hormonln­ ™­zen­ zatku porodu

Download Hormonln­ ™­zen­ zatku porodu

Post on 13-Jan-2016

61 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Hormonální řízení začátku porodu. Martin Hill Endokrinologický ústav, Praha Pracovní setkání krajských perinatologů České republiky. Porod je extrémně druhově specifický. fetální hypothalamus ↔ hypofýza ↔ fetální nadledvina involuce corpus luteum. - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

  • Hormonln zen zatku poroduMartin HillEndokrinologick stav, Praha

    Pracovn setkn krajskch perinatolog esk republiky

  • Porod je extrmn druhov specifickfetln hypothalamus hypofza fetln nadledvina

    involuce corpus luteum

  • Thotenstv a porod jsou multifaktoriln procesyIniciace lidskho porodu pedstavuje komplexn systm zahrnujc mnostv faktor a vzjemn provzanch pozitivnch a negativnch zptnch vazebPeruen jednoho z tchto spojen zpravidla nevede k selhn celho systmuBylo navreno nkolik mechanism sputn porodu u rznch druh savc, kter se zpravidla vzjemn dopluj

  • loha fetlnho proteinovho surfaktantu AAlternativn mechanismus iniciace porodu, kter byl navren na zklad pokus na mychSekrece plicnho fetlnho proteinovho surfaktantu do plodov vodyAktivace makrofgMigrace makrofg do dlohyIndukce zntliv odpovdiKontraktilita uteru

  • Kortizol, zrn fetlnch plicKortizol, jeho hladiny na konci 3. trimestru me psobit jako endogenn inhibitor inku progesteronu pi regulaci exprese 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenzy pi porodu (proces je zprostedkovvn progesteronem a glukokortikoidnmi receptory)

  • syntza progesteronu produkce estradiolu v placentNa rozdl od hlodavc a pevkavc se hladiny progesteronu ped porodem u lid vraznji nemn, zatmco hladiny estradiolu akceleruj stejn, jako u ostatnch savcIniciace porodu u lovka je spojena spe se zmnou exprese podjednotek estradiolovch a progesteronovch receptor

  • Co je prvotnm impulsem k nstupu porodu?Pes mnostv navrench mechanism je primrn impuls vedouc k vyvoln porodu stle neznmNejasn je, i role neuroaktivnch redukovanch progesteronovch metabolit, zejmna nejhojnjch z nich, pregnanolonovch izomer (PI)Existuj prce dokumentujcch vznam (PI) pro nastartovn porodu u krys

  • Model zaloen na eskalujc placentrn produkci CRH v zvru thotenstvKortikoliberin (CRH) je hypothalamick peptid dc aktivitu hypofyzrn adrenln osy pi stresuCRH je hojn exprimovn v lidsk placent a je ptomen v extrmnch koncentracch v matesk a fetln krvi v pozdnm thotenstv, kdy vykazuje exponenciln rst Extrmn produkce CRH v placent je specifick pro primty co mus bt zohlednno pi studiu mechanism regulujcch porodBhem thotenstv hraje zejm placentrn CRH klovou roli pi regulaci fetlnho zrn a naasovn porodu (placental clock)CRH je zahrnut v mechanismu kontroly fetoplacentrnho krevnho obhuKoncentrace CRH negativn koreluj s gestanm vkem pi poroduKoncentrace CRH mohou bt uiten pi identifikaci en se zvenm rizikem pedasnho poroduAntagonist CRH mohou slouit k prevenci pedasnho porodu

  • Biosyntza pregnanolonovch izomerUbikvitern enzym, velmi aktivn v bukch souvisejc s innost CNS, ovari a s thotenstvm

  • Syntza pregnanolonovch izomerz nadledvinovch prekurzor

  • Syntza pregnanolonovch izomerz ovarilnch prekurzor

  • Syntza steroid z prekurzor z fetlnho kompartmentu fetln nadledviny a placenty

  • innost modelu pro predikci termnu porodu na zklad steroidnho metabolomuPacientiPorody v termnu, zdravPorody pedasn, bez vlivu genetiky i endokrinologie (znty)Korelace mench hodnot a predikcPupenk, artriePupenk , vnaMatkaPodov vodaSimultnn stanoven 70 steroidVcerozmrn regrese, metoda Ortogonal Projections to Latent Structures (OPLS)

  • Predikn innost steroid v modelu vcerozmrn regrese pro predikci termnu porodu

  • loha steroid v lidskm thotenstv a pi poroduada steroid je velmi vrazn zvena v thotenstvMohou psobit v zsad dvma mechanismyVazba na nuklern receptoryModulace membrnovch receptor dcch propustnost iontovch kanl

  • Vazba steroid na nuklern receptoryNejznmj jsouProgesteronov receptory (progesteron, 5- a 5-dihydroprogesteron)Estrogenn receptory (estradiol)Pregnanov receptory typu X (relaxace uteru, Mitchell 2005) (5-redukovan pregnanov metabolity)

  • inky neuroaktivnch steroidv CNSV CNS (syntza in situ + transport hematoencefalickou bariru z cirkulace)NMDA-receptory (neuroaktivace, influx Ca2+)Polrn konjugty pregnenolonu, DHEA a 5-pregnanolonovch izomerPolrn konjugty 5-pregnanolonovch izomerGABA-receptory typu A (neuroinhibice, influx Cl-)3-Pregnanolonov izomery, 3-androstanov steroidy (17-oxo i 17)Polrn konjugty pregnenolonu, DHEA a vech pregnanolonovch izomer

  • inky neuroaktivnch steroidv perifriiV perifrii (transport cirkulac, intrakrinn a parakrinn efekty?)Ovlivnn kontrakce hladkho svalstva prostednictvm napov-zvislch K+ kanl (Yoshihara 2005) (myometrium) (Knock 2001)3,5-pregnanov steroidy (prorelaxan) Estradiol (prokontraktiln)Progesteron (prorelaxan)

    Inhibice kalciovch kanl typu T v perifrii odpovdnch za vnmn bolesti (Todorovi 2004)5-Pregnanov steroidyInhibice myometriln aktivity C19 steroidy (inhibice kalciovch kanl typu L) antiandrogen (flutamid), inhibitory proteinov syntzy (cycloheximid) a transkripce (aktinomycin D) neinn => negenomov inek (Perusquia 2005)5-Dihydrotestosteron, DHEA, testosteron, 5-dihydrotestosteron, androsteron, androstandiol

  • Pregnanov steroidy a uvolovn oxytocinu(Brussaard and Koksma 2003)

  • Neuroaktivn pregnanov steroidy, jejich polrn konjugty a dal endogenn steroidy (mezi 30. a 41. tdnem gestace)

  • Metabolismus pregnanolonovch isomerRedukce 20-oxo skupiny nebo absence C20 => selektivn, na subtypu receptoru zvisl snen pozitivn allosterick modulace GABAA-r (cca 6x) (oocyty Xenopus laevis - Belelli, 1996)

    jtraVelmi aktivn v zvru thotenstv

    Snadn konverzePodstatn rozdly v biosyntze a metabolismu steroid mezi primty a ostatnmi savci

  • Konstantn pomry neuroinhibinch3-PI k antagonisticky psobcm 3-PIve tetm trimestru

  • Akcelerujc pomr porod provokujcho estradiolu k neuroinhibinm 3-PI

  • Pomry estradiolu k pregnenolonu a progesteronu v matesk cirkulaci ve tetm trimestru lidskho thotenstv Konstantn pomr estradiolu k PregC pi rstu hladin obou steroid => nezmnn kapacita placentrn aromatzy => vzrstajc aktivita fetln nadledviny souvisejc se vzrstem placentrnho CRH Vzrst pomru estradiol/progesteron=> relativn oslaben biosyntzy progesteronu

  • Pomry estradiolu k 5-PI a 5-DHP v matesk cirkulacive tetm trimestru lidskho thotenstvMrn vzrst pomr porod provokujcho estradiolu k jednotlivm 5-PS od 36. tdne

  • Vzrstajc hladiny 5-PI a do 36. tdne a klesajc koncentrace5-PI ve tetm trimestru

  • Pomry 5- a 5-DHP k progesteronu v matesk cirkulacive tetm trimestru lidskho thotenstv

  • 5-PI and 5-DHP v matesk cirkulaci ve tetm trimestru lidskho thotenstv

  • Akcelerujc sulfokonjugace PI

  • Konjugovan 5-PI v matesk cirkulaci ve tetm trimestru lidskho thotenstv

  • Konjugovan 5-PI v matesk cirkulaci ve tetm trimestru lidskho thotenstv

  • Pomry konjugovanch 5-PI k volnm 5-PI v matesk cirkulaci ve tetm trimestru lidskho thotenstv

  • Zmny v metabolismu neuroaktivnch steroid ovlivujc nstup poroduZmny oxidoredukn rovnovhy mezi 3- a 3-PINERst pomru estradiol/3-PIANOPokles aktivity 5-reduktzyANOAkcelerujc sulfataceANO

  • Pomry estradiolu k 5-PI a 5-DHP v matesk cirkulacive tetm trimestru lidskho thotenstvProgresivn vzrst pomr porod provokujcho estradiolu k jednotlivm 5-PS od 31. a 32. tdne

  • Pomry konjugovanch 5-PI k volnm 5-PI v matesk cirkulaci ve tetm trimestru lidskho thotenstvAkcelerujc pomry konjugty/voln steroidy u 5-PIKonstantn nebo klesajc hladiny 5-PI=> Mechanismus pro inaktivaci neuroinhibinch 3-PI (hlavn pregnanolonu) pi akcelerujcch hladinch porod provokujcho estradiolu ped nstupem porodu

  • Metabolismus pregnanovch steroida zmny hladin estradiolu okolo poroduZnm informaceEstradiol provokuje porod prostednictvm ovlivnn citlivosti neuron k oxytocinu a stimulace syntzy estrogennch receptor, oxytocinu a prostaglandin (Terenzi 1999, Fang 1996)Nov poznatkyProgresivn vzrst pomr porod provokujcho estradiolu k 5-PS od 31. a 32. tdne =>Relativn zven hladin porod provokujcho estradiolu k progesteronu a jeho metabolitm udrujcm thotenstv

  • Zmny aktivit 5- a 5-reduktzyv zvru thotenstvNae vsledkyPomr 5-DHP/progesteron dosahoval nevraznho maxima ve 35. tdnuPomr 5-DHP/progesteron odrejc aktivitu 5-reduktzy se snioval od 31. tdne a k porodu (souhlas s daty Gilbert Evans 2005) =>Pokles hladin 5-PS zajiujcch relaxaci uteru je vyvolnProstednictvm snen aktivity 5-reduktzyProstednictvm zven sulfatan aktivity

  • loha sulfatace pregnanovch steroid okolo poroduNae vsledkyVelmi vysok srov hladiny neuroaktivanch konjugt PS ve tetm trimestruAkcelerujc sulfatace 3-PI ve tetm trimestru=> SulfatacePodl se na mechanismu regulujcm dsledky extrmn produkce neuroinhibinch steroid a to ve spoluprci se zmnami afinity ionotropnch receptor k neuroinhibinm PI v thotenstvUmouje transport velkch mnostv neuroaktivnch PI cirkulac na msta jejich inku Me se podlet na mechanismu naasovn porodu

  • Odkazy na literaturuHill M, Parizek A, Bicikova M, et al. 2000 Neuroactive steroids, their precursors, and polar conjugates during parturition and postpartum in maternal and umbilical blood: 1. Identification and simultaneous determination of pregnanolone isomers. J Steroid Biochem Mol Biol 75:237-44Hill M, Bicikova M, Parizek A, et al. 2001 Neuroactive steroids, their precursors and polar conjugates during parturition and postpartum in maternal blood: 2. Time profiles of pregnanolone isomers. J Steroid Biochem Mol Biol 78:51-7Hill M, Parizek A, Klak J, et al. 2002 Neuroactive steroids, their precursors and polar conjugates during parturition and postpartum in maternal and umbilical blood: 3.3beta-hydroxy-5-ene steroids. J Steroid Biochem Mol Biol 82:241-50Klak J, Hill M, Parizek A, et al. 2003 Pregnanolone isomers, pregnenolone and their polar conjugates around parturition. Physiol Res 52:211-21Hill M, Popov P, Havlikova H, et al. 2005 Reinstatement of serum pregnanolone isomer