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5/22/2018 Histori Hidrocort

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HISTORIA DE LOS GLUCOCORTICOIDESVOL. 17 No. 3 - 201 0

HISTORIA

Historia de los glucocorticoidesHistory of glucocorticoids

Humberto Martnez Cordero1, Pablo Montenegro Gonzlez2,Jos Flix Restrepo3, Federico Rondn Herrera4, Gerardo Quintana4,

Antonio Iglesias Gamarra3

Resumen

En este artculo hacemos una completa revisin de la Historia de los corticoides desde Thomas Addison

quien describi las caractersticas de la enfermedad que lleva su nombre, pasando por Edward Kendallquien fue el primero en sintetizar el compuesto E o cortisona, Philipe Hench y su grupo quienes hicieronla aplicacin clnica de los glucorticoides en una paciente con artritis reumatoide, hasta llegar a MeyerHermann con los conceptos actuales sobre ciclo circadioano. Es una historia fascinante que nos permiteconocer en detalle todos los pasos que llevaron al descubrimiento de los corticoides y su aplicacin clnicaen diferentes enfermedades como la artritris reumatoide y el lupus eritematoso sistmico.

Palabras clave: historia, glucocorticoides, mineralocorticoides, artritis reumatoide, lupus eritematososistmico.

Summary

In this paper we do a complete review of the history of steroids from Thomas Addison, who described thecharacteristics of the disease that bears his name, through Edward Kendall who was the first to synthesizethe compound E or cortisone, Philipe Hench and his group who made the clinical application of

glucocorticoids in a patient with rheumatoid arthritis, up to Hermann Meyer with current concept oncircadian rhytms. It is a fascinating story that lets us know in detail all the steps that led to the discovery ofsteroids and its clinical application in various diseases such as rheumatoid arthritis and systemic lupuserythematosus.

Key words: history, glucocorticoids, mineralocorticoids, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus.

1. Residente de Geriatra, Clnica. Universidad Nacional.2. Residente de Medicina Interna, Universidad Nacional.3. Profesor Titular Facultad de Medicina, Universidad Nacional.4. Profesor Asociado. Facultad de Medicina, Universidad Nacional.

Recibido: Junio 25 de 2010Aceptado: Agosto 27 de 2010

Es imposible realizar una historia sobre losglucocorticoides sin conocer la vida de este ex-traordinario galeno como lo fue Thomas Addison(1793-1860), que hizo parte de la trada de lostres grandes mdicos del siglo XIX en la era

victoriana. Adems de Addison, sobresalieronRichard Bright quien describe la glomerulonefritisy Thomas Hodgkin, mdicos del Guy Hospital.

Thomas Addison (1793-1860)

Thomas Adisson (figura 1) naci en Newcastle,pero l se consideraba nativo de Cumberland,por haber residido all con su familia durantemucho tiempo. Se gradu en Edimburgo, una de

las universidades ms importantes de la poca yse grada en 1815.

Su talento como semilogo era muy recono-cido al mejor r estilo de Joseph Skoda, el clnicode la primera escuela vienesa de medicina. ConBright describieron la inflamacin vermiforme oapendicitis1,2. En su obra on the Pathology ofPhtisie, describe sus divergencias con Lannecsobre el pulmn tuberculoso.

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGAVOL. 17 No . 3, Sept ie mbre 2010, pp . 147-17 1 2010, Asociacin Colombiana de Reumatologa


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Rev.Colomb.Reumatol.HUMBERTO MARTNEZ CORDERO & COLS.

Uno de sus extraordinarios aportes lo realiz el15 de marzo de 1849, en laSouth London Medical

Society, al describir que algunos pacientes que te-nan anemia, fatiga, problemas digestivos, ehiperpigmentacin de la piel que denominmelanodermia1,2.

En una forma crnica los pacientes tienen al-teraciones psiquitricas y finalmente la muerte.En 1855 en su libroon the Constitutional and lo-cal effects of the Supra-renal capsules,(figura 2)describe la destruccin de las suprarrenales y conesta descripcin se inicia el nacimiento de la en-docrinologa3. Las glndulas suprarrenales lasdescubri Bartolomeo Eustachi en 1564 en su li-bro Opuscula anatmicaen la ciudad de Venecia.

Desde esta poca, muchos de los investiga-dores del siglo XVII y XVIII como Gerard vanSwieten, Thomas Bartholinus, Thomas Walton,Tommaso Petrucci, Marcelo Malphighi, Morga-gui, Senac, Meckel, Valsalvo, Winslow no logra-

ron demostrar la importancia de las suprarrenales,hasta la descripcin de Addison en 18551.

Los estudios de Addison, tenan un recono-cimiento internacional y por ellos fue invitado aPars para atender un paciente de apellidoRothschild durante su visita a Pars, ArmanTrousseau y Auguste Nelaton le organizaron unbanquete, hecho que molesto a Adisson, por supersonalidad esquizoide y depresiva. Trousseau

fue quien propuso el nombre de la enfermedadde Addison para describir la insuficienciasuprarrenal1,2. A pesar de este extraordinario des-cubrimiento las revistas inglesas como el British

Medical Journal y Lancet no le dieron importan-cia, lo que le aumento la depresin y lo llevo al

suicidio. La prensa inglesa no le dio importanciaa su muerte y solo el l Times y la Gazattedivulga-ron la noticia del suicidio. Los restos de Addisonreposan en la abada de Lanercost en el conda-do de Cumberland y estn al cuidado del GuyHospital1,2.

A comienzos del siglo XX se iniciaron los estu-dios en animales, que al removerles las glndu-las suprarrenales, estos animales desarrollaban

Figura 1. Thomas Addison.

Figura 2. Facsmil del libroOn the Constitutional and local effects

of the supra-renal capsules.


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una enfermedad parecida a la enfermedad deAddison, que al administrrsele extractos de lacorteza suprarrenales, estos mejoraban.

Esta informacin, permiti inferir que exista

un compuesto en la corteza de las glndulassuprarrenales que mejoraba la enfermedad deAddison, posteriormente se empez a utilizar lossolventes, hasta que se utilizaron los solventesorgnicos, y se logro un extracto ms puro paratratar la enfermedad, pero les permiti a los in-vestigadores plantear la posibilidad una sustan-cia de origen lipdica1,2. En 1934, Edwar CalvinKendall y sus colaboradores en la Mayo Clinicen Rochester, lograron preparar a partir de losextractos de suprarrenales un compuesto que lodenominaron cortina, porque formaba cristales,pero tales cristales conformaban unos 30 com-puestos, pero esto no permita saber cul de es-tos 30 compuestos, cuando estaba ausente, erala causa de la enfermedad de Addison1-4. El pa-pel de Edward Calvin Kendall y sus colaborado-res fue determinante en el descubrimiento de losdiferentes compuestos esteroides, que inicia en1916 con el descubrimiento de la tiroxina le si-guen a continuacin el descubrimiento de ladehidrocorticosterona con Mason y Edward en-tre 1935-1936, y la corticosterona con Mason y

Reichstein4

. El objetivo nmero uno de estos des-cubrimientos era el tratamiento de la enferme-dad de Addison, pero al comienzo de estosdescubrimientos no exista ninguna evidencia queestos compuestos pudiesen tener alguna utilidad,por ello la industria farmacutica no le dio laimportancia que se mereca. En septiembre de1938, se inicia la segunda guerra mundial y exis-ta algn inters de que estos compuestos pudie-sen aliviar los problemas musculares, por lo quelas fuerzas armadas solicitaron a los departamen-tos mdicos que si las nuevas hormonas pudie-sen estar disponibles para afrontar los estragosde la guerra; este logro para esa poca era difcilde cumplir ya que tcnicamente era imposible.En 1945, Reichstein sintetiz la corticosterona. En1946 Sarret y en 1947, Kendall sintetizan el com-puesto E que denominan cortisona y el F que de-nominan hidrocortisona4.

Como se explico vide supra, los 30 compues-tos que descubri Kendall, el los iba purificando

y a medida que los purificaba, los denominabaA, B, C, D, E, F, etc. Kendall decidi utilizar el com-puesto A, que era el ms sencillo. Desde el puntode vista estructural para tratar la enfermedad de

Addison, pero no le sirvi a la paciente y el pri-mer paso que dio fue fabricar el compuesto Fartificialmente en grandes cantidades y con laayuda del laboratorio Merck en 1947 se logrofabricar el compuesto E, que si logro aliviar a lapaciente con artritis reumatoide, pero el compues-to E, tuvo un problema de comunicacin en suinicio, ya que exista la vitamina E y muchos con-fundan la vitamina E con el compuesto E por loque Kendall decidi denominarlo Cortisona, de-bido a que este compuesto se deriva de la corte-za suprarrenal4.

Edward C. Kendall (1886-1972)

Edward Calvin Kendall (figura 3) naci el 8 demarzo de 1886 en South Norwalk, Connecticut.En Stamford High School, desarrollo su inters porla qumica. Inicio sus estudios de qumica en launiversidad de Columbia en 1904. Recibi su gra-do de M.S en 1909 y Ph D de Columbia en juniode 1910. En septiembre de 1910, inicio su traba-jo en los laboratorios Parke Davis y su misin era

Figura 3. Edward Kendall.


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aislar la hormona de las glndulas tiroideas. Conel inters de esta investigacin fue contratado porla Mayo Clinic en el laboratorio que diriga el Dr.Louis B Wilson (figura 4) y adems al lado del Dr.

Henry Stanley Plummer, investigador interesadoen el estudio de las enfermedades de la tiroidesy quien describi la enfermedad que lleva sunombre. Despus de mltiples experimentos lo-gro aislar la hormona, al utilizar etanol y acidoactico logro obtener un compuesto puro quedenomin thyroxin, pero ms tarde le agregola letra e al identificar un grupo amino de unaminocido y la denomin tiroxine.

Kendall pensaba que era un derivado tri-Iodo,hasta que en 1926, C.R Harington de la UniversityCollege de Londres demostr que era un com-puesto tetra-Iodo. El inters de la Clnica Mayo yel de Kendall a partir de 1926, era el estudio delas glndulas suprarrenales, para analizar culera el compuesto misterioso para tratar la enfer-medad de Addison. En 1927 el profesor Frank A.Hartman de la universidad de Buffalo utiliz ex-

Figura 4. Dr. Louis B Wilson.Con permiso de Mayo Foundation

for Medical Education and Research.All rights reserved.

tractos de glndula suprarrenal de vaca o bueyen animales adrenalectomizados y tuvo eviden-cia de prolongacin de la vida. En 1930, Hartmany Katherine A Brownwll en Buffalo y J.J Pfiffner y W

W Swingle de la universidad de Princeton demos-traron que los extractos de la corteza de la gln-dula suprarrenal mejoraban a los animalesadrenalectomizados y mejoraba los sntomas dealgunos pacientes con enfermedad de Addison,lo que Hartman y Brownell lo denomin extractocortin en 1927. Pero la observacin ms im-portante la realizo el doctor Leonard G Rowntreeel 31 de mayo de 1930 al utilizar el extractoPfiffner-Swingle en un granjero de 39 aos conuna crisis Addisoniana.

El doctor Rowntree, segundo jefe de medicinainterna, despus de Plummer informa en su art-culo publicado en 1933 titulado Diseases of the

suprarrenal glands el uso del cortin en 33 pa-cientes. Otros investigadores como AL Muirheadde Creighton University en Omaha y de EMHoughton director de investigacin de la com-paa Parke Davis en Detroit utilizaron extractosde suprarrenales para tratar la enfermedad de

Addison4, adems de los investigadores ameri-canos, el doctor Tadeus Reichstein (1897-1996),PhD en qumica de origen alemn, trabajo en

Zurich (Suiza) identific varios compuestos de lacpsula suprarrenal, simultneamente conKendall4. De los 29 esteroides que identificaron,6 fueron biolgicamente activos, que los deno-min: corticosterone, 17-hydoxycoricosterone,17-deoxy-17-hydroxy corticosterone, 11-dehydro-coricosterone, 17-hidroxy-11-dehydrocorti-costerone (cortisone). En 1937, Reichtein y Steigerrealizaron una sntesis parcial de la 17-desoxy-corticosterone. Otros de las grandes investigado-res fue George W. Thorn (1906-2004) quientrabajo con extractos de suprarrenales para tra-tar la enfermedad de Addison y le inform al bi-grafo de John Kennedy el uso inicial de losextractos de suprarrenal para tratar la crisis

Addisoniana del futuro presidente de EstadosUnidos. Thorn trabajaba en el Johns HopkinsHospital4.

Con estos antecedentes, el equipo de la Cl-nica Mayo dirigido por Frank C Mann y Kendallempezaron a estudiar y aislar los diferentes


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los esteroides se remonta a abril de 1929, cuan-do un paciente de la clnica mayo expres que lainflamacin articular que padeca haba mejo-rado despus de un episodio de ictericia pero que

la sintomatologa haba reaparecido tras la me-jora de sta5. As mismo se observo mejora dela artritis durante el embarazo. Hench planteabaesta observacin de la siguiente forma: parecerazonable creer que la fuente de la mejora de laartritis reumatoide est relacionada con una sus-tancia qumica especfica, que es ms normal enel organismo humano que una materia anor-mal6y adems infiere que debe existir una sus-tancia X que podra tener efecto antirreumtico yantialrgico7. As lo describi Hench: las carac-tersticas de la sustancia X son: 1) es antirreumtica

y antialrgica 2) en otras palabras, acta sobreun grupo especifico ms que sobre una enferme-dad especfica; en pacientes ictricos, ms lenta-mente en pacientes embarazadas, parece operaren esos pacientes durante un periodo caracters-tico de tiempo, y 3) los efectos clnicos se reali-zan rpidamente y son ms o menos completos,pero son transitorios8. Acerca de esas dos obser-vaciones Hench pensaba que durante el emba-razo, la sustancia X se incrementaba, y que durantela ictericia y la hepatitis, la sustancia X, que es un

producto normal, no se metabolizaba; por lo tan-to se incrementaban sus niveles y de ah su efectoantiartrtico. Hench continuo sus estudios en laClnica Mayo en la dcada de 19305-8

.

A comienzos de esta misma dcada, EdwardC Kendall, PhD, jefe de la Divisin de Bioqumicade la Clnica Mayo, inicio la investigacin qumi-ca y fisiolgica de la corteza suprarrenal. Ade-ms de Kendall en la Clnica Mayo, otrosinvestigadores como Tadeus Reichstein en Suiza,Swingle en Princeton, Oscar Wintersfeiner y JJ

Pfiffner en la Universidad de Columbia, trabaja-ron en el aislamiento de los corticoides adrenales.Aunque se aislaron treinta esteroides, solamenteseis presentaron actividad biolgica en anima-les adrenalectomizados. Cuatro aos ms tardesepararon un compuesto cristalino en cuatro frac-ciones que denominaron compuestos A, B, C y D.Dos aos despus con la ayuda de otros investi-gadores como Mason y Myers, aislaron y anali-zaron la sustancia qumica de estos compuestos,

compuestos de los extractos de la glndulasuprarrenal y en diciembre de 1933 aislaronuna sustancia cristalina de la corteza, posible-mente esta fecha es el primer informe sobre el

aislamiento de la cortisona. Casi simultnea-mente el doctor Arthur Grollman del JohnsHopkins informo que aisl un compuesto cris-talino de la corteza de las ratas. La compaaParke Davis le colaboro a Kendall al suminis-trar semanalmente extractos de suprarrenal delbuey4. Durante los aos de 1933 a 1936 se lo-gro por este grupo, avances importantes yKendall separo 30 compuestos de la cortezasuprarrenal del buey y de estos lograron purifi-car a 5 de estos compuestos; no solo el grupode la Mayo Clinic trabajaban en este propsi-

to sino que JJ Pfiffner y WW Swingle se fueron atrabajar con el Dr. Oscar Wintersteiner de Co-lumbia University y fueron los primeros en ais-lar unos pocos miligramos del compuesto E,pero ni ellos, ni Reichstein pudieron reconocerel compuesto activo, logro que si pudo reali-zar Kendall quien ya en 1935, utilizaba el com-puesto E para la prueba de trabajo muscular4.

El profesor FC Kuch de la universidad deChicago, logro con Kendall demostrar que eraun esteroide. Con la ayuda de las compaas

Merck, Armour y el laboratorio Up John se em-pez la produccin de la cortisona por vaparenteral al inicio y Up John en mayo de 1949pudo lograr la presentacin oral. Con Edward CKendall, Philip S Hench y Tadeus Reichtein reci-bieron el premio nobel en Medicina y Fisiologaen 1950. Kendall ese ao fue incluido en la Aca-demia de Ciencias de Estados Unidos. En 1951se retiro de la Mayo Clinic, pero se fue a trabajara Princeton en New Jersey4.

Muri en forma sbita de un infarto el 4 de

Mayo de 1972. Kendall fue uno de los grandesde la medicina y su legado es extraordinario, solocon el uso de la tiroxina y de la cortisona ayudoa millones de seres humanos para resolver susenfermedades4.

De acuerdo con la narracin de Philip S.Hench presentada en Estocolmo el 11 de diciem-bre de 1950 al recibir el premio Nobel de medi-cina, y su relato de mayo de 1953, la historia de


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que denominaron E y F. En 1948 Mason. Hench yKendall publicaron los aspectos qumicos y laestructura de estos compuestos5,6

.

En la dcada de 1940 las dificultades para

Kendall eran la separacin de estos compuestosde la glndula suprarrenal debido a la mezclacon grasa, protenas, agua y otros materialesglandulares y por ello se pens en su sntesis par-cial. As, en 1944, en los laboratorios de investi-gacin de la Clnica Mayo, se sintetizo unapequea cantidad de dehidrocorticosterona ocompuesto A. La compaa farmacutica MerckY Co. Inc. produjo una mayor cantidad del com-puesto A y se utilizo para la enfermedad de

Addison. Pero este descubrimiento no fue bien

utilizado5-8

.Antes de que los americanos entraran en lacontienda de la II guerra Mundial, a causa delataque de los Japoneses a Pearl Harbor en elotoo de 1941, los departamentos mdicos dela Armada y la Marina requirieron de los servi-cios del National Research Council para que lessupliera grandes cantidades de hormonas de lacorteza adrenal, ya que podra ser de ayuda enlas operaciones militares. Al parecer el gran es-timulo no era ese, sino el rumor de que los pilo-

tos alemanes de la Luftwaffe se inyectabanextractos de suprarrenales y esto le permita vo-lar hasta una altura mayor de 40.000 pies, pro-teccin contra las infecciones e incrementar laenerga corporal. De esta manera, el NationalResearch Council encargo a veintids laborato-rios nacionales la preparacin de hormonas dela corteza adrenal; para ello se realizaronreuniones preparatorias en Washington y parti-ciparon varios investigadores que aportaron al-gunas contribuciones5,6. Todas estas noticiasresultaron falsas, pero le permiti a EstadosUnidos la posibilidad de obtener a travs de laindustria farmacutica en crecimiento hormonassintticas.

Ingle9, un investigador del laboratorio deKendall, inici sus trabajos analizando la capa-cidad fsica de las ratas adrenalectomizadas ytratadas con el compuesto E; posteriormente ob-servo el efecto positivo sobre la fuerza y la acti-vidad musculares en algunos pacientes. Luego

se hicieron otras observaciones en relacin conel compuesto E y sus efectos sobre el metabolis-mo de los carbohidratos y la resistencia al estrs.Con estos antecedentes, Kendall y sus asocia-

dos en la Clnica Mayo y los laboratorios Mercky Co. Inc. bajo la direccin del doctor Lewis Has-ting Sarett, investigador de Merck y despus deun investigacin grande, lograron preparar 5 grdel compuesto E en mayo de 19485-8,10. Uno delos aportes de Sarett fue la incorporacin delgrupo hidroxilo a nivel del carbono 17 de la mo-lcula del acido desoxiclico en el ao de 1947,despus de varios procesos en la manufacturadel producto. Finalmente el compuesto E se ter-mino de elaborar en Mayo de 1948 y con laayuda de Merck se pudo preparar una mayor

cantidad, lo que permiti su utilizacin en la in-vestigacin clnica5-8,10.

Sarett intent una sntesis alternativa de corti-sona, utilizando materia prima de carbn, ox-geno y agua: es decir quera utilizar materialesnaturales para la sntesis de medicamentos sin-tticos, Sarett trabajo durante 38 aos en Mercky colabor con mas de 100 pacientes, pero loms importante es la 2.462 133 que se denomi-n Process of Treating Pregnene Compounds(cortisone)otro investigador a quien no se le ha

dado importancia es a Percy Lavon Julin, quiense gradu en la universidad de Harvard, y traba-j en la universidad Depaw, quien logr la snte-sis de la fisostigmina y la cortisona a partir de losfrjoles de Soya, reduciendo de esta forma los cos-tos de produccin.

Simultneamente en la Clnica Mayo se em-pezaba a desarrollar la especialidad de la reuma-tologa, uno de cuyos promotores fue Howard F.Polley, quien recibi el grado de mdico en laUniversidad de Ohio en Columbus. Ingres como

Asistente en Reumatologa en 1942 y culmin sucarrera como profesor Emrito11. Fue el primerChairman de la Divisin de Reumatologa de laClnica Mayo. Escribi ms de 100 artculos, es-pecialmente en el rea de los adrenocorticos-teroides, fue el escritor senior del libro PhysicalExamination of the Joints, y perfeccion ademsun instrumento para la biopsia sinovial11, 12. Perolo ms importante de Polley fue la conformacinde un grupo de mdicos investigadores que en


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Estados Unidos se conoca como The Mayo Team,que inclua adems de Philip S. Hench, jefe de ladivisin de artritis, a su investigador asociado,Charles H. Slocumb y a Edward C. Kendall, jefedel laboratorio de bioqumica1,13 (figura 5).

Es necesario mencionar al ayudante de Ken-dall, Harold S. Mason, PhD, quien fue el investi-gador senior de la publicacin en la que se aisly cristalizo la hormona adrenocortical, inicialmen-te conocida como compuesto E de Kendall.Posteriormente, este compuesto se caracterizbioqumicamente como la 17-hidroxi-11-dehi-drocorticosterona, que genrica y comercialmen-te se conoce como cortisona5-8,10.

Varios de estos compuestos fueron administra-

dos a voluntarios con artritis reumatoide porHench. Sin obtener ningn resultado. Simult-neamente en Suiza otro bioqumico, ThadeusReichstein, trabajaba en el aislamiento de com-puestos de la corteza adrenal y obtuvo pequeas

cantidades de estos compuestos, pero sin haberrealizado ensayos clnicos5.

En 1948 Hench, Kendall, Slocumb y Polley re-cibieron una pequea cantidad de cortisona, con

el patrocinio de Merck and Co. Inc.; as se iniciola colaboracin de la industria farmacutica enla investigacin bsica y clnica. La cortisona fueutilizada en una mujer casada de veintinueveaos que tenia artritis reumatoide de cuatro aosy medio de evolucin: en los estudios de rayos X,se observaron cambios destructivos en la caderaderecha y muchas articulaciones que adems deinflamadas, se encontraban rgidas. Debido a laincapacidad de la paciente, se hospitaliz el 20de septiembre de 1948 y el da 21 de septiem-bre de 1948 por primera vez se utiliza la cortisona

en una paciente con una enfermedad reumtica.Se inicio el tratamiento con 100 mg intra-musculares del compuesto E. El da 24 de sep-tiembre la paciente pudo levantarse y caminar.El da 27 de septiembre, una semana despusdel inicio del tratamiento con el compuesto E, lamejora de las manifestaciones articulares, la ri-gidez muscular y el dolor fueron espectaculares.Ocho das se mantuvo la terapia con una dosisde 100 mg/da y luego se redujo a 25 mg da;con esta dosis hubo recada. La alegra y el entu-

siasmo de Hench y sus colaboradores fuerongrandes. Reunieron a otros trece pacientes conartritis reumatoide, es decir, que hubo catorce entotal en el informe preliminar que recibieroncortisona y otros dos que recibieron cortico-tropina1. La administracin de la cortisona amanera de acetato result en una pronta mejo-ra de las manifestaciones esquelticas, constitu-cionales y de laboratorio5.

Los investigadores observaron la recada alsuspender la cortisona dos a cuatro das despusy describieron los signos del hiperadrenalismocon la administracin prolongada y su mejoraal descontinuarla. De esta manera, Philip Henchfue el primero en introducir los glucocorticoidesen la medicina clnica al tratar con ellos a unapaciente con artritis reumatoide5.

Ya organizado el grupo y aislada la cortisona,en el invierno de 1948-1949, The Mayo Teamaplico el compuesto E a los pacientes con LupusEritematoso Sistmico, fiebre reumtica, artritis

Figura 5. Drs. Charles H. Slocumb (left), Howard F.Polley, Edward C. Kendall and Philip S. Hench en ellaboratorio donde se descubri la prednisona. Losdoctores Kendall y Hench compartieron el premio nobelde Medicina en 1950, por el aislamiento y primer usode la cortisona. Con permiso de Mayo Foundation for

Medical Education and Research. All rights reserved.


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reumatoidea y otras enfermedades, como lapanarteritis nodosa y la polimiositis, con buenosresultados en la mayora de ellos. Al observar laspropiedades antiinflamatorias y antirreumticas

de la cortisona, se presentan los hallazgos deRochester, en Atlantic City y en Nueva York duran-te los meses de abril, mayo y junio de 1949, co-sechando grandes aplausos como muy pocasveces se ha observado en la medicina5,8. En esemismo ao Hench, Kendall, Slocumb y Polley enel Proceeding of the Staff Meetings of the MayoClinic realizaron el primer informe sobre el trata-miento de la artritis reumatoidea con el compues-to E5,6. Un ao despus el Dr. Jhon Mote de loslaboratorios Armour provee al Dr. Hench otrahormona aislada por otro grupo de investigado-

res de la glndula pituitaria, la hormonaadrenocorticotrpica (ACTH), que al ser aplica-da a los pacientes con artritis reumatoide produ-ce los mismos resultados que el compuesto E5,11.

En marzo de 1949, los doctores Hench,Slocumb y Polley recibieron del doctor HarlodHailman, de los laboratorios Upjohn, otro com-puesto derivado de la corteza adrenal que se de-nomin compuesto F de Kendall (o hidrocortisona),que tambin se utiliz en otro paciente con artritispor dos semanas y cuyos efectos fueron compara-

bles al compuesto E y a la ACTH5, 11.El equipo de la Clnica Mayo y los investiga-

dores de Merck quisieron que el compuesto E seutilizara en otras partes de los Estados Unidos ypara ello Hench invit a cinco investigadoresamericanos a la Clnica Mayo para analizar lasobservaciones de su equipo. Invitaron a los doc-tores Walter Bauer de Boston, Edward Boland deLos ngeles, Richard Freyberg de Nueva York, PaulHolbrook de Tucson y Edward Rosenberg deChicago. Durante cinco das observaron a dos

pacientes con artritis reumatoide tratados con elcompuesto E y revisaron los expedientes de lospacientes tratados con el compuesto E, el com-puesto F y la ACTH5,11. La compaa Merck lesproporciono a los cinco investigadores el com-puesto E para que estudiaran a dos pacientes endos semanas, analizaran los resultados y se losenviaran a Hench y colaboradores para serpresentados en el VII Congreso Internacional de

Enfermedades Reumticas que se llev a cabodel 30 de mayo al 3 de junio de 1949 y al cualasistieron quinientos mdicos e investigadores.Fue el primer congreso importante de reuma-

tologa despus de la II Guerra Mundial y el temams relevante fue la presentacin del trabajo deHench, Kendall, Slocumb y Polley, previamentepresentado en la Clnica Mayo del 20 de abrilde 19495,11. El impacto de la presentacin delcompuesto E en el tratamiento de la artritisreumatoide fue extraordinario y ocupo las pgi-nas del New York Times, peridico que colaboroen ese momento con la difusin del conocimien-to sobre el reumatismo.

Los peridicos New York Times de Estados Uni-

dos y el Times de Inglaterra fueron los primerosen informarles a los mdicos sobre el descubri-miento de la cortisona en la Clnica Mayo. Lasprimeras noticias sobre el descubrimiento queaparecieron en las publicaciones cientficas des-pus del Proceeding of the Staff Meeting of the

Mayo Clinic fueron un pequeo resumen de larevista Inglesa Lancet el 23 de abril de 1949, yuna semana despus, el 30 de abril de 1949 vein-tids lneas en el Primer on Rheumatic Diseasesen JAMA. La fecha exacta en la que Hench pre-sento los hallazgos de la Cortisona fue el 30 demayo de 1949, en el VII Congreso Internacionalde Enfermedades Reumticas en Nueva York. Conla publicacin sobre la accin de la Cortisonasobre todo en la artritis reumatoide, los mdicosrecibieron la presin de los pacientes por los in-formes aparecidos en los peridicos, como nun-ca se haba observado en el lanzamiento de unproducto5-8,10,12,13-17.

El descubrimiento de los compuestos E, F y laACTH y su aplicacin en el tratamiento de la ar-tritis reumatoide, el lupus eritematoso, la fiebrereumtica y otras enfermedades autoinmunes,permiti que se ampliaran los estudios clnicosno solo en los Estados Unidos, sino en otras par-tes del mundo. En el VII Congreso Internacionalde Reumatologa, al cual asistieron los primerosreumatlogos de muchos pases de Latinoa-mrica, se inicio la difusin de estos hallazgos enestas latitudes y se demostr la importancia deluso oral de la cortisona11. En 1951 Joseph


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Hollander, Jessar y Brown, demostraron el efectobenfico de la hidrocortisona a nivel intra-articular5,18.

El descubrimiento y la utilizacin exitosa de la

cortisona en las enfermedades reumticas multi-plicaron las ventas de estos productos, los msutilizados en la dcada de 1950, con ms de cin-cuenta millones de prescripciones. Gracias aldescubrimiento de los compuestos E, F y de la

ACTH, su efecto beneficioso en algunas enferme-dades reumticas y su impacto universal, los doc-tores Hench, Kendall y el Suizo Reichstein fuerongalardonados con el premio Nobel de Fisiolo-ga y Medicina en diciembre de 1950, es decir,casi dos aos despus de su primer informe5,11.

Hench se convirti en el primer reumatlogo enrecibir ese galardn. El impacto de este descu-brimiento fue enorme ya que se implemento r-pidamente su uso en teraputica, con ampliaacogida en el campo cientfico, se aplic en lainvestigacin clnica y finalmente impulso las cam-paas contra el reumatismo5,11.

La bsqueda de los glucocorticoides de ma-yor potencia y seguridad continuo por aos:Merck inicialmente y Schering posteriormenteempezaron a sintetizar compuestos ms poten-

tes a partir de la cortisona y la hidrocortisona,como la prednisona y la prednisolona; estos com-puestos se caracterizan por tener un doble enla-ce entre los carbonos 1 y 25,11. Este fue uno de losdescubrimientos ms importantes en la dcadade 1950, por la corporacin Schering. Duranteesta poca la demanda por estos nuevosglucocorticoides fue muy alta y la produccinapenas la cubra5. Los primeros estudios clnicoscon estos compuestos fueron realizados en el Ins-tituto Nacional de Salud de los Estados Unidos ydirigidos por J. J. Bunim y sus colaboradores19.Informaron que estos compuestos eran tres a cua-tro veces ms efectivos que la cortisona miligramopor miligramo y que los efectos indeseables comola retencin de sodio eran menores. Posterior-mente se introdujo el radical fluoruro en el car-bono 9 de la prednisolona y se originaron losnuevos compuestos fluorados como la triam-cinolona y la dexametasona5. Estos compuestosson ms efectivos en pequeas dosis, pero tam-

bin con efectos indeseables importantes. El des-cubrimiento de la cortisona y sus derivados y laestrecha cooperacin que existi entre la indus-tria farmacutica y la investigacin clnica es un

legado importante para el desarrollo de lareumatologa y de la medicina, que naci con eldescubrimiento del compuesto E.

En un artculo de Hench, publicado en 1952,en Annals of Internal Medicine, el autor analizo335 referencias explicando la mejora y lareversibilidad de las enfermedades reumticas7.Despus de la experiencia del grupo de la Clni-ca Mayo en 1948 y 1949, en el tratamiento de laartritis reumatoide con la cortisona y la ACTH,estos medicamentos se empezaron a utilizar en

casos de pacientes con lupus en tres centros im-portantes de los Estados Unidos: La clnica Mayo,Rochester (Minnesota), Mount Sina en Nueva Yorky en Los ngeles11, posteriormente se difundi aotros centros en Estados Unidos.

Antes de 1948 el diagnstico de lupus erite-matoso sistmico solo se estableca a travs delos aspectos clnicos y la enfermedad muchasveces no se diagnosticaba, excepto en aquellospacientes agudamente enfermos con fiebre y pre-sencia del eritema malar. Este ao de 1948 fue

fundamental no solo por el descubrimiento delcompuesto E y su utilizacin en el tratamiento dellupus eritematoso sistmico, sino tambin por eldescubrimiento de la clula L.E. por Hargreaves.Solo hasta 1964 se considero al lupus como pro-totipo de una enfermedad autoinmune por losestudios desarrollados por Henry Kunkel20.

Elkinton, Hundt, Godfrey, McCrory, Rogersony Stokes21 realizaron el primer informe sobre

ACTH para el tratamiento del lupus sistmico,informe que se public en la revista JAMA, en

1950. En 1949 Combes

22

, como investigadorSenior en el Proceeding Society ExperimentalBiological Medicineinform sobre la remisin dellupus eritematoso diseminado con el tratamien-to de ACTH. Por primera vez en el mundo se ha-bla de remisin en el lupus eritematososistmico. Otro artculo publicado en 1949 es elde Harvey y col.23sobre ACTH y lupus. Finalmen-te, Thorn y col.24 analizaron la relacin entrehipfisis, suprarrenal y enfermedad reumtica en


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el New England Journal of Medicine. Los cuatroartculos publicados en 1949 en los que su utili-zaba la cortisona y la ACTH en el lupus suscita-ron el inters de las escuelas antes mencionadas,

y dieron comienzo a la utilizacin de la cortisonaen series de casos.As como el ao 1948 marc el comienzo del

uso de la cortisona en la artritis reumatoide, 1949fue el ao del inicio del tratamiento del lupus conla cortisona.

En estos informes, la dosis variaba de acuer-do con los criterios de los autores y con la res-puesta de los pacientes; adems cuando sesuspenda bruscamente el medicamento las re-cadas se presentaban rpidamente, pero en al-

gunos pacientes la enfermedad se apagaba porun periodo largo de tiempo.Los aos 1949 y 1950 fueron de aprendizaje

de la respuesta de los esteroides al tratar a lospacientes con lupus. Brunsting, Slocumb yDidcoct25de la Clnica Mayo trataron a siete pa-cientes en 1950, se les administraron 200 a 300mg de cortisona por pocos das y posteriormente100 mg. Los sntomas agudos mejoraron perose presento una recidiva al reducir la dosis.

Luis J. Soffer, Marvin F. Levitt y George Baehr26

del Mount Sina de Nueva York, con el auspiciode The United States Public Health Service andthe New York Foundation, utilizaron la cortisona yla ACTH en 34 pacientes con varias enfermeda-des (catorce pacientes con lupus, seis conhipertiroidismo, dos con Poliarteritis nodosa, trescon artritis reumatoide, uno con dermatomiositis,uno con sndrome nefrtico, uno con glome-rulonefritis crnica, uno con sndrome de Loeffler,uno con pnfigo, uno con esclerodermia y doscon fiebre reumtica). Utilizaron 150 a 200 mgda de cortisona y 100 a 150 mg da de ACTH;los frmacos se administraron en 4 dosis. Los pa-cientes se trataron por dos a cuatro semanas; r-pidamente la mayora de los sntomas, laleucopenia, la trombocitopenia y la nefritis me-joraron, pero al suspender el tratamiento se pro-duca una recada para la ACTH entre doce ydieciocho horas despus de la suspensin y parala cortisona entre los dos y los cuatro das. Oncede los catorce pacientes con lupus respondieron

adecuadamente a los esteroides y en los casoscon leucopenia, trombocitopenia y nefritis, el tra-tamiento se prolongo hasta por siete meses. Estegrupo de investigadores describi las complica-

ciones de los esteroides como hipertensin, de-presin, convulsiones, pigmentacin, hirsutismo,estras, insuficiencia cardiaca congestiva, alcalosisy diabetes. A mi juicio, este artculo es histricoya que describi las indicaciones de los este-roides, sus complicaciones y su uso a largo plazoen estas enfermedades, y marcan el comienzo dela utilizacin racional de los esteroides en las en-fermedades reumticas.

Soffer fue jefe de endocrinologa del HospitalMount Sinai desde 1935 hasta 1972, pionero enel estudio de las glndulas suprarrenales y en eldiagnstico y tratamiento de la enfermedad de

Addison y de la enfermedad de Cushing. En 1946escribi su libro monogrfico Diseases of the

Adrenals. Soffer, J. Lester Gabrilove y col.27 fue-ron los primeros en utilizar la hormona adreno-corticotrfica (ACTH) en una enfermedad y endemostrar su efectividad teraputica en lamiastenia gravis. As pues Soffer utiliz la ACTHantes que el grupo de Hench, que ganara el pre-mio Nobel.

Soffer y sus colaboradores iniciaron en 1949 lautilizacin de la cortisona, en el Mount Sinai. En suprimer artculo los autores analizaron la necesi-dad de utilizar la cortisona de manera prolonga-da, pero slo hasta 1952 Soffer y Bader28

plantearon la posibilidad de su uso prolongado,en un artculo que titularon Corticotropin andcortisone in acute disseminated lupus erythe-matosus. Results of long-term use, sobre el estu-dio de dieciocho pacientes con lupus (doce mujeresy seis hombres) que fueron observados entre tres yveinte meses. Baehr, Soffer y Levitt29,30 escribierontres artculos en 1950 en diferentes revistas y pre-sentaron sus hallazgos en la II conferencia sobre

ACTH que se llev a cabo en Filadelfia en 195131.Estos artculos fueron la base de las observacio-nes clnicas para el uso a largo plazo de losesteroides. En un artculo de 195228 concluyeronque los esteroides mejoraban la fiebre, el rash, laartritis, pleuritis, la pericarditis, pero manifestaronque las clulas LE persistan, lo mismo que el dao


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renal; adems de lo anterior, plantearon los ries-gos y los efectos colaterales de los esteroides. Die-cisis de los dieciocho pacientes se observaronhasta veinte meses; de stos, doce mejoraron y

seis murieron en el curso de la terapia.En 1954 Soffer, Elster y Hamerman32 informa-ron los resultados despus de observar a 32 pa-cientes tratados con cortisona y ACTH; algunosde estos pacientes tenan cuarenta meses de ob-servacin. Estudiaron a seis hombres y a veinti-sis mujeres cuyas edades oscilaban entre oncey sesenta aos. Describieron otras complicacio-nes de los esteroides como el sndrome deCushing, las infecciones, el acn, la alopecia, elhirsutismo, la alcalosis metablica, las estrasabdominales, la diabetes, la lcera pptica ydescribieron tres casos de osteoporosis. Ademsdescribieron la fractura por compresin de la pri-mera vrtebra lumbar y la ltima dorsal; en otraspalabras, describieron por primera vez laosteoporosis inducida por esteroides. Utilizabanla metiltestosterona para el dolor, pero hacen hin-capi en que no hay mejora radiolgica. Un aodespus Soffer, Ludeman y Brill33 trataron a 55pacientes (46 mujeres y nueve hombres), con eda-des entre seis y setenta aos, de los cuales 38mejoraron y diecisiete murieron; trece de las

muertes fueron por insuficiencia renal crnica. Eneste artculo en 1955 Soffer y cols.33 planteabanque la lesin renal en algunos casos no respon-da a los esteroides, algunos pacientes tenansesenta meses de tratamiento y revelaban que seemplearon dosis de cortisona hasta de 800 mg/da; posiblemente este artculo constituya el ori-gen del uso de los bolos de cortisona. Utilizaronvarios corticoides de la poca como la cortisona,la alfa 9 fluorohidrocortisona y la corticotropina.En este artculo la mortalidad en el lupus estaba

relacionada con el dao renal. La corticotropinaera producida por los laboratorios Organon y lacortisona por Merck & Co. En ese mismo ao,Muerhrcke, Kark, Pirani y Pollak34 empezaron arealizar de forma racional la biopsia renal en lospacientes con nefropata lpica y a utilizar gran-des dosis de esteroides para su tratamiento. Otrosinvestigadores de la dcada de 1950 tambintrataron a pacientes con ACTH y cortisona, y pu-blicaron sus resultados: en 1948, Conn, Louis y

Wheeler35 demostraron la diabetes en el hombrecon el uso de ACTH; en 1950 Carey, Harvey yHoward36 del Johns Hopkins, Reiner37 Hoefer ycol.38, Woodbury y col.39, Groekest y col.40,

Robinson, Wolfson y Duff

41

, y Vaughan y col.

42

en1951, Boas y Soffer43, Ransohoff 44, Eliel y col.45,sobre la prdida de sodio, cloro y agua con laadministracin de cortisona y ACTH; Heller yJacobsen y Hammerten46acerca del efecto de lacortisona en la glomerulonefritis lpica; Dorfmany col.47, sobre la ACTH y la epilepsia en el lupus,y Haserick y col.48sobre el uso de la cortisona yla ACTH en la epilepsia secundaria al lupus.

En 1952 Edmund L. Dubois, Robert R.Commons, Paul Starr, Charles S. Stein Jr. y RobertMorrison49 estudiaron a 64 pacientes con lupuseritematoso. Compararon a treinta que recibie-ron cortisona y ACTH para el tratamiento del lupuscon 34 que consultaron al Hospital del Condadode Los ngeles entre enero de 1935 y enero de1950, que no recibieron tratamiento. Describie-ron los autores la remisin espontnea en el 20%de los pacientes no tratados. Compararon la ex-pectativa de vida de los pacientes que iniciaronel lupus y que no recibieron tratamiento con laserie de Klemperer y col.50cuyo promedio de vidaera de nueve meses; y con la serie de Tumulty y

Harvey51

cuyo promedio de vida era de 52 me-ses; en la serie de Dubois (entre 1935 y 1950) elpromedio fue de veinticuatro meses. Este artculoaport nuevas observaciones al tratamiento dellupus, acerca de la dosis de esteroides, ya queDubois y col.49afirmaron que la dosis variaba deacuerdo con la gravedad de la enfermedad, queen casos avanzados era imposible lograr la re-misin an utilizando dosis altas y que la remi-sin de la enfermedad se poda mantener condosis bajas de esteroides. Llama la atencin lautilizacin de steres de testosterona para tratarmujeres con lupus. Los artculos de Soffer26 y deDubois49 plantearon desde el inicio de 1950 lascomplicaciones de los esteroides, su uso racio-nal, el tratamiento de la remisin y la dificultadpara tratar a algunos pacientes con nefritis lpica.Dubois realiz los primeros estudios sobremorbilidad en el lupus.

Creemos que es importante comentar algunasobservaciones realizadas por otros investigadores


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como Haserick, Corcoran y Dustan48en 1951 so-bre la importancia de utilizar la cortisona en lacrisis aguda producida por el lupus: en un pa-ciente ellos utilizaron hasta 230 mg por veinti-

cuatro horas. A nuestro juicio, este artculo es unode los que plante la posibilidad de utilizar do-sis altas de esteroides, posteriormente denomi-nados bolos de esteroides para tratar a lospacientes con lupus agudo y activo. Otro artculoes el de Shearn y Pirofsky52en 1952 quienes in-formaron sobre el uso de la cortisona en el trata-miento de veinte pacientes, de los cuales cuatromurieron durante el tratamiento y otros dos, connefritis que murieron al suspender la terapia. Enel artculo de Carey, Harvey y Howard36del JohnsHopkins ya comentado previamente, se descri-

bi el uso de la cortisona desde junio de 1949 yse evalu el tratamiento despus de doce meses:los autores encontraron mejora desde catorcehasta 59 das despus del inicio de la terapia yobservaron remisin por varios meses. Ellos am-pliaron su casustica a 62 pacientes que se infor-maron en 1954 en la revista Medicine53. De los62 pacientes, dieciocho murieron. La rpidamejora de los pacientes agudos y activos fue in-formada desde 1949 por Grace y Combes 22,Harvey y col.23, Brunsting y col.25, Soffer, Levitt y

Baehr26

, Soffer y Bader28

, Carey y col.36

, Hasericky col.48, Shearn y Pirofsky52, Irons y col.54. El fen-meno de rebote fue descrito en 1954, por Harveyy col.53en diecinueve pacientes tras suspenderlesel medicamento al reducirles la dosis.

En Amrica Latina, los primeros en utilizar losesteroides fueron los chilenos Rodolfo Armas-Cruz, Joaqun Harnecker y E. Parrochia55, quie-nes empezaron a estudiar a los pacientes conlupus desde 1944 y a partir de 1951 utilizaronlos esteroides en 25 de ellos.

En la nefritis lpica los primeros que utilizaronla cortisona y la ACTH fueron Elkinton y col.21, en1949; Thorn y col.24 y Carey y col.36, en 1950;Brunsting y col.25, Heller y col.46y Haserick y col.48,en 1951, Soffer y Bader28 y Dubois y col.49, en1952. En todos estos grupos observaron mejorade la proteinuria, la hematuria y la cilindruria,pero tambin plantearon que algunos pacientesno respondieron cuando el tratamiento se hizode manera tarda o en algunos casos de nefritis

acelerada. Estos mismos grupos utilizaroncortisona y ACTH para el compromiso cardaco,pulmonar y gastrointestinal, heptico, esplnico,retiniano y hematolgico.

Con el advenimiento de la biopsia renal en1954-1955 se inici el uso de los esteroides demanera regular. Muehrcke y col.34administran 50mg/da de cortisona a veintids pacientes encon-trando en las biopsias renales una progresin dela histopatologa. Posteriormente se realizaronotros estudios por Pollak y col.56, en 1961 y 1964;

Ackerman57, en 1964; Drinkard y col.58, Camerony col.59, y Hadidi60, en 1970, y Shelp y col.61,Szteinbok y col.62, y Steinberg y col.63, en 1971.No se pueden pasar por alto los estudios deCameron59y Hadidi60que fueron los primeros enutilizar la ciclofosfamida en 1970 para el trata-miento de la nefritis lpica; Hadidi60 inform quela asociacin de prednisona y ciclofosfamida esmejor que la prednisona sola. Drinkard y col.58

fueron los primeros en utilizar la asociacinprednisona ms azatioprina para el tratamientode la nefritis lpica. Estos esquemas teraputicostambin se empezaron a utilizar para el trata-miento del lupus grave con manifestacionesextrarrenales.

En las dcadas de 1950 y de 1960 se sinteti-

zaron la mayora de los glucocorticoides, y se es-tudiaron su metabolismo y su vida media. Por ellola clasificacin de glucocorticoides es de vidamedia corta, mediana y prolongada, de acuer-do con su vida media plasmtica que oscila entretreinta minutos para la hidrocortisona (Hydro-cortone y Crotef), prednisona (Meticorten,Deltasone, Orasone), prednisolona (Meti-cortelone, Hydeltra), metilprednisolona(Medrol), triamcinolona (Arsistocort, Kena-cort), Dexametasona (Decadron, Deronil),

betametasona (Celestone), Fluprednisolona(Alfadrol). Es interesante la revisin de E.W.Boland64 publicada en Annals of RheumaticDiseases en 1962, donde analiz los nuevoscorticoides, su farmacodinamia y su utilizacinen las enfermedades autoinmunes. Esta fue pre-cedida por la revisin y el anlisis de lafarmacodinamia de los esteroides Qumica delas Hormonas Esteroideas, publicada porLieberman y Teich65.


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Llyoid Axelrod realiz una de las revisionesmodernas sobre los glucocorticoides, publicadaen la revista Medicine, en 197666. La publicadaen la primera edicin del libro de W.H. Kelley,

Harris, Ruddy y Sledge en 1981107

es, a nuestrojuicio una de las mejores revisiones sobre losglucocorticoides y su utilizacin en la reuma-tologa. Pero no queremos pasar por alto el ca-ptulo XVII escrito por Richard H. Freyberg68,titulado Corticotropina, cortisona e hidro-cortisona, de la quinta edicin del primer libroescrito sobre reumatologa, editado por BernardIsaac Comroe quien se gradu y fue profesor dela Universidad de Pennsylvania y por su intersen el campo de la artritis fue nombrado Jefede la Clnica Reumatolgica del Hospital Univer-

sitario siendo uno de los primero mdicos que seencarg de la enseanza de la reumatologa enel mundo.

Tras algunos aos de estudio de la artritis sedio cuenta, como todo el mundo, que no existaningn tratado adecuado sobre afecciones reu-mticas y se entreg con amor y sentido del de-ber, a la tarea de producir en 1940 su libroArthritisand Allied Conditions(Artritis y estados afines). Estelibro tuvo una gran acogida y fue el texto msautorizado de la poca. Comroe alcanz a pu-

blicar dos ediciones ms antes de morir en 1945.Joseph L. Hollander public la cuarta edicin en1949 y la quinta en 1953. En la quinta edicinde la versin inglesa y la primera traduccin alespaol realizada en 1956 por el profesor P.Barcel, Presidente de la Liga Europea Contra elReumatismo y jefe del Servicio de Reumatologade la Clnica Mdica de la Facultad de Medicinaen Barcelona, se public por primera vez una re-visin sobre los glucocorticoides por Freyberg.Este autor narra lo siguiente: En la vida de un

mdico se produce alguna vez la explosin deuna bomba cientfica a manera del descubrimien-to de un hecho o de una nueva aplicacin de unprincipio, antiguo o reciente, que revoluciona laconcepcin de los problemas mdicos, seala unnuevo acceso a la solucin de intrincados pro-blemas de fisiologa y patologa o bien abre elcamino a un mejor tratamiento de las enferme-dades en un extenso campo de la medicina. Estaexplosin se produjo en la primavera de 1949

en Rochester, Minnesota, al anunciar Hench,Kendall, Slocumb y Polley5, 6 los notables efectosde la cortisona. En el mundo de la medicina esteacontecimiento fue comparable al descubrimien-

to y aplicacin de la escisin nuclear en el terre-no de la fsica, acontecimiento que literalmenteimpuso el paso a la era atmica. El suceso fuetanto ms notable y tanto ms celebrado porcuanto este progreso cardinal se hizo en el terre-no de las enfermedades reumticas sector de lamedicina que durante largo tiempo haba cons-tituido una pesadilla, tanto para el investigadorcomo para el clnico.

Inyeccin intra-articular de hidrocortisona(infiltraciones).

En la quinta edicin del libro de Comroe yHollander68, este ltimo investigador haba prac-ticado con su grupo (Brown, Jesson, Brown), 7352inyecciones intraarticulares de hidrocortisona a723 pacientes18.

Al descubrirse el efecto antirreumtico de lacortisona, G.W. Thorn24 inyect 10 mg del com-puesto F (hidrocortisona) en la rodilla de unapaciente de poliartritis crnica; al da siguientela rodilla tratada haba mejorado considerable-mente, as como el estado general del paciente.Thorn69 supuso que ste enfermo era muy sensi-ble a la accin de la hormona y no efectu ulte-riores experimentos en este sentido.

En 1950 se haba observado el efecto antiin-flamatorio de la cortisona en el globo ocular. Elgrupo de Freyberg70 (Patterson, Adams, Durivagey Traeger) observaron algunos buenos resultadoscon la aplicacin de inyecciones intra-articularesde cortisona en pacientes con poliartritis crnica.El grupo de Hollander (Brown, Jessar y Brown) alensayar con inyecciones de 25 mg o ms deacetato de cortisona en las rodillas de pacientescon poliartritis crnica, solo observ mejora sub-jetiva en menos del 25% de los casos y pocamejora de la inflamacin. Al acumularse msinformacin de que la principal hormona anti-inflamatoria secretada por la corteza suprarrenalera probablemente el compuesto F (hidrocor-tisona) ms que el compuesto E (cortisona), secomenz a inyectar acetato de hidrocortisona en


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las articulaciones inflamadas de poliartrticos cr-nicos18. La compaa Merck elabor este prepa-rado en el mes de enero de 1951. De estamanera se observ una franca mejora de la in-

flamacin intra-articular y la supresin de la in-flamacin se observaba en el 90% de los casos alas veinticuatro horas de la inyeccin de 25 mgde hidrocortisona en la cavidad articular, la du-racin del efecto beneficioso variaba considera-blemente desde dos das hasta varias semanas.Tambin se observ para esta poca la eficaciaclnica en pacientes con gota, bursitis agudas yen las artritis de los pacientes con lupus eritema-toso. Otros investigadores de la poca, comoRawls56, Ropes70, Stevenson, Zuckner y Freyberg5,y M. Ziff y J.J. Bunim5confirmaron en el Congreso

Amer icano celebrado en junio de 1952, enChicago, los hallazgos de Hollander y col.18 de1951.

Entre los antecedentes de las infiltracionesintra-articulares, al parecer la idea surgi de lospacientes reumticos quienes desesperados pre-guntaron a los mdicos por qu no se les podadar algo directamente para las articulacionesque dolan; a finales del siglo XIX y comienzosdel siglo XX se les aplicaba calor, ungentos ylinimentos en las articulaciones. Se intent la apli-

cacin de vaselina lquida articular con el fin deprocurar una mejor lubricacin, pero esta sustan-cia se aislaba en el fondo de saco de la mem-brana sinovial. El lipiodol se utiliz en la dcadade 1920 y 1930 para poner de relieve el sacosinovial en las radiografas y luego se utiliz enel tratamiento de la artritis, pero esta sustanciatambin se quedaba en el fondo de saco sinovial.Posteriormente se utiliz el clorhidrato de novo-cana. Algunos mdicos britnicos como Waughen 1939 y 19455,71 y Mawson72 utilizaron inyec-ciones de cido lctico para estimular las reac-ciones locales naturales de los tejidos y facilitarlos procesos de reparacin en las articulacionestraumatizadas, pero no fueron aceptadas por losreumatlogos, aunque sirvi de orientacin parala utilizacin de la cortisona y la hidrocortisonaen los procesos inflamatorios articulares por losinvestigadores americanos.

El primer ensayo clnico evaluando la utiliza-cin en das alternos de los glucocorticoides fue

realizado por Walton, Watson y Ney en 197073

en los Archives of Internal Medicine; otro estudiointeresante sobre la terapia en das alternos fuerealizada por Dale, Fauci y Wolff en veinte pa-

cientes, de los cuales cuatro tenan lupus, publi-cado en el New England Journal of Medicine en197474. Se analiz la cintica de los leucocitos yse describi la neutroflia inducida por losesteroides, una monocitopenia y una disminucinde la respuesta de los monocitos y los neutrfilosal utilizar la ventana de Rebuck; se observ ade-ms una reduccin de las infecciones.

Otro estudio fue el de Ackerman75al tratar aseis pacientes con nefritis lpica utilizando 100a 120 mg de prednisona, quien observ mejo-ra en cinco pacientes y ausencia de Cushing,pero los pacientes presentaron artralgias, pleu-ritis y fiebre y otras manifestaciones clnicas en-tre veinticuatro y 36 horas despus de recibir laprimera dosis. El otro problema observadofueron los cambios de personalidad de los pa-cientes, al sentir euforia cuando reciben losesteroides y depresin cuando no los reciben,Observaron pocas infecciones.

Pulsos de glucocorticoides

E.S. Cathcart, M.A. Scheinberg, B.A. Idelson yW.G. Couser76publicaron en Lancet en 1976, lautilizacin de pulsos de 1 gm de metilpred-nisolona por infusin en siete pacientes con nefritislpica y observaron beneficios en cinco; loslinfocitos T y B se incrementaron, pero la subpo-blacin de las clulas null (nula) no tuvo ningunamodificacin. De acuerdo con este estudio, ladosis farmacolgica de esteroides interfiri conla sntesis del ADN, bloque la sntesis delinfoquinas por los linfocitos y pudo ocasionartoxicidad en los linfocitos T y B.

H.D. Prez, R.P. Kimberly, H.B. Kaplan, H.Edelson, R.D. Innon y L.M. Goldstein77 estudiaronla cintica de los neutrfilos en once pacienteslpicos que recibieron pulsos de metilpred-nisolona: observaron una disminucin de la res-puesta a los estmulos quimiotcticos y unadisminucin en la degranulacin. Boghossian ycol.78 observaron que aquellos pacientes conlupus que recibieron bolos de metilprednisolona


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se encontraban ms expuestos a las infeccionesque aquellos que recibieron dosis bajas deesteroides, debido a la alteracin y los efectosde los esteroides en la cintica de los neutrfilos.

Mecanismo de accin de losglucocorticoides

Con el descubrimiento de los glucocorticoidesen 1949 por Hench y col.6 el desarrollo de lareumatologa tuvo un curso paralelo al desarro-llo y conocimiento de los esteroides. A pesar deque se publicaron numerosos artculos sobre losefectos antiinflamatorios e inmunolgicos de losglucocorticoides, los mecanismos de accin quese planteaban no fueron muy claros:

Efecto a nivel de la microvasculatura; dismi-nucin de la inflamacin endotelial; disminucindel influjo de los polimorfonucleares; estabiliza-cin de membranas lisosmicas; disminucin delos niveles de complejos inmunes; migracintransendotelial de clulas inflamatorias y pasode los complejos inmunes hacia el sitio de laagresin; alteracin de la fagocitosis; eosino-penia, monocitopenia y linfopenia; neutrofliaperifrica; inhibicin del sistema de las cali-crenas; efecto antiprostaglandinas; alteracin de

las protenas del complemento; alteracin de lainmunidad humoral y celular.A pesar de todas estas observaciones, el me-

canismo de accin de los esteroides se descono-ca completamente; slo hasta 1957 y 1958 Liny Knox79, 80empezaron a realizar los estudios b-sicos sobre algunos mecanismo de accin y ob-servaron cmo los glucocorticoides activan laenzima aminotransferasa de tirosina e incre-mentan sus niveles en varios animales de experi-mentacin, especialmente al aumentar la sntesis

de la enzima. En 1962 Greengard y Acs

81

demos-traron que la actinomicina bloqueaba el ARNheptico y la sntesis de protenas, y as se logra-ba bloquear la induccin de la enzima amino-transferasa de tirosina. En 1964, Pitot y col.82

establecieron algunas lneas de cultivo de clu-las de hepatoma de ratas, y dos aos despus,Thompson y col.83 indujeron el incremento de laproduccin de la enzima aminotransferasa detirosina en estas clulas tumorales. Este modelo

de las clulas de hepatoma de ratas podra serutilizado para el estudio del mecanismo de ac-cin de los glucocorticoides. Peter kofsky yTomkins84, 85 demostraron en 1967 y 1968 que

para que se incrementara la aminotransferasa detirosina era necesario que se acumulara ARN;tambin plantearon que para la accin de losglucocorticoides era necesaria la presencia demARN y que a su vez ste era necesario para lasntesis de una protena selectiva; es decir, losesteroides alteraran la sntesis selectiva de pro-tenas especficas y los niveles de mARN especfi-cos. Para que esto ocurriese, era necesario quelos glucocorticoides se unieran a un receptor. Laprimera evidencia experimental de un receptorpara los glucocorticoides fue establecida en 1968

por dos grupos: Munck y Brinck-Johnsons86y porSchaumburg y Bkojesen87 en timocitos de rato-nes. Posteriormente se logr demostrar en clu-las Hela, clulas HTC de ratas, en hgado, enfibroblastos de ratones, en tumores de lapituitaria, en retina de pollo, en clulas mamariasde ratas y ratones.

En 1970 surgieron dos grupos de investiga-dores de California, Lorin K. Johnson (CaliforniaBiotechnology de Montain View) y John D. Baxterdirector deMetabolic Research Unit, Departament

of Medicine, Biochesmistry and Biophysics de laUniversidad de California en San Francisco, quedesarrollaron los experimentos para la compren-sin del mecanismo de la unin del esteroide conel receptor, la traslocacin al ncleo y la activa-cin de los elementos de respuesta a losesteroides88-90. Estos estudios se realizaron de lasiguiente manera: en 1970, Baxter y Tomkins91, 92

incubaron clulas HTC con glucocorticoidesradiomarcados; el esteroide radiomarcado seencontr en el ncleo, lo que indicaba que elcomplejo receptor esteroide actuaba en el n-cleo, postulado que se confirm en otros labo-ratorios. Un ao despus el mismo grupo lodemostr en clulas de linfoma S 49 estudiandoalgunos mecanismos de resistencia92. Este meca-nismo tambin lo propusieron Jensen y col.93parael estradiol en 1968, Fang y Liao en 1971 paralos andrgenos y la progesterona94. En 1971OMalley95 en un artculo en el New England

Journal of Medicine explica en una forma clara


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los mecanismos de accin de los glucocor-ticoides. Ballard y col.96informaron en 1974 quelos receptores de los glucocorticoides se encon-traban en la mayora de las clulas de los mam-

feros. En 1972, Baxter y col.

97

demostraron quelos esteroides tambin se unan al ADN y no alARN ribosomal. A partir de 1978, Johnson yBaxter90demostraron la importancia de la regu-lacin de la expresin de genes por los esteroidesy su influencia en la estructura de la cromatina, yya en 1982 clarificaron los dos mecanismos, unoa nivel nuclear y otro de tipo no nuclear, perosiempre a travs de la expresin de genes regu-ladores de la respuesta88.

Entre 1980 y 1982, y en cuatro artculos clsi-cos, Hirata y col.98-101 confirmaron los hallazgosde Flower y Blackewell publicados en 1979 y1980102,103, respectivamente, en los que se demos-traba que los polimorfonucleares tratados condexametasona secretaban un factor que suprimala sntesis de la produccin de prostaglandinas;denominaron este factor como macrocortina, yplantearon la hiptesis que este factor mediarael efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides;tambin demostraron que las clulas incre-mentaban este factor treinta a sesenta minutosdespus de la induccin de los glucocorticoides

y que a su vez inhiba la fosfolipasa A103

. Hirata ycol.98-101 en sus cuatro trabajos demostraron esteinhibidor en los neutrfilos del peritoneo deconejos al aplicar esteroides, que denominaronlipomodulina. Un ao despus Hirata, con Axelrody Steinberg y varios investigadores del InstitutoNacional de Salud100 demostraron la presenciade anticuerpos contra la lipomodulina en pacien-tes con lupus. En 1982 Hirata y col.101demostra-ron que la macrocortina y la lipomodulina eranuna misma protena.

An no se haban clarificado algunos meca-nismos de accin de los glucocorticoides, sobretodo en lo relacionado con la inhibicin en laproduccin de citoquinas, que slo se pudieronaclarar en 1995 cuando se publicaron los dosartculos de Scheinman y col.104y Auphan y col.105

en la revista Science, en los que explican algunosmecanismos moleculares. Como la interaccincon el receptor de los esteroides con los factoresde transcripcin como el NF-kB, la protena I

activadora, a travs del IkB y los elementos derespuesta, alterando los mecanismos tras-lacionales, lo que se traduce en la inhibicin decitoquinas pro-inflamatorias.

En la excelente revisin de Boumpas, Chrousosy col.106 sobre los mecanismos de accin de losglucocorticoides publicada en 1993 en Annals ofInternal Medicine se explica claramente que losglucocorticoides entran a la clula y se unen a sureceptor citoplasmtico. El complejo receptor-glucocorticoide se mueve hacia el ncleo(traslocacin) y acta como un factor de trans-cripcin capaz de unirse a genes y activar o su-primir algunas respuestas a travs de elementosde respuesta a los esteroides. Pero adems losglucocorticoides pueden impedir la activacin deotros factores de transcripcin como AP-t, la unina otros genes como el gen de la colagenasa ysuprimir la expresin de algunos genes. A finalesde la dcada de 1980 y comienzo de la dcadade 1990 se estableci la importancia de algu-nos genes proinflamatorios como el NF-kB. Estefactor es activado por mecanismos de fosfo-rilacin y adems tiene la capacidad de migraral ncleo y activar genes blancos. El NF-kB es unhetero-dmero formado por dos subunidades P50y P65. En respuesta al estmulo inflamatorio, las

molculas represoras como la familia inhibidoradel kb (I kB) se degradan rpidamente y de estaforma el factor NF-kB induce la activacin demuchos genes que codifican la sntesis de variascitoquinas como IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, TNF,IFN, GM-CSF, las molculas de clase I, II, elELAM-1 y el ICAM-1. Por lo tanto uno de los me-canismos de accin de los glucocorticoides es in-hibir la produccin de las molculas anterioresal incrementar la expresin del I kB, una protenaque impide el acceso del factor NF-kB y de estaforma evita la activacin de los diferentes genesrelacionados con la produccin de las citoquinas.Por ello, estos dos estudios, publicados en la re-vista Science, en 1995, constituyen la segundaluna de miel de los glucocorticoides, ya que des-pus de cincuenta aos hemos podido entenderpor qu estas sustancias tienen un efecto antiinfla-matorio e inmunosupresor.

Debido a que la gran necesidad actual es lo-grar un glucocorticoide sinttico con pocos efec-


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tos colaterales pero que posea de manera intac-ta los efectos antiinflamatorios e inmunosupre-sores, se generaron el deflazacort (un anlogooxazolino de la prednisona) con una vida

plasmtica corta y con pocos efectos mineralocor-ticoides, y la budesonida, con una actividad t-pica excelente y pocos efectos sistmicos. Esteltimo compuesto se deriva de la 16--hidroxi-prednisolona107, 108.

Lu yCidlowski109 en un artculo extraordinarioanaliza el origen y las mltiples funciones de losisoformos de los receptores de los gluco-corticoides humanos y que en forma magistralRhen y Cidlowski110de una manera sencilla expli-ca las diferentes vas moleculares producen anti-inflamacin en el New England Journal Medicine.

Ciclo circadiano de glucocorticoides ycitoquinas

La regularidad es una seal de salud; mien-tras que, la perdida indica o promueve la enfer-medad (Hipcrates)

Desde las primeras observaciones de Henchen 1929 hasta nuestros das, los descubrimientosen cuanto a los Glucocorticoides han sidoimpactantes e importantes para la Historia de la

Medicina; sin embargo solo en los ltimos aoshemos podido entender su mecanismo deaccin5.

El uso de los glucocorticoides en la medicinaclnica se hizo de forma emprica, ya que los me-canismos fisiolgicos de la accin de los esteroidessobre su receptor y su accin sobre los diferentesrganos no se conocieron sino hasta despus dela dcada del 90, momento en el cual se recono-ce su accin sobre el receptor especifico y sobrela estructura genmica de la clula y solo hastacomienzos del siglo XXI se empez a conocer susefectos sobre citoquinas y sobre el ciclo nictemeral(O nietameral). El uso racional de los esteroidesen la aplicacin clnica depende en gran magni-tud de este conocimiento y como consecuencia del se abrirn nuevos caminos para el mejor trata-miento de las enfermedades reumticas, entre es-tas la artritis reumatoide111.

Es notorio como todos los mamferos, e inclu-so los microorganismos ms antiguos como las

cianobacterias poseen ciclos de actividad biol-gica con una duracin aproximada de 24 horas,denominados circadianos debido a que su dura-cin se aproxima a un da (del latn circa, cerca,

aproximadamente, y da, da), hecho que se pue-de observar en toda la naturaleza como por ejem-plo los patrones de alimentacin de ciertosanimales a determinadas horas del da, el ciclode sueo y vigilia, la direccin de las hojas delas plantas para captar mayor luz solar y en loque nos compete para este ttulo, los ciclos deliberacin de hormonas que controlan las activi-dades biolgicas de los animales y del hombre112.

Tharp y Folk en 1965113 en cultivos de clulascardacas, como en trabajos previos con Andrewsen 1964114, 115 sobre cultivos de glndulasadrenales, se plante la posible existencia de unmarcapaso en los rganos comnmente deno-minados perifricos dada la creencia hasta eseentonces, de un marcapaso ubicado exclusiva-mente en ciertas estructuras especializadas delsistema nervioso central, en vertebrados inferio-res, en la retina y en la glndula pineal.

Posteriormente se continu la investigacin deposibles genes que explicaran la ritmicidad dela actividad biolgica de los animales y se logrclonar por primera vez el gen clock del ratn, que

codifica un factor de transcripcin denominadobHLH-PAS; pero fue Whitmore en 1998116 el pri-mero en documentar que genes con caractersti-cas circadianas se encuentran en otros animales,y que no solo se expresan en estructuras centra-les como el ojo y la glndula pineal, sino quetambin se pueden aislar en tejidos perifricoscomo el rin y el corazn, los cuales continanoscilando incluso in vitro. Esto abri el campopara las posteriores investigaciones acerca deritmos circadianos autoperpetuables tanto enanimales invertebrados como vertebrados, loscuales condujeron finalmente no solo al concep-to moderno de la interacciones entre el sistemaendocrino y nervioso, sino tambin al de activi-dad coordinada entre el marcapasos central ylos perifricos.

La luz afecta los ritmos circadianos de losmamferos. Esta afirmacin fue realizada porEngeland y Arnhold117 al analizar experimentosprevios en terneros, perros y ratas, y se explica


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por la accin que tiene la luz sobre la actividadde los ncleos hipotalmicos, y la posterior mo-dulacin de la glndula suprarrenal, a travs dela intrincada red del sistema nervioso, que inclu-

ye inervacin tanto simptica como sensitiva. Lainervacin simptica consiste en fibras pregan-glionares colinrgicas y fibras postganglionarescatecolaminrgicas en tanto que la inervacinsensitiva consiste en fibras aferentes primarias.

Los experimentos iniciales de Edwards y Jonesen 1987118 en terneros, y posteriormente los deEngeland y Gann en 1989119en perros, demostra-ron que la estimulacin elctrica esplcnica mo-dula la respuesta adrenal a la ACTH; ClaireDominique Walker en 1995119 demostr en ratasrecin nacidas que la simpatectoma qumica dis-minuye la elevacin (normal) de los niveles decorticosteroides como respuesta a la hipoxia, sinque se afecten los niveles plasmticos de ACTH;estos datos sugirieron inicialmente que lainervacin simptica de la glndula suprarrenalcontribuye a la respuesta al estrs en los anima-les; los datos obtenidos fueron los que incentivarona Engeland y Arnhold120a plantear su hiptesis deque las neuronas del ncleo paraventricular delhipotlamo reciben informacin del ncleosupraquiasmtico y pueden enviarla hacia las

neuronas simpticas preganglionares de la m-dula espinal proporcionando estmulos tantoinhibitorios como excitatorios a la corteza de lasuprarrenal, lugar en donde se encuentra elmarcapaso endgeno de la glndula.

Klein y cols. en 1991121 identificaron que enlos mamferos los ritmos biolgicos y los com-portamientos, as como muchos otros aspectosde la fisiologa animal estaban relacionados conun par de ncleos a nivel hipotalmico, los n-cleos supraquiasmticos. El sistema nervioso cen-tral recibe la informacin a travs del tracto retinohipotalmico; el principal sistema encargado dedetectar los cambios diarios relacionados con laluz no son los conos y bastones como se pensen un principio122, sino las clulas ganglionaresretinales que expresan melanopsina, un foto-pigmento particular que altera la fisiologa celu-lar conforme a la informacin recibida del medioambiente123; posteriormente la informacin setransmite al sistema nervioso central para conti-

nuar el proceso de modulacin de los ciclos bio-lgicos de sueo vigilia, un proceso denomina-do fotoentrenamiento124. La primera descripcinamplia de la sustancia la realizan Provencio,

Jiang, De Grip, Hayes y Rollag en 1998125

, en larana africana de uas Xenopus laevis, una espe-cie acutica de anuro sudafricano, la cual se ex-presa en los tejidos hipotalmicos y en el iris, lasdos estructuras que se conocan fotosensibles enanfibios. Su expresin en tejidos tanto retinianoscomo no retinianos sugiri como primera posi-bilidad su relacin con la funcin visual y la novisual, es decir, el control de la pigmentacin dela piel inducida por la luz, la apertura ocular y enla fisiologa circadiana y fotoperidica.

Buijs y cols. en 1993126lograron demostrar quelos niveles de corticosterona aumentan luego dela ablacin del SNC en ratas, lo cual indica, porlo menos en forma indirecta, un control parcialno solo estimulante a travs de otras estructuras,sino tambin inhibitorio a travs de una sustan-cia desconocida sobre el control circadiano.Kalsbeek y cols. en 1992127 demostraron que lainfusin de vasopresina en el hipotlamo dorso-medial y paraventricular inhibe la secrecin decorticosterona; estos hechos refuerzan la teorade la inhibicin del automatismo de la glndula

suprarrenal a travs del SNC y especficamentea travs de la vasopresina.De acuerdo a todo lo anterior parece ser que

la secrecin de glucocorticoides no depende deforma primaria del eje hipotlamo hipfisis suprarrenal, sino mas bien por el marcapasoendgeno suprarrenal y el influjo simptico ha-cia la glndula, y es autorregulado gracias a losefectos celulares y ambientales de todos los sis-temas. Sin embargo, los glucocorticoides no soloson el resultado final del ciclo circadiano, sino

que ellos mismos influencian el reloj, conceptoque sera fundamental para iniciar la construc-cin del concepto moderno del ciclo circa-diano128.Los genes reloj (clock genes), fuerondescritos por primera vez por Konopka y Benzeren 1971129 en la Drosophila melangaster (moscadel vinagre o mosca de la fruta), y Feldman yHoyle en 1973130 en la Neurospora crassa (unmoho de la familia Ascomycota) por su papel enel mantenimiento de los ritmos circadianos de los


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tejidos por fuera del sistema nervioso central. Enel momento es ampliamente aceptado que lasclulas perifricas tienen su propio reloj circa-diano similar a las neuronas del sistema nervio-so central, pero solo estas ltimas son capacesde mantener su ritmo de manera independiente,y los marcapasos perifricos jugaran un papelcrucial en condiciones especiales como la restric-cin calrica. Este trmino de reloj sera reto-mado posteriormente y utilizado en los estudiosde Welsh y cols. en 1995131 que documentaronritmos circadianos de actividad elctrica en clu-las del sistema nervioso central y por Roennebergy Merrow en 2002132 quienes documentaron lapresencia de ritmos constantes en organismosunicelulares y son capaces de interactuar con

otros relojes y regular los procesos fisiolgicosdel cuerpo.La comprensin de la fisiologa circadiana es

compleja debido al comportamiento no lineal dela red neuroendocrina-inmune. Kowanko en1982133 estudio la dinmica circadiana de estarelacin neuro-inmuno-endocrinolgica en pa-cientes con artritis reumatoide observando elcomportamiento clnico de los pacientes. Encon-tr una relacin directa del empeoramiento delpaciente en horas de la maana y la relativa

mejora a lo largo del da as como variacindel dolor y la rigidez en das distintos133. Recien-temente, la ciencia del ritmo circadiano ha sea-lado el camino a la intervencin racional en laproduccin de hormonas nocturna para modu-lar el sistema inmune o reacciones inflamatoriasen los pacientes con AR134.

Petrovsky y Harrison en 1998135 logr demos-trar que la produccin de citoquinas en la sangrehumana muestra ritmicidad diurna. El pico deproduccin de las citoquinas pro-inflamatorias

IFN-gamma, TNF-alfa, IL-1 e IL-12 se producedurante la noche y temprano en la maana enun momento en el que el cortisol plasmtico esms bajo. Demostr adems que el aumento enla produccin de cortisol resultaba en una dismi-nucin en la produccin de citoquinas infla-matorias y que adems del cortisol, otrashormonas actan bajo ritmos circadianos comola 17 hidroxi-progesterona, la melatonina ydehidroepiandosterona (DHEAS). Se plantea en-

tonces la posibilidad de que la respuesta inmunepodra ser teraputicamente manipulada por laadministracin conjunta de inmuno-reguladores,como las hormonas glucocorticoides. En los pa-

cientes con AR, el mximo pico de TNF pareceestar presente a las 6 AM, y el pico mximo de laIL-6 a las 7 AM; lo que explica la rigidez matuti-na de los pacientes y el dolor; al compararlo conpersonas sanas se observa que estos niveles pi-cos ocurren 3 horas ms tarde, de los quefisiolgicamente ocurre en pacientes con AR, perolo ms importante que observaron fue un nota-ble incremento de los niveles de TNF y de IL 6,son 10 veces mayor en paciente con actividadmoderada de la artritis que en los controles, perola duracin del pico es similar en los dos grupos.

Es importante anotar que en los pacientes con ARla produccin de citoquinas, adems de incre-mentarse casi 10 veces su valor normal, no guar-da la misma relacin temporal con la produccinde cortisol, que reprimira su accin. Igualmentela duracin del pico de estas sustancias proin-flamatorias es ligeramente ms amplio (casi 1hora) lo que hace sospechar que la secrecin decortisol es inadecuada en relacin con la canti-dad de estas sustancias en los pacientes con artritisreumatoide La presencia de ritmos circadianos

alterados explicara en parte el desarrollo de sn-tomas en la artritis reumatoide135. Estos cambiosy particularmente la produccin insuficiente decortisol podra explicar los sntomas en los pa-cientes con polimialgia reumtica dados los cam-bios en el sistema endocrino generados por lainmunosenescencia136.

Cutolo y col.137 analizan la posible influenciade la melatonina en la regulacin de cicloscircadianos en el medio interno regulados porfotoperiodos y como se estimula la produccin

de interleuquina 6 (IL6), TNF y de clulas Tayudadoras tipo 1 (Th1) relacionados con lascitoquinas como la interleuquina 2( IL-2) y elinterfern. Demostraron tambin que la adminis-tracin nocturna de hidrocortisona puede inter-ferir con la produccin de TNF nocturna y que lavariacin en cuanto a sintomatologa y prevalen-cia podra estar influenciada adems por el tipode ubicacin geogrfica, evidencindose queestas dos son mayores en aquellos pases con


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periodos nocturnos ms largos como en Estoniaque fue de 19 horas para el estudio y menor enpases con periodos nocturnos de 15 horas comoen Italia que fue de 15 horas137.

Meyer-Hermann y cols.138

disearon un mode-lo matemtico que simula las interacciones nolineales entre factores clave del sistema neuro-inmuno-endocrino; demuestran claramente elfenmeno de la insuficiencia de la secrecin decortisol en relacin con los niveles plasmticosdel TNF, como consecuencia de la deficienciaadrenal. Cuando el cortisol fue administrado enla noche, el pico circadiano del cortisol se man-tiene sin alteracin, sin embargo suprimi el piconormal de TNF en la noche. Cuando se suminis-

tro cortisol en la maana, el pico normal decortisol en la noche fue elevado, mientras que losniveles de TNF no cambiaron. Utilizando el mo-delo de la AR, se encontr que al administrar losesteroides entre la medianoche y las 2:00 a.m.,se obtena un mayor efecto inhibitorio sobre lasecrecin del TNF, hallazgo que apoya los estu-dios recientes sobre la terapia de la AR138.

Dados estos ltimos hallazgos y desarrollosacerca del tratamiento con glucocorticoides y surelacin con el ciclo circadiano, las recomenda-

ciones para el uso de este tipo de frmaco hanrecalcado que la hora de administracin es im-portante y debe ajustarse al ciclo fisiolgico, locual mejorara los resultados obtenidos, como seinformo previamente entre la media noche y las2:00 a.m. de acuerdo al ciclo nictameral139. Losresultados utilizando dosis bajas de gluco-corticoides podran ser ms beneficiosos para lospacientes con A.R.

En este sentido es importante nombrar el estu-dio desarrollado por Frank Buttgereit, Doering,Schaeffer de la universidad de Genova en Italiaen cuanto a tratamiento de AR con gluco-corticoides que demostr que los esteroides deliberacin controlada fueron bien tolerados, conuna mejor conveniencia en cuanto a la forma deadministracin y producen una reduccin impor-tante de la rigidez articular matinal en los pa-cientes con diagnstico de artritis reumatoidecomparados contra los medicamentos de libe-racin usual140.Existen avances prometedores

para el futuro perfeccionamiento de nuevos blan-cos teraputicos en cuanto al desarrollo de nue-vas molculas de glucocorticoides como eldesarrollo de vehculos liposomales o la inhibi-

cin de 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasaque aumentaran las concentraciones circulantesde las mismas y aumentaran as el tiempo derepresin en la produccin de citoquinasproinflamatorias 141-143.

Han transcurrido 62 aos, desde que se inicioel uso de los glucocorticoides el 21 de septiem-bre de 1948 en el tratamiento de la AR y solo enlos ltimos aos se ha logrado vislumbrar clara-mente el uso de estos extraordinarios medicamen-tos no solo para la AR sino para muchasenfermedades. El uso de glucocorticoides se ini-cio para tratar la artritis reumatoide, pero soloen la ltima dcada, estamos entendiendo comoutilizarlos racionalmente, debido a los ltimosavances para comprender el ritmo circadiano ylos relojes biolgicos.

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