SDP, Dissanayake H, et al. 2016. Patterns and couses of liver involvement in acute dengue infection. BMC Infectious Diseases. 16(319):1-9. Sastroasmoro S & Ismael S. 2007. Dasar-dasar metodologi penelitian klinis. Edisi Ke-3. CV Sagung Seto: Jakarta. Seneviratne SL, Malavige GN, & Silva HJ. 2006. Pathogenesis of liver involvement during dengue viral infections. Trans R Soc Trop Med Hyg. 100:608-14. Setiabudi D, Setiabudiawan B, Parwati I, & Garna H. 2013. Perbedaan kadar platelet activating factor plasma antara penderita demam berdarah dengue dan demam dengue: the difference of platelet activating factor plasma level between dengue hemorrhagic fever and dengue fever patients. Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung. 45(4):251-56. Shu P & Huang J. 2004. Current advances in dengue. American Society for Microbiology. 11(4):642-50. Shukla Vaibhav & Chandra Ashok. 2016. A study of hepatoc dysfunction in dengue. Journal of The Association of Physicians of India. 61:460-1. Soegijanto S. 2010. Patogenesa infeksi virus dengue recent update. Applied Management of Dengue Viral Infection in Children. 11-45.

Soegijanto, Soegeng. 2012. Demam Berdarah Dengue. Edisi Kedua. Surabaya: Airlangga University Press. Suhendro, Nainggolan L, Chen K, & Pohan HT. 2009. Demam berdarah dengue. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, & Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid III edisi V. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2773-9. Sung JM, Lee CK, & Wu HBA. 2012. Intrahepatic infiltrating NK and CD8 T cells cause liver cell death in different phases of dengue virus infection. PLoS ONE. 7(9):1-9. Sutaryo. 2004. Dengue. Yogyakarta: Medika Fakultas Kedokteran UGM. Suwandono A, Parwati I, Irani P, & Rudiman F. 2011. Perbandingan nilai diagnostik trombosit , leukosit , antigen NS1 dan antibodi IgM anti dengue. J Indon Med Assoc. 61(8):326-32. Thepparit C & Smith DR. 2004. Serotype-specific entry of dengue virus into liver cells: identification of the 37-kilodalton/67-kilodalton high-affinity laminin receptor as a dengue virus serotype 1 receptor. J Virol. 78:12647-56. WHO. 2009. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control, Geneva, 2009. Tersedia dari: http://www.who.int/tdr/publications/documents/dengue-diagnosis.pdf (Diakses tanggal 20 Mei 2017) WHO. 2011. Comprehensive guidelines for prevention and control of dengue and dengue haemorrhagic fever. Geneva: World Health Organization.