Hormonální terapie v onkologii z pohledu gynekologa

1 Bendová M., 1Mottl V., 2Brychta M., 2Kubecová M.,3Vedral T.

1Gynekologicko-porodnická klinika2 Onkologická klinika3Chirurgická klinika

FNKV a 3.LF UK

Využití hormonální terapie v onkologii

• Karcinom prsu• Karcinom prostaty• Zhoubné nádory ledvin• Gynekologické zhoubné nádory (recidivující a

metastázující karcinom endometria, ovaria)• HRT• Anorexie a kachexie onkologických pacientů

(zvýšení tělesné hmotnosti, psychické a fyzické kondice)

Hormonoterapie

Astley Cooper – 1836 - příznaky choroby se mění v průběhu menstruačního

cyklu- horší prognóza u mladších žen- 1889 předpoklad regrese tumoru a atrofie prsní tkáně po

ovarektomii- 1895 provedena první terapeutická bilaterální

ovarektomie - (1883 na Berlínském kongresu referuje Schinzinger)- Chirurgická kastrace o 10 let později následována

radiační kastrací

Hormonoterapie• 40.-50.léta 20.století – popsána struktura

estrogenu a progesteronu, fyziologický účinek testosteronu a estrogenu

• 70.léta objeven ER a jeho role při aditivní a ablativní hormonální terapii

• poté hormonální terapie ve stínu chemoterapie• 80.léta renesance a 90.léta rozvoj nových přístupů

k endokrinní terapii• Přelom století 20.a 21. preventivní

hormonoterapie, nové hormonální preparáty a vliv hormonů na molekulární biologii

Teorie vlivu endogenních estrogenů na vývoj karcinomu prsu

• Estrogeny po navázání na ER působí jako transkripční faktor, aktivují se geny pro růstové faktory. Stav ER odpovědný za transdukci signálu.

• Estrogeny působí růst a proliferaci buněk s ER. Zvyšuje se i koncentrace PR, autokrinním a parakrinním mechanismem podporuje i proliferaci dalších buněk i bez HR.

• Vliv prolaktinu - další mitogenní faktor

• Teorie estrogenového okna (nekrytí E progesteronem)

• Teorie o vlivu transportního globulinu (SHBG), neboť jen frakce volného estrogenu je spojená se zvýšením rizika Ca mammae (geografické rozdíly, stravovací návyky).

• Teorie estrogenů podporovaných progesteronem- zvýšení rizika při ovulačních cyklech (zvýšení mitotického dělení).

• Selhání kontrolních a reparačních mechanismů na enzymatické úrovni, úrovni buněčného cyklu.

• Genetické vlivy BRCA1 a BRCA2, indukce či inhibice apoptózy.

Estrogeny

• Endogenní (ovarium,ovulace, nadledviny, tuková tkáň)

• Exogenní (ze životního prostředí- fytoestrogeny, mykoestrogeny, xenoestrogeny, HRT)

Hormony, růstové faktory a karcinom prsu

• Estrogeny - hrají roli v proliferaci duktálního epitelu, ale i vývoji a růstu karcinomu prsu. Vliv kastrace znám od r. 1896 (Beatson), resp.Schinzinger 1983.

• Antiestrogeny- od r.1949, klinicky tamoxifen 1969, standardně od 1971

• Estrogenový receptor (ER) - stanovení v nádorové tkáni 1967- adjuvantní hormonální terapie karcinomu prsu

• Estrogen má v onkogenezi Ca prsu postavení promotoru.

Struktura hormonálního receptoru

• E receptor alfa, beta- 1996 (rozdíly ve vazebné afinitě a tkáňová variabilita v zastoupení)

• aktivační funkce AF 1 a AF 2 ( př. Tamoxifen inhibuje pouze AF 2, neovlivňuje AF 1, čisté antiestrogeny inhibují obě funkce)

• mutace estrogenového receptoru - obecně vede k neschopnosti receptoru vázat estrogen (E-) nebo nedochází k vazně komplexu hormon-receptor na DNA (E+)

• u nádorů léčených hormonálně dochází k rozvoji estrogenové resistence

Lokální tvorba estrogenů v prsu

• Aromatizace androstednionu a testosteronu na estradiol v perifeních tkáních (tuková tkáň) nezávisle na gonadotropní stimulaci

• 50-60 % karcinomů prsu vykazuje vyšší aromatázovou aktivitu než periferie

• Aromatizace androstendionu a testosteronu a aromatázová aktivita (lokální konverze) v prsu katalyzována cytochromem P450, produktu genu CYP19 (parakrinní stimulace).

• Buňky nádoru prsu navíc produkují řadu růstových faktorů a cytokinů (TGF alfa a beta, EGF, IGF 1, IGF 2, inhibiny, PDGF, FGF ), ale i makrofágů a lymfocytů (pokus o inhibici nádorového růstu).

Progesteronový receptor

• Indukován estrogeny, které zvyšují v prsu jeho koncentraci

• prokázán v r. 1976 ve tkáni karcinomu prsu

• tkáňová variabilita v zastoupení• forma A a B• účinek a vztah ke kancerogenezi dosud

nejasný

Odpověď na hormonální terapii• 60-80% nádorů obsahuje HR+, jen polovina

reaguje na hormonální léčbu (funkčnost receptorů, varianty a mutace receptorů, účinnost mechanismů mimoreceptorových)

• 75 % u nádorů ER+/PR+

• 27 % ER+/PR-

• 46 % ER-/PR+

• 11 % ER-/PR-

Indikace (timing) hormonoterapie

• Neodajuvantní

• Adjuvantní

• Paliativní (u generalizace)

• Aplikace dlouhodobá

Rozdělení typů hormonoterapie

1.Ablační – kastrace chirurgická - radiační - medikamentózní (LHRH agonisté, antagonisté) 2.kompetitivní – antiestrogeny3.inhibiční – inhibitory aromatázy (steroidní,

nesteroidní)4.aditivní – gestagenyAndrogeny, estrogeny

I.linie – zlatý standard

• Tamoxifen

od r. 1971 u ER+ a PR+ nádorů v adjuvanci u postmenopauzálních žen po dobu 5 let

- Snížení rizika vzniku Ca kontralaterálního prsu o 50 %

- Snížení 10-leté mortality o 25 %

- nízká cena

Tamoxifen (tamoxifen citras)

• První klinicky dostupný SERM (vyvinutý v r.1966, používaný od r.1978)

• Syntetický nesteroidní antiestrogen

• Smíšený agonista a antagonista

• Mechanismus účinku : antiestrogenní aktivita probíhá kompeticí s estrogenem na vazebném místě ER (antagonista)

Indikace TamoxifenuEndokrinní terapie 1.linie u pacientek v

postmenopauze s Ca mammae ER+ (adjuvantní i neoadjuvantní)

Endokrinní terapie u pacientek s Ca endometria• Anovulační sterilita s normoprolaktinemií• Mastodynie• Chemoprevence

Dávkování – 20 mg /denně p.o.Doporučená doba aplikace 5 let.

Cíle užití Tamoxifenuv onkologii

• Redukce rizika recidivy Ca mammae

(o 47%)

• Redukce mortality (o 25%)

• Redukce výskytu karcinomu

v kontralaterálním prsu (o 47%)

• Redukce kostní demineralizace

x

Nádory mohou vyvinout resistenci na tamoxifen (HER 2/neu)

Liší se účinky tamoxifenu u nádorů s rozdílným fenotypem

Účinky na prsní tkáň

• Váže ER receptor

• Indukuje apoptózu

• Antiangiogenetické účinky

• Cytostatické účinky

• Snižuje sekreci stimulačních faktorů (TGF-alfa, IGF II, PDGF)

• Zvyšuje sekreci inhibičních faktorů (TGF-beta)

• Inhibuje MDR (multi-drug resistence)

• Sérová hodnota nekoreluje s antitumorózní odpovědí

Kontraindikace Tamoxifenu

• Tromboembolické komplikace

• Patologie endometria

• Rizikové faktory – velké operační zákroky, křečové žíly, obezita, věk nad 40 let, kouření, trombofilie, omezení hybnosti, úrazy, hypertenze

Tamoxifen jako agonista

• Snižuje hladinu cholesterolu v krvi

• Kostru chrání před osteoporózou

• Vliv na endometrium

Indikace k biopsii endometria – UZ obraz

• Charakteristiky :- dvojí tloušťka sliznice nad 5 mm- Homogenita/nehomogenita- Polypózní sliznice- Cystičnost sliznice- Ohraničení proti myometriu- Doppler.obraz

Nepříznivé účinky Tamoxifenu

• Vasomotorické (návaly horka, pocení)• Deprese• Změny hmotnosti• Hluboké flebotrombózy, embolie• Oční komplikace• Vaginální změny (atrofická vaginitis)• Gynekologické krvácení• Hyperplasie endometria• Karcinogenita (Ca endometria)

Patologie reprodukčního systému - vliv Tamoxifenu

• Závisí na kumulativní dávce X

další dispoziční faktory

(obezita, počet a funkčnost ER

v tkáni, další receptory, genetické předpoklady aj.)

• Symptomatické • Asymptomatické

Patologie reprodukčních orgánů – vliv Tamoxifenu

Symptomatické :

- krvácení- špinění- exacerbace

endometriózy

Asymptomatické :

- UZ šíře endometria

- cervikální, endometriální polypy

- hyperplazie endometria

- endometriální karcinom

- děložní sarkom

- zvětšení myomů

- ovariální cysty

Příklady obrazů endometria– vliv Tamoxifenu (z databáze)

V rámci diagnostiky Ca mammae

• Vždy gynekologické vyšetření vč. vaginální UZ (dělohy, vč.endometria a adnex)

• Při suspektním nálezu gynekologický výkon (curr., hysteroskopie, případně kastrační operace) v jedné narkóze při plánované operačním terapeutickém výkonu pro Ca mammae

Algoritmus dispenzarizace

• Asymptomatické - suspektní UZ – elevace výšky sliznice (nad 5, resp.8 mm):

biopsie endometria (hysteroskopie, curretage) –

- malignita, atypie, příp.sdružená indikace operační řešení (min.HY,AE)

- benigní histologie

Algoritmus dispenzarizace pacientek s Tamoxifenem (a dělohou)

Symptomatické

- vždy biopsie endometria

Při benigním histologickém nálezu:

a) pokračovat v TAM s rizikem

b) změna hormonálního preparátu

Při malignitě adekvátní léčba (operace)

Algoritmus dispenzarizace

• Benigní histologie –- pokračuje v TAM, kontrolní UZ za 3-6 měsíců- Změna za jiný preparát (IA), kontrolní UZ za 3-6

měsíců- V případě recidivující patologie a opakovaných

výkonech zvážit preventivní operační řešení (HY c. AE), alternativa ablace endometria nebo pokus o aplikaci IUD (Mirena)

- Vše záleží na posouzení individuální míry rizika

Otázky a diskrepance

• Není závazný algoritmus dispenzarizace pacientek léčených tamoxifenem z hlediska patologie endometria

• Relativně četné vedlejší nežádoucí účinky tamoxifenu (změna hormonálního preparátu)

• Relativně nízký počet Ca endometrii (dodržení indikací, délky aplikace x role jiných onkogenních faktorů)

Další otázky

• Nekoreluje UZ obraz s obrazem hysteroskopickým a předpokládanou histologií (velké množství falešně UZ suspektních obrazů)

• Při histologické negativitě návrat k tamoxifenu či přechod na preparát další linie (IA) ?

Další otázky

• Ekonomická stránka ? Ve studiích ERBSTCG, ATAC, ITA ,TEAM, BIG 1-98 a další lepší výsledky IA.

• Nebo pokračovat v TAM a riskovat stimulační vliv a další biopsii ? Kolikrát ?

• Změkčit UZ kriteria ?

• Zpřesnění diagnostiky další neinvazivní metodou ?

• Zvážit individuální míru rizika a přínos hormonálních preparátů TAM a IA (genová analýza pomocí microarray)

II.linie

• Inhibitory aromatázy - u postmenopauzálních žen ER+ a/nebo PR+ - při nesnášenlivosti, kontraindikaci, selhání

tamoxifenu - switch adjuvance ( Tam 2-3 roky, pak IA do

5 let) - prodloužená adjuvance (Tam 5 let , pak IA

5 let)

Inhibitory aromatázy

• Anastrozol (Arimidex)• Exemestan (Aromasin)• Letrozol (Femara)• Fulvestrant (Faslodex)Stejná skupina, ale rozdílné preparáty, jiná data ze

studií, nelze přenášet a vzájemně zaměňovat, indikace závisí na lékaři, míře rizika a typu vedlejších účinků, resp. výsledcích klinických multicentrických studií.

Studie s IA

• ATAC (Arimidex,Tamoxifen Alone or in Combination Trial)

• BIG 1-98 (letrozol x tamoxifen)• ITA (tamoxifen x Arimidex)• IES (Intergroup Exemestan Study)• MA-17 (prodloužená adjuvance tam 5 lez ---

letrozol 5 let)• Meta analýzy (EBCTCG- Early Breast Cancer

Trialists Collaborative Group)

Souhrnné cíle studií

Primární cíle- rekurence(lokální, regionální, vzdálené)- Ca kontralaterální strany- Jiné malignitySekundární cíle- OS (overall survival)- SDFS (systemic disease free survival)- Jiné malignity- Úmrtí- bezpečnost

Souhrnné výsledky studií (Tam x IA)• Signifikantně účinnější- delší OS, snížení rizika

rekurencí (Arimidex) lokálních, kontralaterálního prsu (Aromasin), malignit jiného původu

• Snížení rizika vzdálených metastáz (Femara)

• Signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků (tromboembolie), lepší tolerance

• Není signifikantní zvýšení počtu fraktur (Aromasin)

• Účinnost i po selhání IA (Faslodex) a u tam-resistentních viscerálních metastáz

• Bezpečnost v prodloužené adjuvanci (Femara)

• Vyšší cena

Chemoprevence karcinomu prsu

• Vyhýbání se či odstranění příčiny, která nemoc vyvolává

• Primární prevence (modifikace apoptózy, genová terapie či zabránění mutací) nemožná

• Příčina vzniku karcinomu prsu ne zcela jasná, v 70 % případů neexistují ani tzv. rizikové faktory

• Sekundární prevence (časná diagnostika, samovyšetřování, screening, dispenzarizace rizikových skupin)

Chemoprevence karcinomu prsu

• Antiestrogeny (tamoxifen)• SERM (raloxifen - Evista, toremifen, droloxifen,

idoxifen)• agonisté (antagonisté) gonadoliberinů• inhibitory aromatázy• vitamíny (karotenoidy, retinoidy, vitamin A,E,C,D)• selen• STEARs (tibolon) ?

Analoga, antagonisté gonadoliberinů

• Goserelin (Zoladex)

- aplikace u premenopauzálních žen s ER+ tumory

HRT

• Vzestupná incidence karcinomu prsu v postmenopauze x hormonální klid ?

• Nebyl prokázán genotoxický vliv ovariálních estrogenů

• Genotoxické některé produkty metabolismu estrogenů a xenoestrogeny

• Lokální steroidegeneza v prsu

HRT

• Estrogeny i progestiny --- receptorové a mimoreceptorové účinky

• Mitogenní efekt ---uspíšení růstu latentních klonů nádorů prsu

• Rizikový faktor (promotor), nikoli iniciátor (karcinogen) maligní transformace

• Klinické zkušenosti odlišné od experimentálních• Prům.délka vývoje nádoru prsu od první mutace

do preklinické (diagnostikovatelné) fáze 5-7 let

HRT

• Tamoxifen – slabá estrogenní aktivita• Tibolon (Livial, Ladybon)

- studie LIBERATE

- nestandardní terapie x zvážit riziko relapsu versus snížení kvality života a riziko komplikací fraktur, podávat jen po nezbytně nutnou dobu

Konvenční HRT, ERT kontraindikovaná u žen s premalignitou, malignitou.

Závěr

• Ca prsu – civilizační choroba (western life style)

• Epidemiologie (incidence, prevalence mortalita)

• Problém medicínský, etický, společenský, ekonomický

• Přístup multimodální k prevenci, diagnostice i terapii

Děkuji za pozornost