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Histologische und molekulareDiagnostik der Tumoren, personalisierte Therapie
Semmelweis Universitat,II. Institut für Pathologie
LABORATORIUM für MOLEKULARE PATHOLOGIE
Prof. Dr. András Kiss
Med. habil. Ph.D., D.Sc.
27. September 2018
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Makroskopische Pathologie
Rokitansky- WIEN1840Pathologische Anatomie
Lobarpneumonie
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Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953
GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete
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Histopathologie
1590- Lichtmikroskop (Loewenhook)
1810 Laennec: Leberzirrhose, TBC
1858: Virchow Zellularpathologie
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XX. Jahrhundert
Makroskopie
Zytologie
Histologie
Zytochemie
Immunozytochemie
Elektronmikroskopie
Molekulare Biologie Molekulargenetik XXI. Jh.
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Query: 266 tgcaactcatcacgcagctcatgcccttcggctgcctcctggactatgtccgggaacaca 325|||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sbjct: 2603 tgcagctcatcacgcagctcatgcccttcggctgcctcctggactatgtccgggaacaca 2662
Query: 326 aagacaatattggctcccagtacctgctcaactggtgtgtgcagatcgcaaagggcatga 385
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sbjct: 2663 aagacaatattggctcccagtacctgctcaactggtgtgtgcagatcgcaaagggcatga 2722
Exon 18-21
NM_005228.3 2312-2793
481bp
FISH
N-MYC
2. Dimensionelle Molekularpathologie . . .
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Molekulare Klassifikation der hematologischen Malignitaten
mutation Target therapy
AML FLT3, NPM1, CEPBPA
(ATRA)
CML BCR-ABL Imatinib, dasatinib, nilotinib
CLL CD20 Rituximab etc
B-NHL CD20 „
Myeloma multiplex FGFR3, MMSET, CCND3, MAFKRAS/NRAS/BRAF
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„Next Generation Sequencing”„Precision medicine”
Myseq: 1000-USD genome
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Judah Folkman: Angiogenese
Der ersteForscher der
hat die Bedeutung der Angiogenese in
malignenTumoren in
1971 beschrieben !
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Bevacizumab
(Avastin)
Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.
Nexavar (Sorafenib)
Multi-kinase inhibitor
Bürckstümmer et al,
FEBS Letter, 580:575-580, 2006
Raf-1 kinase associates with hepatitis C
virus NS5A and regulates viral replication
Raf-1
VEGFR-2
VEGFR-3
PDGFR-B
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Gezielte Therapie
Anti EGFR (ERBB1) Antikörper: Cetuximab (ERBITUX), Panitumumab (VECTIBIX)
Anti ERBB2 (HER2) (EGFR-2) Antikörper: trastuzumab (HERCEPTIN)
EGFR kinase Inhibitor : gefitinib (IRESSA) erlotinib (TARCEVA)
Anti VEGF Antikörper : bevazicumab (AVASTIN)VEGF
EGFR
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Adhesion - EMT
NIH3T3
stark, stabil:
E-cadherin
basiert
Locker,
vorübergehend
N-cadherin
basiert
MDCK
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Tcf/Lef
PE-Cadherin
b-catenin p120
P
Wnt
Dsh
Frz II
Extracellular
Space
actin
filaments
a-catenin
Ca 2+
Gsk3b
APC
Axin
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• Adhesive Funktion : „ molekulares Klebstoff „
Cadherine: grundsatzliche Regulatoren der Morphologie
Cadherine
Actin Cytoskeleton
a-catenin
Rho-GTPases
Arp2/3
Proliferation
CDKI: p27/p21
WntMotilitás
Rho-GTP-ase
Passive Hemmung
Aktiver Promoter
Adhesion
AJ’s
Typ der Cadherin
Stabiliziert die Junktion
Rezeptor
Signaling
EGF
FGF
PDGF
Transkriptionale/
nukleare Rolle
b-catenin/Wnt
P120/kaiso
in der Nukleus
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Hohes Malignitatsrisiko Gene
Brustkrebs
• BRCA1/BRCA2 (HBOC)
GI Trakt
• CDH1 (Hereditar Diffuses
Magenkarzinom)
• PTEN (Cowden Sy. )
• STK11 (Peutz-Jeghers Sy.)
• TP53 (Li-Fraumeni Sy.)
Kolonkarzinom
• APC (Familiares
Adenomatöses Polyposis)
• BMPR1A/SMAD4
(Juveniles Polyposis)
• MLH1/MSH2/MSH6/PMS2/
EPCAM (Lynch Syndrom)
• MYH (MYH-Assoziiertes
Polyposis)
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16 asymptomatische Patiente: 13 einverstanden in totale Gastrektomie
Preoperative Diagnostik: PET scan 13/13 negativ2 Patiente multiplex Magenbioptaten: in 1 Fokus diffuses / Siegelringzelliges Krz.
Gastrektomie: pathologische Aufarbeitung: 12/13 invasci diffuses Sigelringkarzinom1 Patient war tumorfrei.
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EGFTGF-a
Amphiregulinb-cellulinHB-EGF
Epiregulin Heregulins
HB-EGFHeregulinsb-cellulin
Tyrosine Kinase
Domain
ErbB-1
HER1
EGFR
ErbB-2
HER2 neu
ErbB-3
HER3
ErbB-4
HER4
Extracellular
Intracellular
No KnownLigands
ErbB Family and Ligands
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HER Gen Familie
HER1 / EGFR(1): Ligande sind bekannt (TGFa, EGF ) + Kinase Aktivitat
HER2 / EGFR2: kein Ligand, Kinase Aktivitat
HER3 / EGFR3: Ligande: TGFa, EGF etc., keine Kinase Aktivitat
HER4 / EGFR4: Ligande sind bekannt + Kinase Aktivitat
Merkmale: viele Kooperatione
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EGFR(1)
AKT
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HER2 Tumorgenetik
HER2 mutation amplification
Brust cc. :DIC EC-delp95 +
Magencc. +
Ovarium cc. +
Endometrium cc. +
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Brustkrebs
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Histologische Klassifikationdes Brustkarzinoms
Invasiv duktales Karzinom IDC (75%)
Invasiv D/L Karzinom (7%)
Invasiv lobulares Karzinom (8%)
Kolloid Karzinom (2.4%)
Medullares Karzinom (1.2%)
Inflammatorisches Karzinom (1.5%)
Tubulares Karzinom (1.5%)
Papillares Karzinom (1%)
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HER2 in Brustkrebs
3+ CB11…Immunhistochemie
Amp HER2/CEP17: FISH
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MOLEKULARE PATHOLOGIE
HER-2 – Brustkrebs
normal
HER2 Amplifiziert
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Disease-Free SurvivalRomond H et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable
HER2-Positive Breast Cancer NEJM 2005; 353:1673-1684
87%85%
67%
75%
NEvents
ACT 1679 261ACTH 1672 134
%
HR=0.48,
2P=3x10-12
ACTH
ACT
Years From RandomizationB31/N9831
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Zieltherapie in Brustkrebs
ER HER2 Therapie
Luminal-A - - Chemoth
Luminal-B + - Anti-oestrogen
Her2 +/- +++ Anti-HER2
Basal-like - - ?
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EGFR2/HER2 Signaltransduktion
Anti-HER2 AK
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Magenkrebs
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Carl-McGrath et al: Gastric adenocarcinoma: epidemiology, pathology and pathogenesis (Cancer Therapy Vol 5, 877-894, 2007 )
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Intestinaler Typ (Darml) TypMagen Adenokarzinom
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Diffus Typ (Siegelringzellkarzinom)
PAS
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SP3: 3+
H.T.: 3+4B5: 3+
FISH: Ampl.
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SP3: 3+SP3: 3+
H.T.: 2+ !4B5: 3+ H.T.: 2+ !4B5: 3+
FISH: Ampl.
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Lungenkrebs
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LUNGenkrebs
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Histologische Klassifikation des Lungenkrebs
1. táblázat. A tüdőrákok WHO felosztása
1. Elszarusodó laphámrák
Variánsok
Papilláris
Világos sejtes
Kissejtes
Bazaloid
2. Kissejtes rák
Egyszerű
Kevert
3. Adenocarcinoma
Acináris forma
Papilláris forma
Bronchioalveolaris forma
Nem-mucinózus (Clara/II típusú pneumocita) altípus
Mucinózus altípus
Kevert mucinózus és nem-mucinózus variáns
Szolid adenocarcinoma mucinnal
4. Kevert adenocarcinoma
Jól differenciált fetalis adenocarcinoma
„Kolloid” adenocarcinoma
Mucinózus cystadenocarcinoma
Pecsétgyűrű-sejtes adenocarcinoma
Világos sejtes adenocarcinoma
5. Nagysejtes carcinoma
Variánsok
Neuroendocrin carcinoma
Kevert neuroendocrin carcinoma
Bazaloid carcinoma
Lymphoepithelioma-szerű carcinoma
Világossejtes carcinoma
Rhabdoid típus
6. Adenosquamozus carcinoma
Pleomorph carcinoma
Orsósejtes carcinoma
Oriássejtes carcinoma
Carcinosarcoma
Tüdő blastoma
Egyéb
6. Carcinoid tumor
Típusos carcinoid
Atípusos carcinoid
7. Nyálmirigy típusú
Mucoepidermoid carcinoma
Adenoid cysticus carcinoma
Egyéb
8. Nem osztályozható rák
Kleinzelliges Karzinom
Nicht Kleinzelliges Krz.
Vor 2000
From 2004
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LungenkrebsBronchoskopie: - Bürstenzytologie
- Gewebsbiopsie
3 Probe von einem Tumor ist empfohlen !!!
Chirurgische Resektion: - op. Resekate
Kleinzelliger(SCLC)
Nicht-Kleinzelliger(NSCLC)
PATHOLOGISCHER BEFUND:
Es sollte spezifisch sein, die NOS Kategorie sollte nur in begründeten Fallen
verwendet sein !
?
TUMOR HETEROGENITAT !
BIOPTATEn, UNSICHERHEIT DER ZYTOLOGIE, KLEINE GRŐSSE !
SCHLECHT DIFF. TUMOREN in HŐHEREN % in der fortgeschrittenen FALLEN !
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Differenzialdiagnose des Lungenkrebs
Primary lungcancer
Neurogenicmarker+ (TTF1+)
Neurogenicmarker-
Neurogenicmarker-
SCLC/LCNEC NSCLC, NOS
adenocarcinomaPoorly
differenciatedNSCLC
squamous
TTF1+, p63-,CK7+, HMWCK-
P63+, TTF1-,HMWCK+
Rossi et al. Int J Surg Pathol 3:206,2009
Pemetrexed no noAvastin no no
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PATHOLOGISCHE DIAGNOSTIK
?
Subtyping of undifferentiated non-small cell carcinomas in bronchial biopsy specimens.
Loo PS, Thomas SC, Nicolson MC, Fyfe MN, Kerr KM.
J Thorac Oncol. 2010 Apr;5(4):442-7.
A reevaluation of the clinical significance of histological subtyping of non--small-cell
lung carcinoma: diagnostic algorithms in the era of personalized treatments.
Rossi G, Pelosi G, Graziano P, Barbareschi M, Papotti M.
Int J Surg Pathol. 2009 Jun;17(3):206-18. Review.
Kleinzelliger(SCLC)
Nicht-Kleinzelliger(NSCLC)
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PATHOLOGISCHE DIAGNOSTIK
A reevaluation of clinical significance of histological subtyping ofnon-small cell lung carcinoma: diagnostic algorithms in the era of personalized treatments.
Rossi G, Pelosi G, Graziano P, Barbareschi M, Papotti M.Int J Surg Pathol. 2009 Jun;17(3):206-18. Review
PRIMER Lungenkrebs
Neuro-endokr. Markers -NE Markers +TTF-1 +p63 –HMWCKs (CK 5/6) –CD56 +
SCLC / LCCNEC
NSCLC, n.o.s.
schlecht diff. Karzinom
vorübergehendes Phenotyp
TTF-1 -
P63 -
andere
ADC
TTF-1 +p63 –CK7 +HMWKCKs -
SQC
TTF-1 -p63 +CK7 -/+CK 5/6 +HMWKCKs +S100A7 +
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FGFR1
PI3KCA
EGFRvIII
AKT1
ismeretlen
DDR2
SOX2
20
FGFR1: AmplifikationPI3KCA: Amplifikation(Mutation 3%)EGFRvIII: ECD delAKT1: MutationDDR2:MutationSOX2: Amplifikation Gold et al. Clin Canc Res 18:3002,2012
3355
20
4
Plattenepithelkarzinom
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Plattenepithel Krz. AdenokarzinomBAC
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Sequist L V et al. Ann Oncol 2011;22:2616-2624
© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for
Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email:
Adenokarzinom
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ALK-mutations in LungeAdenokarzinom
Defekt Folge
ALK Mutation/amp/LOH
Y1604+ALK
ALK EML4-ALK inv(2)(p21p23)
ALK+IHCKonst akt
ALK EML4-ALK CRC,BRC
ALK TGF-ALK 2/3tr ALK+, konst akt
ALK KIF5B-ALK 2/10tr ALK+, konst akt
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ALK-Translokation Diagnostik
wtALK Split signal ALK
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Zieltherpie in Lunge-Adenokarzinom
Target therapy
K-RAS mutation TKI resistance
EGFR mutation EGFR TK inhibitor (Gefitinib, Tarceva,Afatinib)
ALK translocation ALK inhibitor (Crizotinib)
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MYC
CREB
SLIT2
EPHA7
FGFR1
ismeretlen
MLL
MYCL1: Ampl, N-MYC: Amp.FGFR1: Ampl.SLIT2: , MutationEPHA7: MutationCREB: MutationMLL: Mutation
Peifer et al. Nature Genetics 2012 doi10.1038
16
18
1010
6
10
Kleinzelliges Karzinom
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Kolorektales Karzinom
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Adenoma carcinoma
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Dickdarmkarzinom (CRC)
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(Avastin)
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Sporadisch75%
SelteneSyndrome
<1%
FAP 1%
HNPCC 5%
Familiar19%
Kolorektales Karzinom
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Genetische Pathmechanismen inKolorektalem Karzinom
Mikrosatelliten Instabilitat (MSI-H) Deffizienz in DNA mismatch repair (MMR)
HNPCC (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) 15% sporadisch (Hypermethylation des MLH1 Promoters)
Kromosomale Instabilitat (CIN) APC, TP53, KRAS, Loss of Heterozygosity,
aneuploides DNA Inhalt
CpG Island Methylator Phenotyp (CIMP) Methylation der CpG Inseln in Promoter Regionnen
der Tumor-suppressor Gene Sporadische Kolorekt. Karz. mit MSI sind eine
Subpoplation
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Vergleich der sporadischen MSI-H Tumoren mit der HNPCC Tumoren
Beide sind ehere MSI-H und an rechtseiting(aufsteigendes/proximales) Kolon lokaliziert
Aber die sporadische MSI-H Tumoren haben: Haufiger in aufsteigendem (links) Kolon
Höhere Mutationsrate des BRAF
Niedrigere Mutationsrate des KRAS
Lieber altersabhangig
Haufiger in Frauen
Stammt von serrated Polypen HNPCC Tumoren stammen from Adenomen
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Microsatelliten Instabilität
Normal
Tumour
Normal
Tumour
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Tumor MSI Testing
NR21 BAT25 Mono27
Normal Tissue
Tumor Tissue
MSI-H: > 2/5 (30%) consensus MSI sequences
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Loss of MLH1 expression is associated with methylation of the MLH1 gene promoter
![Page 63: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/63.jpg)
Single base mismatches and insertion-deletion loops (IDLs) are recognized and repaired through Mammalian Mismatch Repair (MMR)
Insertion-deletion loops tend to occur at repetitive sequences of DNA called microsatellites.Single base mismatches tend to occur at non-repetitive sequences of DNA
Peltomaki P. Deficient DNA mismatch repair: a common etiologic factor for colon cancer. Hum. Mol. Genet., 10: 735-740, 2001.
![Page 64: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/64.jpg)
MLH1 MSH2
Immunohistochemie
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![Page 66: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/66.jpg)
EGFR
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BRAF
Serine-threonine specific kinase
40% sporadic MSI-H tumours
Not present in HNPCC
Common mutation (90%) is V600E
KRAS
GTPase
90% mutations in codons 12 and 13
30-40% sporadic MSS CRC
40% HNPCC
Regulates growth, differentiation and apoptosis
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Kolorektales Karzinom
Microsatellite Instabile (15%) Stabile (85%)
mutation Mlh1/Msh2/MSH6/PMS2 ----------------------
hypermutant „Non-hyper”
Driver mutation TGFBR2
B-RAF
APC, p53, SMAD4
RAS
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EGFR Signaltransduktionsweg
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K-RASB-RAFPIK3CA
NRAS
34
88
10
Molekulare Klassifikation des Kolonkarzinoms
„wt”
KRASBRAFPI3KCAPTEN
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RAS Mutations in kololrektalem Karzinoms inpatienten an Semmelweis Universitat
RAS exon Kodon eset % KRAS/NRAS melanoma
KRASex2 kodon12 128 23.3
kodon13 19 3.5
other 0 0.0
exon2 147 26.8
KRASex3 kodon59 1 0.2 34.6 0
kodon61 14 2.6
other 7 1.3
exon3 22 4.1
KRASex4 kodon117 2 0.4
kodon146 12 2.2
other 6 1.1
exon4 20 3.7
NRASex2 kodon12 10 1.8
kodon13 1 0.2
other 10 1.8
exon2 21 3.8
NRASex3 kodon59 2 0.4 9.6
kodon61 15 2.7
other 2 0.4
exon3 19 3.5
NRASex4 kodon117 2 0.4
kodon146 2 0.4
other 8 1.5
exon4 12 2.3
cases (n) 549 241 43.9
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Anti- EGFR Resistenz: k-RAS Mutation -Klonselektion
Misale et al. Nature486:532,2012
![Page 73: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/73.jpg)
Zieltherapie in Kolonkarzinom
Target therapy
RAS , B-RAF wild type Anti-EGFR ab
RAS mutant Target th resistant
B-RAF mutant „
MSI-H 5-FU resistance
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Melanoma
![Page 75: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/75.jpg)
Larynxkarzinom
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EGFR Expression in Larynx
Plattenepithelkarzinom
(CONFIRM)
EGFR: 3+, 100% EGFR: 3+, 30%
Positive KontrolleCetuximab (Erbitux)
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![Page 78: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/78.jpg)
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HPV und Larynxkarzinom in Ungarn
Lokalizáció HPV előfordulási
gyakoriság (%)
Méhnyak
Penis
Szájüreg
Gége
Nyelőcső
Cardia
Tüdő
64.5
52.4
48.5
35.7
33.3
37.0
16.0
Szentirmay et al. Canc Met Rev 2005
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HNSC prediktive Pathologie
• CPD+5FU indukció======ChRT
• HPV16:titer= ffi / nemdohányzó / fiatal
• HPV16 titer: IC resp /CTR resp / 4 year OS
• Worden et al. JCO 26:3138,2008
• IC /ChRT szervmegtartás és túlélés
• Alacsony EGFR, HPV+/magas p16: RRjó, OS
magas
• Magas EGFR, alacsonyp53/magas BCLxL, nő,
dohányzó: kedvezőtlen terápiás válasz, alacsony
túlélés…..
• Kumar et al. JCO26.3128,2008
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Molekulare Klassifikation des Melanoms
Histological
classification
SSM NM LMM AM dpm nem bnm cgnm MuM UM
RGP VGP
Molecular
classification
BRAF (>50%)
NRAS (<20%)
N-RAS (>30%)
BRAF (<50%)
KIT(20%) MITF (20%)
KIT
GRIN2A
(30%)
PTEN (30%)
PI3K
AKT
CDKN2A
(50%)
CDK4
p53 (20%) KIT GNAQ
GNA11
Pathway(s) Growth factor
receptor
Growth factor receptor Growth
factor
receptor
Growth factor
receptor
Ca++ Growth factor
receptor
cyclins apoptosis
DNA repair
Growth
factor
receptor
MC1R
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Genomische Landkarte des primeres Melanoms (Haut)
mutations amp LOH rearrangements
BRAF
NRAS (HRAS, KRAS)
KIT
NF1
PREX2
CDKN2A
CDK4
TP53
PTEN
MITF
BRAF
NRAS
KIT
TERT
CCND1
CDK4
MET
PTEN FHIT
PTEN
ETV1
MACROD1
CSMD1
MAGI2
A2BP1
PREX2
TERT
selected rare events (<10%)
ALK
ARID2
STK19
IDH1
RAC1
MAPK2K1
RB1
GRIN2A/NMDAR2
EGFR4
VEGFC
NOTCH2NL
ADAMTS18
WT1
CTNNB1
RB1
PPP6
ALK
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Zieltherapie in Melanom
defect therapy
B-RAF mutation mBRAF inhibitors
N-RAS mutation MEK inhibitor
KIT mutation Gleevec
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MC1R
GRIN2A KITEGFR MET
MITF
N-RAS
B-RAF
MAPK
PI3KPTEN
AKT
mTOR
GNAQ GNA11
ADC
PKA
Ca++PSD95 nNOS
PLA2-AA
PKC
NR4ADNArepair
SAPKNFkB
MITF
Geanderte, wichtige molekulare Signaltransduktionswege in Melanom
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Histologische Klassifikationdes Schilddrüsekarzinoms
Papillares Follikular
Anaplastisches Medullares
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*
**
*Pax8/tf
GDNF= glial derived neurotrophic factorNRTN= neurturinPSPN= persephinARTN= artemin
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Molekulare Klassifikation der Schilddürsetumoren
pathway Gene defect histology %
Membranereceptor
RET-TK mutation
medullary 50
RET-TK-fusion gene
papillary 15
MAPK signaling
NRAS mutationc61
follicular 40
NRAS mutation-c61
papillary 15
B-RAF mutation
papillary 45
PAX8/PPARgfusion
follicular 30
mitochondrium OXPHOS Hürthle cell 80
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Zieltherapie der Schilddrüsetumoren
Vandetanib (RET inhibitor) Medullares Krz.
RET-TK Mutation, RET-PTC Fusion (PapillaresKrz. )
Vemurafenib (mB-RAF Inhibitor) PapillaresKarzinoms
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Gastrointestinal Stromales Tumor (GIST)
CD117/KIT
Gleevec
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C-KIT mutations in GIST
Exon 11 (juxtamembranous): EC domaindeletion
EC
TK-Domain Zytoplasmisch KIT-IHC
•Exon 9, 13,17 Mutation ist selten (9-EC, 13,17 TK)•Ex 17-mut: GLEEVEC RES
•Klassische Morphologie:::::::::::::::::::::::::::::::::
Cod557,558: schlechte Prognose !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
KEINE GEN-AMPLIFIKATION (kein FISH)
Tabone et al BBA 1741:165,2005
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PDGF Rezeptor Mutations inGIST Exon 12 (deletion or missense) EC domain del
Exon 18 (del or missense) GLEEVEC-RES
Exon 14 point mutation EC domain
Kein parallel c-kit Mutation
Morphologie : pleiomorphe, riesenzellig
Lokalisation: Magen (ex14/cod2125) epitheloid
PDGFR: zytoplasmatisch (dot)
Lasota et al. Lab Invest 86:94,2006 Martin et al. JCO 23:6190,2005
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Zeiltherapie in GIST
KIT mutant: KIT-TKI Inhibitors: Imatinib
PDGFR Mutation: PDGFR-TKI Inhibitors: Sutent
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![Page 95: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/95.jpg)
Liver specimen. Immersed in Formalin. 24 h.
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Die Wirkung der
Fixierzeit an die
histologischen
Strukture1 nap
3 nap 10 nap
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Die Bedeutung der Fixierung–Helico FISH
überfixiert richtig fixiert
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Die Bedeutung der Vorbehandlung –
Mikrowelle Behandlung (HER2 FISH)
„ Gjedrum és mtsai: J. Mol. Diagnostics,
6:42-51, 2004
„ Real-time quantitative PCR of
Microdissected Paraffin-Embedded
Breast Carcinoma „
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überverdautunterverdaut
Die Bedeutung der Vorbehandlung –
enzimatische Behandlung (HER2 FISH)
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1 Tag
3 Tage 10 Tage
Die Wirkung der
Fixierzeit an die
Qualitat des
isolierten DNS
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1 Tag
3 Tage 10 Tage
Die Wirkung der
Fixierzeit an die
Qualitat des
isolierten RNS
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MILESTONE TissueSAFE High Vacuum Biospecimens Transfer System ™
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![Page 104: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/104.jpg)
Niere bei Ankommen (0. Tag) Niere 3. Tag
Niere 6. Tag Niere 10. Tag
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VACUUM FOLIE,
PARAFFIN Einbettung Niere
Niere, 0. Tag,
HE, 400x
Niere, 10. Tag,
HE, 400x
Niere, 6. Tag,
HE, 400x
Niere, 3. Tag,
HE, 400x
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VACUUM FOLIE,
PARAFFIN Einbettung Niere
Niere, 0. Tag,
HE, 400x
Niere, 10. Tag,
HE, 400x
Niere, 6. Tag,
HE, 400x
Niere, 3. Tag,
HE, 400x
![Page 107: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/107.jpg)
VACUUM FOLIE,
PARAFFIN Einbettung Niere
Niere, 0. Tag,
HE, 400x
Niere, 10. Tag,
HE, 400x
Niere, 6. Tag,
HE, 400x
Niere, 3. Tag,
HE, 400x
![Page 108: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/108.jpg)
1. Lung cancer target therapy sensitvity EGFR exon 19-21 mutation analysis K-RAS exon 2, codon 12/13 mutation anaalysis EML4-ALK fusion gene analysis EGFR, MET copy number analysis (FISH)
2.Colon cancer target therapy sensitivity K-RAS and B-RAF mutation analysis EGFR exon-2-7 mutation anaylsis EGFR copy number analysis (FISH)MSI status determination: MLH1 and MSH2 inactivity (IHC)EGFR, MET copy number (FISH)
3. Breast target therapy sensitivityHER-2 copy number (FISH)HER-2 ec-domain deletion test p95
4. Malignant melanoma target therapy sensitivity B-RAF mutation anaylsis N-RAS mutation anaylsis (codon 61)C-KIT mutation anaylsis (exons)EGFR, MET copy number (FISH)
TOPICS in MOLECULAR PATHOLOGY
![Page 109: Histologische und molekulare Diagnostik der Tumoren ... · Morgagni,1761 Virchow,1858 Watson Creek, 1953 GI betegségek „Zellularpathologie” DNS szerkezete](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022117/5c90405609d3f2387d8d037b/html5/thumbnails/109.jpg)
5. Neuroblastoma - n-myc copy number
6. Genetic backgroung of kidney developmental disorders - Wilms tumor dg.
WT1 mutation anaylsis
8. Infectious diseases: detection and analysis
HP antibiotics resistency analysis FISH
HPV detectionn – typing (PCR)
. CMV, EBV, TBC detection
9. Hematopathology diagnostics:
e.g. Philadelphia chr. 9-22 transloc. BCL-ABL fusion gene
Polycythemia vera: JAK2 point mutatios
Primary myelofibrosis: JAK2 or MPL mutations
anaplastic large B cell lymphoma: ALK rearrangement
mantle cell lmyphoma: Cyclin D1-IgH fusion gene
10. Soft tissue tumor diagnostics:
Ewing sarcoma: FL1-EWS fsion gene
Liposarcoma: CHOP/TLS fusion gene
Clear cell src: EWS-ATF1 fusion gene
TOPICS in MOLECULAR PATHOLOGY