HRT kardiyoproteksiyon sağlıyor mu?

Prof. Dr. Hakan SEYİSOĞLU

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp FakültesiKadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite

Türkiye Menopoz ve Osteoporoz Derneği Başkanı

21. Yüzyılda Yaşlanmanın Getirdiği Riskler

• Kardiovasküler hastalık

• Neoplazi

• Osteoporoz

• İnfeksiyon hastalıkları

• Yoksulluk

• Yalnızlık

Diczfalusy E, Benagiano G. Int J Gynaecol Obstet 1997;58:177-88

Postmenopozal kadınlarda mortalite nedenleri

Mortalite(x1.000)

Hollihn KU : Hormone Replacement Therapy and the Menopause , 1997

H.S.H.S.

H.S.H.S.

f. Ave rage annual numbe rs of CHD de aths

Tunsta ll-Pedoe 1998

15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-0

2,000

4,000

6,000

8,000

10,000

12,000

14,000

16,000

Age group

Annual numbe rs of de aths

Me n Wome n

Kardiovasküler sistem, meme ve akciğer kanserine bağlı ölüm

100

60

50

40

30

20

10

0

Deaths fromCardiovascular

Disease

Deaths fromBreast Cancer

Deaths fromLung Cancer

Age Group (yr)

Phillips KA, et al. NEJM 1999;340-143.

Age-related death rates

HRT için öneriler American College of Physicians 1994

• Tüm kadınlar HRT kullanmalıdırlar

• Koroner hastalığı olan ya da risk taşıyanlar da olumlu etkiden aynı oranda fayda görürler

Östrojenin KVS üzerine etki delilleri

• Reprodüktif dönemde kadın/erkek oranı

• Premenopozal dönemde risk

• Genç yaş ooforektomide risk

H.S.H.S.

Mendelsohn & Karas NEJM 1999

H.S.H.S.Grodstein F, Stampfer MJ. Prog Cardiovasc Disord, 38:199,1995

0.80

0.69

0.40

0.39

0.71

0.60

0.65

0.53

Herhangi bir zamanda HT kullanmış ya da halenkullanmakta olan postmenopozal kadınlar

Anjiografi yapılmış çalışmalar

Çeşitli alt gruplarda 15 yıl süreli replasman tedavisi ile beklenen ilave yaşam süreleri

15 yıl tedavi ile ilave yaşam süresi

Gruplar ERT HRT

Ortalama Risk + 5.5 (2.9-7.7) + 2.9 (0.4-8.9)

Yüksek Kalb Hast. Riski + 8.1 (3.9-10.0) + 3.9 (0.5-10.9)

Yüksek Meme Ca Riski + 4.1 (1.6-6.1) + 1.6 (-1.1-8.4)

Yüksek Kalb Hast. ve OsteoporozRiski – Düşük Meme Ca Riski + 9.4 (5.6-13.0) + 5.6 (2.7-

13.5)

Düşük Kalb Hast. ve OsteoporozRiski – Yüksek Meme Ca Riski + 1.0 (-0.5-2.1) - 0.5 (-2.7-

5.0)H.S.H.S.

Tosteson AN. 2000

Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women

Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial

JAMA 2002;288:321-333

H.S.H.S.

H.S.H.S.

Sonuçlar HR Nominal Düzeltilmiş 95%CI 95%CI

KKH 1.29 (1.02-1.63) (0.85-1.97)KKH ölüm 1.18 (0.70-1.97) (0.47-2.98)Nonfatal MI 1.32 (1.02-1.72) (0.82-2.13)

Stroke 1.41 (1.07-1.85) (0.86-2.31)Fatal 1.20 (0.58-2.50) (0.32-4.49)Nonfatal 1.50 (1.08-2.08) (0.83-2.70)

VTE 2.11 (1.58-2.82) (1.26-3.55)

Derin VT 2.07 (1.49-2.87) (1.14-3.74)Pulmoner Emb. 1.22 (1.09-1.36) (0.99-4.56)

TOTAL KVH 1.22 (1.09-1.36) (1.00-1.49)

WHI – Östrojen ve Progestagen

• HERS : 67 yaş ; WHI : 63.3 yaş ; ERA : 67 yaş• Gözlemsel çalışmaların genelinde ise ortalama yaş 55

• Bu çalışmalar, hormonun etkin olabileceği kritik genç yaş grubundaki kadınlara ait yeterli bilgi içermiyorlar

• Semptom veren yaş grubundaki kadınlar bu çalışmalardaki olguların sadece %10 u

• 55 yaş ve üzeri tedavi başlananların oranı %89

Yeni çalışmalardaki cevaplanamayan en önemli nokta: Kullanım yaşı

H.S.H.S.

HT başlama zamanına göre aterotrombozun önlenmesi

Clarkson, 2002.

No HRTAdventitia

Media

Internal ElastikLamina

Plak

HRT

Fibröz kapsül

FibrözKapsül

FibrözKapsül

Mural Trombüs

35–45 yaş 45–55 yaş 55–65 yaş > 65 yaşHRT

HRT Geç

HRT Erken &Devamlı

Plak Nekrotik Nüve Nekrotik Nüve

MMP

• Membran Tip 1-MMP ARTAR• TIMP (Tissue Inhibitor of MP) DEĞİŞMEZ

– Sonuç : MMP-2 artar ; TIMP değişmez

• IL-1 Beta ARTAR• Bu ortamda MMP-3 ARTAR

– Sonuç : MMP-3 artar

H.S.H.S.Grandas OH, et al : J Surg Res, 2008

Östrojenin plak stabilizasyonu üzerindeki etkisi

Tüm bu regülasyonlar, ilgili genlerin hormona duyarlılığı ve ortamdaki sitokinlerin seviyeleri tarafından etkilendiği için, HRT nin etkisi

kişiden kişiye değişir

• Menopoza yakın başlangıç ( < 10 yıl )Tek östrojen RR=0.66 (%95 CI 0.54 – 0.80)

Kombine RR=0.72 (%95 CI 0.56 – 0.92)

• Menopozdan uzak başlangıç ( > 10 yıl )Tek östrojen RR=0.87 (%95 CI 0.69 – 1.10)

Kombine RR=0.90 (%95 CI 0.62 – 1.29)

Nurses’ Health Study – 2006Koroner Kalb Hastalığı

Grodstein F, et al. J Women’s Health 2006;15:35-44 H.S.H.S.

Koroner olay CEE (n=1673) Plasebo (n=1637) HR (%95 CI)

KKH 21 34 0.63 (0.36-1.08)

(MI veya ölüm)

By Pass veya PCI* 29 52 0.55 (0.35-0.86)

MI,koroner ölüm, 42 65 0.66 (0.44-0.97)

By Pass, PCI*

MI,koroner ölüm, 46 70 0.66 (0.45-0.96)

By Pass,PCI*,angina

WHI tek östrojen son değerlendirme – 2006Koroner Kalb Hastalığı (50-59 yaş grubu)

Hsia J, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Arch Intern Med 2006;166:357

* PCI : Percutaneous Coronary Intervention

H.S.H.S.

CV and Global Index Events by Age at Baseline

Age Group at Randomization

HR(95% CI*)

0.93(0.65-1.33)

1.13(0.73-1.76)

0.63(0.36-1.09)

0.89(0.47-1.69)

1.29(0.79-2.12)

1.41(0.75-2.65)

HR(95% CI*)

0.98(0.79-1.21)

1.50(1.17-1.92)

0.94(0.71-1.24)

1.62(1.15-2.27)

1.03(0.74-1.43)

1.37(0.95-1.97)

HR(95% CI*)

1.26(1.00-1.59)

1.21(0.93-1.58)

1.13(0.82-1.54)

1.21(0.84-1.75)

1.48(1.04-2.11)

1.21(0.82-1.78)

P valuefor trend

.16

.97

.12

.62

.70

.56

50-59 y 60-69 y 70-79 y

CHD

Stroke

CHD

Stroke

CHD

Stroke

* Cox regression models stratified according to prior CV disease and randomization status in the Dietary Modification Trial

ALLCASES

CEE

CEE+

MPA

Rossouw JE, et al. JAMA. 2007;297:1465-1477.

CV and Global Index Events by Years Since Menopause at Baseline

Years Since Menopause

HR(95% CI*)

0.76(0.50-1.16)

1.77(1.05-2.98)

0.48(0.20-1.17)

2.24(0.92-5.44)

0.88(0.54-1.43)

1.58(0.81-3.05)

HR(95% CI*)

1.10(0.84-1.45)

1.23(0.92-1.66)

0.96(0.64-1.44)

1.47(0.92-2.35)

1.23(0.85-1.77)

1.12(0.76-1.64)

HR(95% CI*)

1.28(1.03-1.58)

1.26(0.98-1.62)

1.12(0.86-1.46)

1.20(0.87-1.65)

1.66(1.14-2.41)

1.35(0.89-2.03)

P valuefor trend

.02

.36

.15

.24

.05

.87

<10 10-19 20

* Cox regression models stratified according to prior CV disease and randomization status in the Dietary Modification Trial

CHD

Stroke

CHD

Stroke

CHD

Stroke

ALLCASES

CEE

CEE+

MPA

Rossouw JE, et al. JAMA. 2007;297:1465-1477.

Yaş grubu HR (%95 CI) 10.000 kişi yılına

göre

50-59 0.93 (0.65 - 1.33) - 2 olgu

60-69 0.98 (0.79 - 1.21) - 1 olgu

70-79 1.26 (1.00 - 1.59) ** + 19 olgu

WHI koroner kalp hastalığı - HRT genel son değerlendirme 2007

YAŞ GRUPLARINA GÖRE

Rossouw, et al JAMA 2007 ; 297:1465H.S.H.S.

Postmenopozal hormon tedavisi ve kardiovasküler risk yaş ve menopoz süresine göre (WHI 2004)

WHI son analiz sonuçları:• Menopoza yakın kadınlarda kardiovasküler risk artışı

yoktur• Hormon kullanan 50-59 yaş grubundaki kadınlarda genel

mortalitede %30 azalma vardır• Tedaviye menopozdan 20 yıl sonra başlanırsa %28 daha

yüksek risk ile karşılaşılır

Rossouw JE, Prentice RL, Manson J E. et al. JAMA 2007; 297: 1465-77

H.S.H.S.

WHI Coronary Artery Calcium Study (50-59 yaş) Menopause, 2008

• SONUÇ : Bilateral ooforektomi, östrojen azalması nedeni ile östrojen ile tedavi edilmezse koroner kalb hastalığı ile ilişkili olabilir

• Anjiografik olarak normal tespit edilen postmenopozal kadınlara intrakoroner 17 beta E2 verilmiş. Koroner sinüs endotelin-1 düzeyinde anlamlı azalma ve dolayısıyla koroner kan akımında anlamlı artış saptanmış (61mL/dak ; p<0.05)Kallikazaros I, et al Vasc Health Risk Manag, 2008

H.S.H.S.

Kardiologların çalışmalarından son örnekler

• Önceden HRT almış kadınlarda myokardial iskemi geçirdiklerinde iskemik alanın reperfüzyonunda nötrofil infiltrasyonunun daha az olduğu ve bunun da myokardın irreversibl zararlanmasını azalttığı ileri sürülmüş. Ayrıca CRP ekspresyonu azalmış.Booth EA, et al, Cardiovasc Toxicol, 2008

• Kardiovasküler hastalıklar postmenopozal kadında en önemli morbidite ve mortalite nedenidir

• Major primer korunma kuralları, sigarayı bırakmak, diyet kontrolü uygulamak, kilo kontrolünü sağlamak, kan basıncı, diyabet ve lipid kontrollerini sağlamaktır.

• HT açısından erken yaş başlamanın ve uzun süreli kullanmanın kardiovasküler koruma sağladığına dair deliller mevcuttur.

IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy (2007 revize)

IMS consensus statement 2009

• Sağlıklı 50-59 yaş grubunda koroner risk artmaz, hatta azalır• Aynı yaş grubu tek östrojen kullanımlarında risk anlamlı ölçüde

azalır• Kullanım süresi ile paralel, koroner olayların görülme oranı azalır• Standart oral doz HRT de venöz tromboz riski 2 kat artış

göstermesine karşın 60 yaş altı sağlıklı kadınlarda bu oran daha azdır

• Venöz tromboz açısından transdermal sistemler daha emniyetlidir

Bunlar neden kaynaklanıyor?

Tedaviyi sağlıklı kadına uygulamak gerektiği için

O halde önemli nokta sağlıklı kadını belirlemek !!!

Kardiovasküler risk faktörleri

• Diabetes mellitus• Hipertansiyon• Düşük HDL-K (<35 mg/dL)

• Yüksek LDL-K (>130 mg/dL)

• Yüksek TG (>250 mg/dL)

• Fiziksel inaktivite• Sigara • Obesite

• Yaş (>55 y)

• Prematür menopoz

• Aile anamnezi (<65 yaş kadınlar için)

Değiştirilebilen Değiştirilemeyen

NAMS Consensus Opinion, 2000 Zararlanma tespiti : Karotis duvar kalınlığı (IMT > 0.9 mm)

• Kadınlara “sizce en önemli sağlık problemi nedir?” diye sorulduğunda (2004),

– Meme Ca : %34 (Gerçekte yaşam boyu risk %7)

– KVS hastalıkları : %5 (Gerçekte risk : %37)

H.S.H.S.

HRT kardiyoproteksiyon sağlıyor mu?

Prof. Dr. Hakan SEYİSOĞLU

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp FakültesiKadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite

Türkiye Menopoz ve Osteoporoz Derneği Başkanı