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Carcinomes cutanés

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Images en Dermatologie • Vol. VII • no 1 • janvier-février 201412

Histopathologie des carcinomes cutanésHistopathology of skin carcinomasN. Ortonne (Département de pathologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil)

L e terme de “carcinome” désigne les tumeurs malignes de nature épithéliale, dont une des caractéristiques est d’avoir des jonctions cellulaires, par opposition au terme de “sarcome”, par exemple, qui désigne les tumeurs malignes de nature mésenchymateuse. Comme pour les autres organes, la classifi cation des tumeurs cutanées est de nature histo-génétique, c’est-à-dire qu’elle traduit la ressemblance morpho-logique et phénotypique des tumeurs avec un tissu normal dont elle est censée dériver ou reproduire la différenciation.

La liste des tumeurs cutanées d’origine épidermique recon-nues par l’OMS est présentée dans le tableau (1). On ne sait aujourd’hui, pour la plupart des cancers, s’ils dérivent d’une cellule mature ou d’une cellule souche qui évoluerait alors vers un tissu plus ou moins mature ressemblant au tissu environnant, sous l’action de facteurs microenvironnementaux. La classifi cation des tumeurs, que ce soit pour les carcinomes ou les autres types tumoraux, n’a pas pour seul intérêt la nomenclature. Elle traduit, dans la majorité des cas, un comporte-ment particulier en termes de présentation clinique, important pour le diagnostic, et

Mots-clés : Carcinome baso-cellulaire, Carcinome épider-moïde cutané, Carcinome annexiel

Keywords: Basal-cell carcinoma, Epidermoid carcinoma, Adnexal carcinoma

Tableau. Classifi cation OMS des tumeurs cutanées d’origine épidermique.

Carcinomes Tumeurs bénignes

Carcinome basocellulaire (CBC)CBC superfi cielCBC nodulaire (solide) CBC micronodulaireCBC infi ltrantCBC fi broépithélial (tumeur de Pinkus)CBC avec diff érenciation annexielleCBC basosquameuxCBC kératinisant

VerruesVerrue vulgaireVerrue plantaireVerrue plane

Carcinome épidermoïde cutané (CEC) Acanthomes

CEC acantholytiqueCEC à cellules fusiformesCEC verruqueuxCBC pseudovasculaireCBC adénosquameux

Acanthome épidermolytiqueDyskératome verruqueuxAcanthome acantholytiqueLentigo solaireKératose séborrhéiqueMélanoacanthomeAcanthome à cellules clairesAcanthome à grandes cellulesKératoacanthomeKératose lichénoïde solitaire

Tumeur pré-cancéreuses

Maladie de BowenPapulose bowénoïdeKératose actiniqueKératose arsénicaleKératose par PUVA

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évolutif, conditionnant le pronostic. Bien entendu, au sein de chaque groupe de tumeur, on peut trouver des sous-groupes de présentation clinique et/ou histologique ou de pronostic parti culier, comme c’est le cas, par exemple, du carcinome basocellulaire superfi ciel, d’évolution très indolente, et du carcinome basocellulaire infi ltrant sclé-rodermiforme, dont le potentiel d’agressivité locale n’est plus à prouver. Ceci étant, il ne faut pas perdre de vue, bien sûr, qu’en termes de cancer – et cela est vrai pour les carcinomes –, les éléments les plus importants pour le pronostic dépendent du degré d’invasion de la tumeur dans l’organisme, que ce soit dans le tissu d’origine, les gan-glions (métastases ganglionnaires) et les organes à distance (métastases viscérales). Chacun de ces paramètres est d’ailleurs détaillé dans les classifi cations TNM (Tumor, Node, and Metastasis), qui sont actuellement les plus utilisées et font l’objet de mises à jour régulières au niveau international.

Ainsi, il est logique de trouver dans la peau des carcinomes primitifs ressemblant aux cellules de l’épiderme ; ces carcinomes sont, d’un côté, le carcinome basocellulaire, dont les cellules ressemblent aux cellules progénitrices de la couche profonde de l’épiderme (couche basale ou “basal layer” en littérature anglaise) et, de l’autre, des carcinomes épidermoïdes, dont les cellules ressemblent aux kératinocytes matures du corps muqueux épidermique (“spinous layer”). À côté de ces 2 types tumoraux, on trouve de façon attendue des carcinomes rappelant les autres structures épithéliales normales de la peau : le carcinome de Merkel, proche sur le plan phénotypique des cellules de Merkel de l’épiderme, et des carcinomes annexiels, à différenciation pilaire ou sudorale, et, au sein de chacun de ces groupes, différentes entités rappelant parfois telle ou telle partie de l’annexe pilaire ou sudorale, respectivement.

Tumeurs malignes dérivées de l’épiderme

Les tumeurs malignes d’origine épidermique ont pour la plupart la particularité d’être favorisées par l’exposition aux ultraviolets, qui peuvent entraîner des modifi cations oncogènes de l’ADN. Cela est bien entendu logique puisque la peau est le seul organe a être exposé au milieu extérieur et à la lumière du soleil. Ces tumeurs se développent donc préférentiellement sur les zones découvertes, et plutôt chez des sujets à peau claire, naturellement moins protégés des rayons solaires que ceux ayant une peau pigmentée. Les sujets dépourvus de mélanine (albinos) et ceux ayant des anomalies constitutionnelles de réparation de l’ADN, tel le Xeroderma pigmentosum, sont donc naturellement plus exposés au risque de développer des carcinomes cutanés ; par ailleurs, le rôle du système immunitaire dans la lutte contre le développement des cancers est bien connu (théorie de l’immunosurveillance), et les malades ayant un état d’immunosuppression, comme c’est le cas au cours de l’infection par le VIH, ou subissant des thérapeutiques immunosuppressives (greffes d’organes en particulier) ou encore de lymphomes (LLC notamment) développent volontiers des carcinomes cutanés.

Le carcinome basocellulaire (CBC) est la tumeur maligne cutanée la plus fréquente ; elle a pour particularité de ne se développer que dans la peau. Il s’agit en réalité d’une tumeur à malignité locale, c’est-à-dire que dans la grande majorité des cas, sa croissance est indé-fi nie localement, mais elle ne donne pas d’extension métastatique à distance et n’engage pas le pronostic vital. Cela n’empêche pas que des formes étendues, méritant parfois l’appellation de “tumeurs historiques”, peuvent se développer au point que les malades décèdent de complications locales. S’il existe plusieurs variantes anatomo cliniques de pronostic favorable (CBC superfi ciel [fi gure 1, p. 16] et nodulaire) ou plus agressives (CBC infi ltrants [fi gures 2 et 3, p. 17] et forme sclérodermiforme) [2], le point commun des CBC est de réaliser des amas de cellules ressemblant à la couche basale de l’épiderme (cel-lules basaloïdes) au pourtour desquelles se forme un artéfact de rétraction, qui témoigne probablement de la cassure des jonctions que les cellules tumorales établissent avec le

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stroma avoisinant, se disloquant sous l’effet de la rétraction formolée. Les cellules sont agencées en tous sens et forment classique-ment une palissade en bordure des amas. On trouve souvent des mitoses et des images de nécrose cellulaire avec débris, aboutissant parfois à la formation de cavités pseudoglan-dulaires. Comme toutes les tumeurs cuta-nées épithéliales, le CBC peut être pigmenté, du fait de la colonisation d’amas tumoraux par des mélanocytes normaux, délivrant de la mélanine aux cellules cancéreuses. Enfi n, dans certains cas, les amas tumoraux peuvent présenter une différenciation pilaire ou sudorale, voire sébacée, posant alors le problème du diagnostic différentiel avec une tumeur annexielle.

On connaît assez mal les événements molé-culaires conduisant au développement des carcinomes cutanés. Un progrès signifi catif a cependant été effectué ces dernières années, avec la mise en évidence de mutations du gène PTCH, codant pour un récepteur appartenant à la voie de signalisation de sonic hedgehog dans les CBC. Ces mutations sont présentes de façon sporadique dans les CBC et de façon germinale (toutes les cellules de l’organime sont touchées) au cours du syndrome de Gorlin ou “naevomatose basocellulaire”. Cette découverte a permis le développement de thérapeutiques ciblées interférant avec l’activation constitutionnelle de la voie sonic hedgehog qui découle des mutations de PTCH ; les résultats, prometteurs, ont été récemment publiés, et une alter-native thérapeutique à la chirurgie se dessine dans les formes étendues ou inopérables (3) et chez les malades atteints de syndrome de Gorlin.

Le carcinome épidermoïde est un carcinome reproduisant l’aspect des kératinocytes matures. On en trouve en réalité dans tous les tissus comportant naturellement des kératinocytes, ou dans les tissus capables de se transformer en épithélium malpighien sous l’infl uence de facteurs exogènes (métaplasie épidermoïde). Le carcinome épider-moïde peut ainsi se développer dans la sphère ORL, l’œsophage, les bronches ou le col de l’utérus. Le carcinome cutané primitif (anciennement “carcinome spinocellulaire”) est globalement le moins agressif des carcinomes épidermoïdes, mais il s’agit d’un cancer ayant, contrairement au CBC, un potentiel de dissémination métastatique gan-glionnaire et viscéral. Par ailleurs, différents types histologiques, d’agressivité variée, sont rapportés, avec une bonne synthèse effectuée par Cassarino et al. en 2006 (4, 5), les plus fréquents étant mentionnés dans la recommandation pour la pratique clinique publiée par la Société française de dermatologie (6). Ainsi, si la forme bien différenciée (carcinome verruqueux) que l’on voit volontiers sur les membres inférieurs aux sites d’ulcères chroniques ne métastase guère, l’évolution des formes acantholytiques ou à différenciation mixte (carcinomes basosquameux) semble plus péjorative et expose au risque de métastases. Histologiquement, ces tumeurs sont constituées de cellules rappelant les kératinocytes matures (fi gure 4), avec un cytoplasme clair abondant et des jonctions cellulaires visibles en périphérie (formant des “épines” sous l’effet de la rétrac-tation formolée), rappelant celles que l’on peut voir entre les kératinocytes de l’épiderme normal et justifi ant la terminologie anglaise de “spinous layer” (couche “ épineuse”, litté-ralement). Ces cellules forment des amas de tailles et de formes variées ; elles maturent en cornéocytes qui, ne pouvant être éliminées à la surface cutanée, forment des globes ou kystes cornés (fi gure 5). En surface, on peut parfois voir des lésions précarcinomateuses, représentant les premières étapes de cancérisation de l’épiderme, sous la forme de

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Figure 1. Carcinome basocellulaire formantdes amas de cellules basaloïdes appendusà l’épiderme, entourés par un artéfact (fl èche) de rétractation (hématoxyline éosine safran, × 100).

Carcinomes cutanés Dr Nicolas Ortonne, hôpital Henri-Mondor, Paris


Figure 3. Carcinome basocellulaire infi ltrantconstitué d’amas dispersés faits de cellules ressemblant à la couche basale de l’épiderme,où les cellules tumorales forment volontiersune palissade en périphérie (hématoxyline éosine safran, × 100).

Figure 2. Carcinome basocellulaire infi ltrant formant des amas tumoraux dispersés occupant le derme (hématoxyline éosine safran, × 25).

Figure 4. Carcimome épidermoïde cutané bien différencié formant une tumeur en connexion avec l’épiderme, faite de travées de cellules kératinocytaires atypiques infi ltrant le derme (hématoxyline éosine safran, × 25).

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Figure 5. Carcinome épidermoïde cutané bien différencié constitué

d’amas de kératinocytes présentant des jonctions intercellulaires apparaissant

sous la forme de petites épines intercellulaires et délimitant des kystes

cornés (fl èche), entourés d’un infi ltrat lympho-plasmocytaire témoignant de la réaction immunitaire antitumorale (hématoxyline éosine safran, × 100).

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kératoses actiniques (fi gure 6) ou de car-cinome épidermoïde in situ (maladie de Bowen) [fi gure 7].

Les carcinomes neuroendocrines cutanés sont des tumeurs rares de l’adulte et du sujet âgé qui se développent en zone exposée, notamment sur les membres, la tête et le cou. On considère que ces tumeurs dérivent des cellules de Merkel, justifi ant l’appellation souvent utilisée de “carcinomes à cellules de Merkel”. Ces cellules sont disposées entre les kératino-cytes de la basale épidermique ou dans la gaine épithéliale pilaire. Elles sont très peu nombreuses dans la peau normale et leur fonction n’est pas claire à ce jour. Les carcinomes neuroendocrines cutanés sont parfois appelées “carcinomes cutanés pri-mitifs à petites cellules” en raison de leur ressemblance avec les carcinomes à petites cellules du poumon, qui partagent leur différenciation neuroendocrine. L’aspect histologique, qui est celui d’une tumeur à cel-lules rondes (fi gures 8 et 9), de localisation généralement dermique, permet de faire le diagnostic, qui doit être confi rmé par les marqueurs immunohistochimiques. À l’instar de cellules de Merkel normales, ces carcinomes expriment la cytokératine 20 (fi gure 10), et les marqueurs neuroendocrines classiques : CD56, synaptophysine et chromogranine A. Il a été montré, il y a quelques années, que ce carcinome était associé à un virus oncogène de la famille des polyomavirus. Certaines protéines virales peuvent être détectées par des techniques immunohistochimiques (7), même s’il est rare que cela soit nécessaire pour le diagnostic, les marqueurs classiques étant en règle générale suffi sants.

Tumeurs malignes dérivées des annexes cutanées

Il existe une grande variété de tumeurs cutanées annexielles, dont certaines sont malignes. On décrit ainsi des carcinomes pilaires, sudoraux et sébacés. Morpho-logiquement, ces tumeurs sont reconnaissables par leur ressemblance à tout ou partie de l’annexe pilo-sébacée ou sudorale. Les tumeurs sudorales, qu’elles soient malignes ou bénignes, forment volontiers des cavités glandulaires ; les tumeurs sébacées ren-ferment en proportion variable des cellules claires renfermant de multiples vacuoles graisseuses, optiquement vides, comme on le voit dans les cellules sébacées matures des glandes correspondantes. De façon schématique, les tumeurs sudorales sont parfois malignes, tout en ayant une morphologie faussement rassurante, comme c’est le cas par exemple de l’adénocarcinome papillaire digital (fi gure 11), une tumeur sudorale rare (8), alors que des tumeurs pilaires riches en atypies et mitoses peuvent être stric-tement bénignes. Une bonne connaissance de la présentation anatomoclinique de ces tumeurs parfois très rares est donc requise avant de porter un diagnostic dont les consé-quences sont parfois importantes, avec des résections qui peuvent être mutilantes ou, au contraire, une prise en charge insuffi sante pour des tumeurs capables de métastaser.

Le porocarcinome est certainement une des tumeurs annexielles malignes les plus fré-quentes (9). Il réalise une tumeur d’origine épidermique, envahissant l’épiderme et s’éten-dant dans le derme sous forme de travées clairement invasives, ou selon un mode d’invasion de type “pushing”. Il est formée de kératinocytes arrondis, ressemblant aux cellules du pore sudoral, et volontiers associés à de petites cavités intra- ou extracellulaires (fi gure 12, p. 21).

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Figure 6. Kératose actinique précarcino-mateuse caractérisée par la prolifération de cellules de la basale épidermique bourgeonnant (fl èches) dans le derme papillaire (hématoxyline éosine safran, × 200).



Figure 7. Carcinome épidermoïde in situ (maladie de Bowen) réalisant une prolifération de kératinocytes atypiques restreinte à l’épiderme, sans franchissementde la membrane basale, associée à des mitoses haut situées (hématoxyline éosine safran, × 200).

Figure 10. Expression de la cytokératine 20dans le carcinome de Merkel, sous la forme typique d’amas paranucléaires (immunohistochimieavec révélation par la diaminobenzidine, × 200).

Figure 9. Les cellules de ce carcinomede Merkel sont rondes, avec peude cytoplasme, et certaines sont en mitose (fl èche) [hématoxyline éosine safran, × 200).

Figure 8. Carcinome de

Merkel formant des nappes de cellules

tumorales dans le derme profond

et l’hypoderme (hématoxyline éosine

safran, × 25).

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Figure 11. Adénocarcinome papillaire digital, réalisant une tumeur dermohypodermique creusée de cavités kystiques, peu atypique sur le plan cytologique (hématoxyline éosine safran, × 25).

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Là encore, peu de données sont disponibles concernant les altérations moléculaires gouvernant l’oncogenèse des ces tumeurs. On sait aujourd’hui que l’instabilité des microsatellites peut être responsable du développement de tumeurs sébacées mul-tiples, incluant des carcinomes sébacés (fi gure 13), dans le cadre du syndrome de Muir-Torre, un variant allélique du syndrome de Lynch (syndrome HNPCC ou “Hereditary non Polyposis Colorectal Cancer”) [10]. La prévalence de telles anomalies dans les formes sporadiques n’est pas connue. Quoi qu’il en soit, même s’il n’y a pas de recomman-dation claire en la matière à l’heure actuelle, il peut être préconisé d’effectuer une recherche d’instabilité des microsatellites (PCR et perte d’expression immunohisto-chimique d’une des protéines du système “MisMatch Repair” (MSH2, MSH6, MLH1 ou PMS2) chez les malades ayant une tumeur sébacée bénigne ou maligne. Les formes extrapalpébrales et kystiques seraient plus fréquemment associées à un syndrome de Muir-Torre. Le risque de cancer viscéral est particulièrement important pour le carcinome colorectal (de l’ordre de 50 %) et le cancer de l’endomètre (de l’ordre de 40 %), le cancer des ovaires (de l’ordre de 10 %) et les carcinomes des voies urinaires hautes à cellules transitionnelles comprenant la vessie, les reins et les uretères.

Métastases cutanées

Pour fi nir, la peau est un site préférentiel d’invasion à distance de carcinomes extracutanés. Il est parfois diffi cile de distinguer une métastase cutanée révélatrice d’un cancer inconnu (métastase prévalente) d’un carcinome cutané primitif. Presque tous les carcinomes peuvent envahir la peau. Les plus fréquemment en cause sont cependant les carcinomes mammaires (fi gures 14-16), les carcinomes à cellules claires du rein et les carcinomes digestifs. Si les caractéristiques morphologiques et phénotypiques permettent, dans la plupart des cas, de les identifi er (11), parfois seul le bilan d’imagerie médicale permettra de mettre à jour la tumeur primitive. Dans ce contexte, le dialogue entre les pathologistes et les cliniciens est crucial pour la prise en charge du malade. ❙❙L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références bibliographiques1. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. Pathology and genetics of skin tumours. Lyon: IARC Press; 2006.2. Carcinome basocellulaire. Recommandations pour la pratique clinique (ANAES 2004). Ann Dermatol Venereol 2004;131:680-75.3. Sekulic A, Migden MR, Oro AE et al. Effi cacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2012;366(23):2171-9.4. Cassarino DS, Derienzo DP, Barr RJ. Cutaneous squamous cell carcinoma: a comprehensive clinico-pathologic classifi cation. Part one. J Cutan Pathol 2006;33(3):191-206.5. Cassarino DS, Derienzo DP, Barr RJ. Cutaneous squamous cell carcinoma: a comprehensive clinico-pathologic classifi cation--part two. J Cutan Pathol 2006;33(4):261-79.6. Prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome épidermoïde cutané (spinocellulaire) et de ses précurseurs. Recommandations. Ann Dermatol Venereol 2009;136:S166-S175.7. Paik JY, Hall G, Clarkson A et al. Immunohistochemistry for Merkel cell polyomavirus is highly specifi c but not sensitive for the diagnosis of Merkel cell carcinoma in the Australian population. Hum Pathol 2011;42(10):1385-90.8. Suchak R, Wang WL, Prieto VG et al. Cutaneous digital papillary adenocarcinoma: a clinicopathologic study of 31 cases of a rare neoplasm with new observations. Am J Surg Pathol 2012;36(12):1883-91.9. Robson A, Greene J, Ansari N et al. Eccrine porocarcinoma (malignant eccrine poroma): a clinicopatho-logic study of 69 cases. Am J Surg Pathol 2001;25(6):710-20.10. Orta L, Klimstra DS, Qin J et al. Towards Identifi cation of hereditary DNA mismatch repair defi ciency: sebaceous neoplasm warrants routine immunohistochemical screening regardless of patient’s age or other clinical characteristics. Am J Surg Pathol 2009;33(6):934-44.11. Azoulay S, Adem C, Pelletier FL, Barete S, Francès C, Capron F. Skin metastases from unknown origin: role of immunohistochemistry in the evaluation of cutaneous metastases of carcinoma of unknown origin. J Cutan Pathol 2005;32(8):561-6.



Figure 12. Porocarcinome caractérisé par des travées anastomosées des cellules kératino-cytaires arrondies associées parfois à des petites cavités (hématoxyline éosine safran, × 100).

Figure 15. Les cellules tumorales sont peu atypiques, arrondies, avec un cytoplasme clair peu abondant (hématoxyline éosine safran, × 400).

Figure 14. Métastase cutanée d’un adénocarcinome lobulaire du sein. La tumeur se présente typiquement sous la forme de cellules tumorales de petite taille alignées en “fi les indiennes” entre les faisceaux de collagène du derme (hématoxyline éosine safran, × 100).

Figure 13. Carcinome sébacé associant des plages de nécrose pseudokystiques et des nappes de cellules tumorales, dont certaines sont claires, comportant des vacuoles graisseuses (fl èches), rappelant l’aspect des sébocytes des glandes sébacées (hématoxyline éosine safran, × 100).

Figure 16. Les cellules présentent une forte expression nucléaire des récepteurs aux estrogènes, participant à caractériser leur origine mammaire (immunohistochimie avec révélation par la diaminobenzidine, × 200).

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