HPV.APORTE DE LAS VACUNASHPV.APORTE DE LAS VACUNAS

Dr Jose M. Ojeda FCentro de Oncología PreventivaFacultad de Medicina U. deChile

LCR

E : genes tempranos L : genes tardíos

DNA

Mas de 100 genotipos, 30 genotipos infectan tracto genital

Genotipos de Alto riesgo: Genotipos de Bajo riesgo:• 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 6, 11, 13, 44,74• 18, 39, 45, 59, 68, 70• 30, 53, 56, 66• 26, 51, 69, 82

EPIDEMIOLOGIA DE INFECCIONES GENITALES POR HPV

0

5

10

15

20

25

30

%

<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 >65

Edad

PREVALENCIA DE INFECCIONES GENITALES HPVPREVALENCIA DE INFECCIONES GENITALES HPV

Cancer Epidemiol Biomarker & Prevention 13 (12) 2271,2004

DISTRIBUCION DE GENOTIPOS DE HPVDISTRIBUCION DE GENOTIPOS DE HPV

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%

16 56 31 58 45 59 52 39 51 66 18 35 33

Genotipos HPV

InternacionalChile

HPV : Bajo y Alto Riesgo Alto Riesgo Alto Riesgo

InfecciónHPV

InfecciónPersistente

InfecciónTransiente

Lesion deBajo Grado

Lesion deAlto Grado

CarcinomaInvasor

1 año

2 años 2 -5 4-5 5-10

INFECCIONES GENITALES POR HPV

HPV Y PATOGENIA DEL CANCER CERVICO UTERINOHPV Y PATOGENIA DEL CANCER CERVICO UTERINO

• La patogenia del cáncer cérvico uterino implica lainfección por HPV de riesgo oncogénico y de cofactores.

• El genoma de HPV está presente desde el inicio delproceso neoplásico y permanece por siempre en las célulasmalignas (marcador).

• El DNA viral se encuentra integrado al genoma celularen las células de los carcinomas.• La integración del genoma ocurre con interrupción delgen viral E2.

• La expresión permanente de genes virales E6 y E7 esfundamental en la transformación celular y oncogenesis.

Pagliusi et al. Vaccine 23:569,2004

VACUNAS Y VACUNACIONES HPVVACUNAS Y VACUNACIONES HPV

• VACUNAS PREVENTIVAS:- Inmunidad mediada porAnticuerpos (neutralizantes)-Respuesta inmune contra proteinasestructurales L1 y L2-Previene infecciones

•VACUNAS TERAPEUTICAS:- Inmunidad mediada por celulas-Respuesta inmune contra proteinas noestructurales E2,E6 y E7-Controla lesiones

RESPUESTA INMUNE A HPVRESPUESTA INMUNE A HPV

Human cellular immune responses against HPV in cervical neoplasiaS. ManExp Rev Mol Med Oct 1998

INMUNIDAD HPVINMUNIDAD HPVvLos HPV son virus DNA sin intermediarios de RNA de doble hebra para inducirinmunidad.

vEl genoma viral codifica principalmente nucleoproteinas no secretadas, que no sonpresentadas efectivamente por las células infectadas.

vLa mayoria de las proteinas virales no estructurales se expresan en bajos niveles,comparadas con las proteinas inmunogénicas de otros virus

vLos HPV infectan celulas epiteliales (mucosas) con respuesta predominantementeanti inflamatoria (IL10 y TGF-ß)

vLa infección viral induce proliferación celular, mas que citolisis, sin generar señaleso liberación de antigenos para inducir inmunidad natural.

v La inducción de inmunidad ocurre en mucosas (IgA secretora)

vLa infección no tiene fase virémica y como las células infectadas no desarrollan lisishay baja presentación antigénica sistémica.

PRODUCCION Y ENSAYO VACUNA ANTI HPV

LCR

E : genes tempranos L : genes tardíos

Celula productora de VLP

VLP

VACUNAS HPV

VACUNAS HPV CON VLPVACUNAS HPV CON VLP

VACUNAS HPV:Etapas de desarrolloVACUNAS HPV:Etapas de desarrollo..

ÿ Estudios Preclínicos.Estudios en animales(Suzich et al PNASci 1995)

ÿ Estudios de Seguridad e Inmunidad.Fase 1(Harro et al JNCI 2001)

ÿ Estudios de Eficacia Virológica.Fase 2(Castle et al)

ÿ Estudios de Eficacia Clínica. Fase 3(Koutsky et al 2002)

Science 29 April 2005

Gardasil

Cervarix

Lowy D. Et al J.Clin. Invest 116:1167-1173, 2006

Harper D. et al Lancet 367, 1247, 2006

INMUNIDAD PARA OTROS HPV

VACUNAS PREVENTIVAS PARA HPVVACUNAS PREVENTIVAS PARA HPV

v Protegen contra los HPV oncogénicos 16 y 18. No protege

contra otros genotipos

v Pueden prevenir infecciones por HPV (16 y 18), pero no

elimina ni protege contra infecciones persistentes ya existentes

v No corresponde estrictamente a una vacuna para el cáncer

cérvico uterino, sino para infecciones por HPV asociadas.

v No reemplaza al PAP en la prevención del Cáncer Cérvico

Uterino

Interrogantes en Vacunas para HPV

ÿ Duración de la protección?

ÿ Podría una vacuna contra L1 de HPV16/18 proteger contra otrosgenotipos?

ÿ Podría la vacuna de L1 proteger a hombres y reducir de esta manera latransmisión a mujeres?

ÿ Quienes deberían vacunarse?

ÿ Sería necesario incrementar la inmunogenicidad de los genotipos?

ÿ Costos?

ÿ Vacuna puede afectar el screening del Cáncer Cérvico Uterino?

VACUNAS TERAPEUTICAS

Vaccination to Prevent and Treat Cervical CancerB.S. Richard et alHuman Pathology 35(8):971-982,2004