ENDOKRINI SISTEM

Za uspostavljanje homeostaze, koordinacije rasta i razvoja organizma neophodna je komunikacija između ćelija. Ova komunikacija ostvaruje se pojedinačnom funkcijom nervnog i endokrinog sistema ili njihovom interakcijom. Svojim produktima sekrecije tj. različitim hemijskim supstanacama koje se označavaju kao signalni molekuli, oba sistema djeluju na ciljne ćelije (ciljno tkivo ili ciljni organ) preko specifičnih površinskih ćelijskih molekula ili, rjeđe, preko specifičnih molekula unutar ćelije – receptora. Efekti koje svojim produktima sekrecije postiže endokrini sistem započinju lagano i dugo traju, za razliku od efekata nervnog sistema koji su, uglavnom, trenutni. Na molekularnom nivou i prema biohemijskim karakteristikama, signalni molekuli sekretovani u nervnom i endokrinom sistemu mogu se podijeliti na četiri klase: a) derivati amino kiselina (katelohamini – epinefrin ili adrenalin i norepinefrin ili noradrenalin, tiroksin); b) peptidi male molekularne težine (enkefalin, vazopresin, tiroidni rilizing hormon) c) proteini (nervni faktor rasta, insulin, hormon rasta, parathormon, tirostimulišući hormon); d) steroidi (kortizol, progesteron, testosteron). Sekrecija signalnih molekula može biti: autokrina, parakrina, endokrina i sinaptička. Autokrina sekrecija se javljakada ćelija sekretuje signalne molekule koji se vezuju za sopstvene površinske receptore i utiču na ponašanje same sekretne ćelije (sl. 1). Parakrina sekrecija postoji kada ćelija produkuje signalne molekule koji djeluju na ćelije u njenom okruženju, preko receptora na njihovoj ćelijskoj membrani. Endokrina sekrecija podrazumijeva sekreciju signalnih molekula – hormona koji se putem krvotoka prenose do udaljenih ciljnih ćelija (ili tkiva) i vezuju za njihove površinske ili unutarćelijske receptore. Sinaptička sekrecija se javlja u nervnom sistemu, u direktnom kontaktu nervnih ćelija sa nervnim ili drugim ciljnim ćelijama putem sinapsi, pri čemu se sekretuju signalni molekuli – neurotransmiteri i neuromodulatori. Kao poseban oblik interakcije ćelija postoji jukstakrina komunikacija signalnim molekulima koji se ne oslobađaju, tj. ne sekretuju u ekstracelularni prostor, već se po ekspresiji na ćelijskoj membrani odmah vezuju za specifične površinske receptore na okolnim ćelijama i pokreću određenu aktivnost tih ćelija. Svi oblici sekrecije i djelovanja signalnih molekula zasnivaju se na ćelijskoj signalizaciji i stimulaciji ciljne ćelije preko aktivacije površinskih ili unutarćelijskih receptora, što za posledicu ima promjenu metaboličke aktivnosti ćelije, deobu ćelije ili ćelijsku smrt. Ćelije koje imaju sposobnost da produkuju hormone zovu se endokrine ćelije. One se u organizmu mogu naći u tri anatomska oblika: a) mogu formirati endokrine žlijezde; b) mogu se javljati u grupama unutar pojedinih organa (ovarijum, pankreas, testis itd.); c) mogu biti pojedinačne i rasute između drugih ćelija u epitelima određenih organa i činiti dio difuznog neuroendokrinog sistema (DNES).

ENDOKRINE ŽLIJEZDE Endokrini sistem obuhvata nekoliko dobro organizovanih endokrinih žlijezda. Osnovna histološka karakteristika endokrinih žlijezda je da ne posjeduju sistem izvodnih kanala već svoje produkte sekrecije – hormone oslobađaju u krv, limfu i cerebrospinalnu tečnost, a efekat ostvaruju na udaljenim ciljnim ćelijama aktivacijom njihovih specifičnih površinskih (parathormon, ardenokortikotropni hormon, adrenalin, noradrenalin itd.) ili, rjeđe, unutarćelijskih receptora (steroidni hormoni i tiroksin). Dobro organizovane endokrine žlijezde su: hipofiza, epifiza, štitna žlijezda, paratiroidea i nadbubrežna žlijezda. Hipofiza se smatra najznačajnijom endokrinom žlijezdom jer svojim hormonima reguliše aktivnost drugih endokrinih žlijezda. Međutim, u složenom sistemu aktivnosti endokrinog i nervnog sistema, hipotalamus ima ulogu glavnog regulatora funkcije većine endokrinih ćelija.

HIPOFIZA (hypophysis cerebri)

Hipofiza je endokrina žlijezda težine oko 0,5 g., smještena u turskom sjedlu (sela turcica) sfenoidne kosti i obavijena fibroznom kapsulom koja je odvaja od periosta. Preko svoje peteljke (infundibulum) hipofiza je vezana za hipotalamus – dio diencefalona. Hipofizu čine dva morfološki, funkcionalno i embriološki dva različita dijela: adenohipofiza i neurohipofiza.

Adenohipofiza

Adenohipofiza nastaje od ektoderma primitivne usne duplje i ima tri dijela: pars distalis, pars tubelaris i pars intermedia (sl. 2.). Pars distalis (prednji režanj) je najveći dio adenohipofize i čini oko 75% njene zapremine. Endokrine ćelije prednjeg režnja grupisani su u trake ili gomilice okružene bazalnom laminom koja ih odvaja od kapilara sinusoidnog tipa; u perikapilarnim prostorima su rijetki fibroblasti, retikularna i nervna vlakna. Prema afinitetu za boje, ćelije prednjeg režnja hipofize tradicionalno se dijele na hromofilne – koje se boje rutinskim histološkim metodama i hromofobne – čija citoplazma nakon bojenja ostaje neobojena, tj. svijetla. Populacija hromofilnih ćelija obuhvata dvije subpopulacije: a) acidofilne ćelije (čine oko 40% ćelija prednjeg režnja), koje su prijemčive za kisele boje i čija se citoplazma boji crveno i b) bazofilne ćelije (čine oko 10% ćelija prednjeg režnja), koje pokazuu afinitet za bazne boje i čija se citoplazma boji ljubičasto (sl. 3.). Uzimajući u obzi ultrastrukturnekarakteristike, imunohistohemijska svojstva i prirodu sekretovanih hormona, odnosno ciljne organe čiju aktivnost stimulišu svojim hormonima, acidofilne ćelije se dijele na somatotropne i mamotropne, bazofilne ćelije na tirotropne, gonadotropne i folikulostelatne, a hromofobne ćelije na kortikotropne i prekuzorske. Somatotropne (STH) ćelije su ovalnog oblika, imaju globularno jedro u kome je vidljivo jedarce i dobro razvijene ćelijske organele. U citoplazmi STH ćelija nalaze se sekretne, elektrono-guste granule veličine 300-350 nm čiji sadržaj čini somatotropni hormon (hormon rasta).

Mamotropne (LTH) ili proliaktinske ćelije su ovalnog oblika sa okruglim jedrom i umereno razvijenim organelama (sl. 4.). U vrijeme trudnoće i dijenja LTH ćelije mijenjaju svoj EM izgled što se manifestuje uvećanjem cistijerni grER-a i Goldžijevog aparata i pojavom brojnih sekretnih granula (600-900 nm) koje sadrže lakotropni hormon ili prolaktin. Sa prestankom trudnoće i dojena redukuju se citstijerne grER-a i Goldžijevog aparata i smanjuje veličina granula (200-350 nm); višak granula podliježe autofagocitozi. Tirotropne ili tirostimulišuće (TSH) ćelije su nepravilnog oblika i mogu biti poligonalne, izdužene ili zvjezdaste ćelije sa izduženim jedrom i dobro razvijenim organelama. U perifernom dijelu citoplazme nalaze se sekretne granule veličine 100-160 nm koje se klasičnim histološkim metodama boje izrazito bazofilno. Sadržaj ovih granula čini tirostimulišući hormon koji pospješuje aktivnost ćelija tiroidee. Gonadotropne (FSH/LH) ćelije su ovalne ćelije sa okruglim jedrom i dobro razvijenim organelama. U citoplazmi se nalaze elektrono-guste sekretne granule prečnika 200-250 nm koje sadrže dva hormona: folikulostimulišući (FSH) i luteinizirajući (LH) hormon. Folikulostelatne ćelije su zvjezdastog oblika i ograničavaju šupljinu ili folikul u centralnom dijelu grupica ili traka endokrinih ćelija prednjeg režnja hipofize (sl. 4.). Na površini okrenutoj folikulu, folikulostelatne ćelije sadrže mikrovilu i po neku ciliju. Svojim lateralnim stranama ćelije su među sobom povezane spojnim kompleksima, a sa bazalne strane polaze citoplazmatski produžeci koji se pružaju između okolnih endokrinih ćelija i dopiru do njihove bazalne lamine. Folikulostelatne ćelije nisu hormonski aktivne; pretpostavlja se da imaju potpornu ulogu i da učestvuju u razmjeni i transportu tkivne tečnosti u hipofizi. Kortikotropne ili adrenokortikotropne (ACTH) ćelije su poligonalne ili nepravilne zvjezdaste ćelije sa ekscentrično postavljenim okruglim jedrom. U citoplazmi se nalaze dobro razvijene organele, prije svega grER i Goldžijev aparat, i malobrojne sekretne granule prečnika 200-250 nm, prisutne uglavnom na periferiji ćelija. Kortikotropne ćelije sekretuju adrenokortikotropni hormon (ACTH) i beta-lipotropni hormon. Prekurzoske ćelije su ovalnog oblika i sadrže okruglo jedro i slabo razvijene organele (sl. 4.). Pretpostavlja se da od njih nastaju sve endokrine ćelije prednjeg režnja hipofize, mada ih neki autori smatraju degranulisanim ACTH ćelijama. Aktivnost ćelija prednjeg režnja hipofize kontrolisana je hipotalamusom preko hipotalamusnih regulišućih faktora koji mogu stimulisati ili inhibisati sekreciju hormona. Hipotalamusni regulišući faktori oslobađaju se na krajevima neurosekretnih aksona tuberoinfundibularnog trakta (TIT) i krvotokom adenohipofize prenose se do endokrinih ćelija. U prisustvu signala, tj. faktora koji stimulišu sekreciju (engl. releasing factors), hormoni endokrinih ćelija oslobađaju se egzocitozom sekretnih granula u perikapilarne prostore, a odatle difuzijom kroz zid kapilara dospijevaju u krv. Pars intermedia (srednji režanj) je dio adenohipofize koji je labo razvijen kod čovjeka . Čine ga Ratkeove (Rathke) ciste, bazofilne ćelije i tanke trake vezivnog tkiva između njih; vezivne trake sadrže kapilare i nervna vlakna. Ratkeove ciste predstavljaju embrionalne ostatke Ratkeovog špaga i nalaze se bliže prednjem režnju hipofize. To su ovalne strukture izgrađene od epitelnih ćelija koje leže na bazalnoj lamini i ograničavaju centralnu šupljinu ispunjenu koloidom – amorfnom i transparentnom supstancom koja se

HE metodom boji crveno. Prednji zid cisti obložen je višeslojnim, a zadnji prostim kockastim epitelom. Epitelne ćelije Ratkeovih cisti na apikalnoj površini sadrže mikrovile i nekoliko cilija koje prodiru u koloid. Bazofilne ćelije organizovane su u trake; odlikuju se sposobnošću ameboidnog kretanja i tendencijom prodora u neurohipofizu što se označava kao bazofilna invazija ili infiltracija. Ove ćelije imaju ovalan ili poligonalani oblik, okruglo jedro i dobro razvijene organele.U citoplazmi su prisutne sekretne granule koje sadrže različite hormone. Bazofilne ćelije su odvojene od tankih vezivnh traka i kapilara bazalnom laminom, a sa nemijelinizovanim hipotalamusnim nervnim vlaknima, koja se završavaju u pars intermedia, formiraju direktne sinaptičke kontakte. Pars tubelaris je manji dio adenohipofize u kome se nalaze acidofilne i bazofilne ćelije. Hormonska aktivnost ovih ćelija nije dovoljno istražena mada se smatra da produkuju gonadotropne hormone koji još uvijek nisu dobro definisani.

Neurohipofiza

Neurohipofiza je neuroektodermalnog porijekla i ima tri dijela: pars neuralis ili lobus nervosus, eminentia mediana i infundibulum. Pars neuralis (zadnji režanj) je najveći dio neurohipofize u kome se nalazi oko 100 000 neurosekretnih vlakana (aksona), modifikovane glijalne ćelije – pituiciti i bogata mreža fenestrovanih kapilara. Neurosekretna vlakna neurohipofize predstavljaju aksone neurosekretnih ćelija, odnosno neurona čija su tijela smještena u jedrima hipotalamusa. U zavisnosti od jedara u kojima se neuroni nalaze izdvaja se: supraoptiko- i paraventrikulu-hipofizni trakt (SHT) koga čine aksoni koji se završavaju u zadnjem režnju hipofize i tuberoinfundibularni trakt (TIT) sačinjen od aksona kojise završavaju u infundibulumu; SHT i TIT zajedno čine zajedno čine hipotalamo-hipofizni trakt (HHT). Neurosekretna vlakna SHT-a nose neurosekretne granule produkovane u tijelu neurona koje će svoj sadržaj osloboditi na terminalnim krajevima aksona, u neposrednoj blizini kapilara. Sadržaj neurosekretnih granula čine dva hormona, vazopresin i oksitocin koji su vezani za noseći protein – neurofizin. S obzirom da se sekrecija vazopresina i oksitocina ne odvija permanentno, već samo po potrebi, neurosekretne granule se deponuju na pojedinim mjestima duž aksona. Ovo nakupljanje granula uslovljava pojavu proširenja ili varikoziteta aksona, što na SM odgovara zadebljanjima označenim kao Heringova (Herring) tela. Po potrebi, hormoni se oslobađaju egzocitozom iz neurosekretnih granula u perikaoilarne prostore i difuzijom kroz zid kapilara dospijevaju u krv. Sekrecija oksitocina i vazopresina regulisana je aktivnošću hipotalamusa. Naime, senzorne informacije sa periferije uslovljavaju ekscitaciju neurona u hipotalamusu odakle se informacija, u obliku akcionog potencijala prenosi duž aksona do njihovih završetaka. Senzorne informacije za oslobađanje oksitocina dolaze u hipotalamus iz mliječne žlijezde, dok se sekrecija vazopresina odvija kao odgovor na smanjen volumen i povećanu osmolarnost krvi. Neurosekretna vlakna TIT-a nose hipotalamusne faktore koji regulišu aktivnost ćelija prednjeg režnja hipofize. Regulatorni faktori (po biohemijskim osobinama su neuropeptidi) stimulišu aktivnost ćelija prednjeg režnja hipofize i najčešće su specifični

za svaki tip ćelija, mada neki od njih mogu ostvarivati istovremeni efekat na nekoliko ćelijskih tipova (npr. ACTH-rilizing faktor, čija je sekrecija indukovana stresom, stimuliše sekreciju ACTH u adrenokortikotropnim ćelijama, s jedne strane, a inhibiše sekreciju gonadotropnih hormona u gonadotropnim ćelijama, s druge strane). Regulatorni faktori se oslobađaju egzocitozom iz neurosekretnih granula na završecima aksona i difuzijom kroz zid kapilara u nivou infundibuluma dospijevaju u ukrvotok. Krvotokom se dalje prenose do prednjeg režnja hipofize gdje napuštaju cirkulaciju i vezuju se za receptore na površini određenih ćelija, stimulišući ili inhibišući produkciju i sekreciju odgovarajućeg hormona. Pituiciti su glijalne ćelije ovalnog ili nepravilnog oblika, sa dobro razvijenim organelama, snopovima intermedijalnih filamenata i brojnim masnim kapima unutar citoplazme. Nalaze se između aksona kao potporne ćelije a svojim produžecima naležu na bazalnu laminu kapilara. Pituiciti imaju ulogu u regeneraciji zadnjeg režnja hipofize i smatraju se važnim za metaboličku funkciju neurosekretnih aksona, tako što stimulišu ili modifikuju njihove aktivnosti.

Vaskularizacija hipofize

Hipofiza je vaskularizovana od gornje i donj hipofizne arterije (sl. 5.). Gornja hipofizna arterija ima dvije grane od kojih jedna vaskularizuje prednji, a druga srednji režanj hipofize. Prva grana daje nekoliko ogranaka u nivou pars tubelaris koji u eminenciji medijani i u infundibulumu formiraju prvu kapilarnu mrežu. Iz ove kapilarne mreže krv se odvodi u portalne vene, a one, kapilarizovanjem i anastomozovanjem, daju drugu kapilarnu mrežu u prednjem režnju hipofize. Druga grana gornje hipofizne arterije (loral arteria) formira manju kapilarnu mrežu u srednjem režnju i svojim kratkim portalnim venama anastamozuje se sa većim portalnim sistemom prednjeg režnja hipofize. Donja hipofizna arterija gradi kapilarnu mrežu u nivou zadnjeg režnja hipofize i rijetko se anastamozuje sa kapilaria prednjeg režnja. Krv se iz kapilara odvodi hipofiznim venama koje se dreniraju u kavernozni sinus (sinus cavernosus). Sistem krvni sudova koji obuhvata gornju hipofiznu arteriju, kapilarnu mrežu u eminenciji medijani i infundibulumu, portalne vene i kapilarnu mrežu u prednjem režnju hipofize, kao i hipofizne vene, naziva se hipofizni portalni sistem. Ovakvo ustrojstvo vaskularne mreže omogucuje prihvatanje hipotalamusnih regulatornih peptida u nivou infundibuluma (prvi kapilarni splet) i njihov transport portalnim venama do endokrinih ćelija predjeg režnja (drugi kapilarni splet) čiju funkciju kontrolišu.

EPIFIZA (epiphysis cerebri s. glandula pinealis)

Epifiza je organ konusnog oblika, dužine 5-8 mm, širine 3-5 mm i težine oko 120 mg. Nalazi se na krovu treće moždane komore, a nastaje od neuroektoderma kao divertikulum diencefalona. Maksimalnu težinu epifiza postiže u petoj deceniji života, a kasnije njena masa opada. Epifiza je obavijena tankom vezivnom kapsulom, nastalom transformacijom pija mater, od koje polaze septe koje dijele žlijezdu na nepravilne lobuluse (sl. 7.). Kapsula i

septe čine stromu epifize i sadrže krvne sudove i nervna vlakna. Na putu kroz septe, krvni sudovi su okruženi izrazito rastresitim vezivom koje ispunjava perivaskularne prostore, a pošto napuste septe završavaju se u parenhimu kao fenestrovani kapilari okruženi uzanim perikapilarnim prostorima. U perikapilarnim prostorima se nalaze nemijelinizovana adrenergična nervna vlakna koja u epifizu dolaze od gornjeg cervikalnog gangliona i mijelinizovana nervna vlakna koja idu iz centralnog nervnog sistema. Parenhim žlijezde čine pinealociti kao brojnija ćelijska populacija (95% svih ćelija epifize) i glijalne ćelije koje su znatno manje zastupljene (ostalih 5%). Pinealociti su ćelije okruglog ili nepravilnog oblika, veličine oko 15 mikrometara. Imaju okruglo jedro sa dubokim invaginacijama i dobro izraženim jedarcem i svijetlu citoplazmu sa dva ili više produžetaka, zbog čega mogu podsjećati na nervne ćelije (sl.8.)Organizovani su u trake ili rozete u kojima nekoliko ćelija okružuje centralno postavljen kapilar prema kome šalju svoje duge produžetke; bazalnom laminom su odvojene od kapilara. Pinealociti sadrže dobro razvijene organele, prije svega glatki ER, Goldžijev aparat i snopove mikrotubula. Morfološka specifičnost pinealocita su cistijerne i sinaptičke brazde. Cistijerne su membranske strukture nastale od glatkog ER-a, lokalizovane neposredno ispod ćelijske membrane i prisutne u ekscitarnim ćelijama. Sinaptičke brazde su cilindrične strukture koje su obično u kontaktu sa ćelijskom membranom, mada se mogu naći i u bilo kom dijelu citoplazme. Oko sinaptičkih brazda nalaze se sinaptičke vezikule koje sadrže neurotransmitere, pa se pretpostavlja da imaju udijela u međućelijskoj komunikaciji. U citoplazmi pinealocita uočavaju se i zrnasta tjelašca (primarni lizozomi), lipidne kapi i granule lipofuscina. Između pinealocita su pukotinasti prostori širine 1-2 mikrometara označeni kao epifizni kanalići; preko njih pinealociti komuniciraju sa cerebrospinalnom tečnošću i mogu reagovati na promjene u njenom sadržaju. Produžeci pinealocita koji završavaju u epifiznim kanalićima imaju štapićastu formu, dok su oni koji dopiru do kapilara loptasto prošireni. Prisustvo cerebrospinalne tečnosti u epifiznim kanalićima omogućeno je postojanjem otvora na nepotpunoj membrani koju formira sloj subkapsularno, paraseptalno i perivaskularno lokalizovanih glijalnih ćelija. Cerebrospinalna tečnost, koja “kupa“ epifizu, prolazi kroz ove otvore i ispunjava epifizne kanaliće. Pinealociti sekretuju melatonin, serotonin i neke neurotransmitere. Sekrecija hormona i neurotransmitera stimulisana je oslobađanjem adrenalina kao neurotransmitera na krajevima adrenergičkih nervnih završetaka koji su u bliskom kontaktu sa pinealocitima. Glijalne ili intersticijumske ćelije epifize su izduženog oblika i imaju brojne produžetke (sl. 9.). Ove ćelije grade nepotpunu membranu ispod kapsule i oko vezivnih septi odvajajući parenhim od strome. Pored toga, poput astrocita u centralnom nervnom sistemu, obuhvataju svojim produžecima pinealocite i zajedno sa njima leže na bazalnoj lamini kaja ih odvaja od kapilara. Jedro glijalnih ćelija je izduženo i tamnije od jedra pinealocita, a u citoplazmi se nalaze snopovi gliofilamenata, slabo razvijene organele i ponekad lizozomi i granule glikogena. Osim što predstavljaju potporu pinealocitima, glijalne ćelije utiču i na metaboličke procese u njima. Pinealnu žlijezdu karakteriše prisustvo moždanog pijeska (corpora arenacea, acervulusi), izrazito acidofilnih ovalnih struktura nastalih slojevitim deponovanjem kalcijum fosfata, odnosno hidroksiapatita. Moždani pijesak je stromalnog ili glijalnog porijekla i može biti lokalizovan u perivaskularnom i perikapilarnom prostoru žlijezde,

kao i u parenhimu. Broj i veličina acervulusa raste sa starošću, mada nema podataka da njihovo prisustvo utiče na hormonsku aktivnost žlijezde.

ŠTITNA ŽLIJEZDA (glandula thyroidea)

Štitna žlijezda je smještena na prednjoj strani dušnika, neposredno ispred grkljana. Čine je dva lobulusa dužine oko 5 cm, širine 3-4 cm i debljine 2-3 cm, poveyana mnjim dijelom označenim kao suženje (isthmus). Prosječna težina tiroidee kod muškaraca iznosi oko 18 gr., dok kod žena težina žlijezde varira i najveća je u progesteronskoj fazi menstrualnog ciklusa kada iznosi oko 14,5 gr. Stromu tiroidee čine tanka fibrozna kapsula koja obavija žlijezdu, uzane septe koje polaze od kapsule i dijele tiroidee na lobuluse i rastresito vezivno tkivo koje čini intersticijum žlijezde. U kapsuli, septama i intersticijumu tiroidee nalaze se krvni i limfni sudovi nervna vlakna. Parenhim žlijezde čine tiroidni folikuli, strukture sferičnog oblika i veličine 150-300 mikrometara, kojih u žlijezdi može biti i do 3 miliona. Tiroidni folikuli su izgrađeni od jednog sloja specijalizovanih epitelnih ćelija – folikulskih ćelija ili tirocita koje ograničavaju centralnu šupljinu ispunjenu koloidom – amorfnom, želatinoznom i providnom supstancom sekretovanom od tirocita. Između folikulskih ćelija, na bazalnoj lamini koja obavija folikul, nalaze se C-ćelije (sl. 5.). Oko svakog folikula je rastresito vezivno tkivo intersticijuma sa bogatom mrežom kapilara fenestrovanog tipa, nemijelinizovanim nervnim vlaknima i limfnim sudovima. Tirociti su polarizovane ćelije kuboidnog ili cilindričnog oblika, sa centralno postavljenim jedrom (u kome se zapaža jedarce) i bazofilnom citoplazmom. Na površini okrenutoj koloidu, tirociti sadrže mikrovile i ponekad pseudopodije, a svojim lateralnim površinama se povezuju među sobom spojnim kompleksima i interdigitacijama. U apikalnom dijelu ćelije nalaze se izražen Goldžijev aparat i apikalne vezikule čiji sadržaj čini tiroglobulin, glikoprotein koji se egzocitozom oslobađa u unutrašnjost folikula i deponuje kao koloid. Osim vezikula, neposredno ispod apikalne ćelijske membrane, nalaze se koloidne vakuole nastale unosom koloida u ćeliju procesom fagocitoze. U citoplazmi tirocita prisutne su cistijerne grER-a, brojni lizozomi i manji broj mitohondrija. Tirociti sintetišu i sekretuju dva hormona: trijodtironin (T3) i tetrajodtironin ili tiroksin (T4). Njihova sekretna aktivnost regulisana je, prije svega, tirostimulišućim hormonom (TSH) prednjeg režnja hipofize, ali i nizom drugih faktora, kao što su faktori rasta, limfokini i produkti sekrecije C-ćelija i peptidergičkih neurona. C-ćelije (kalcitoninske ili parafolikulske ćelije) se nalaze između tirocita, ali ne dopiru do lumana folikula. Rijetko se mogu naći u grupama oko folikula, odakle i raniji naziv parafolikulske ćelije. Ove ćelije, koje mogu činiti i do 35% ukupne populacije epitelnih ćelija tiroidee, ne mogu se identifikovati rutinskim histološkim metodama kojima se dokazuju njihovi produkti sekrecije. C-ćelije su okruglog ili poligonalnog oblika i sadrže globularno jedro i svijetlu citoplazmu. U citoplazmi se nalaze brojne mitohondrije, razvijen grER i Goldžijev aparat, malo lizozoma i umjeren broj ribozoma. U bazalnom dijelu citoplazme

prisutne su sekretne granule veličine oko 250 nm, sa elektrono-gustim jezgrom i svijetlim perifernim dijelom. Sadržaj sekretnih granula čine hormoni kalcitonin i somatostatin koji se egzocitozom oslobađaju u perikapilarne prostore i difuzijom kroz zid kapilara dospijevaju u krv. Na osnovu elektrono mikroskopskog izgleda i prirode sadržaja sekretnih granula , C-ćelije se ubrajaju u DNES. Signal za sekreciju kalcitonina je povišen nivo Ca2+ u krvi, tj. Hiperkalcemija, dok hipokalcemija ima suprotni efekat. Veličina folikula u štitnij žlijezdi mijenja se u zavisnosti od aktivnosti folikulskih ćelija, tako da se mogu izdvojiti tri morfološka i funkcionalna stanja tirocita: 1. U fazi sinteze tiroidnih hormona tirociti su visoke prizmatične ćelije sa izraženim grER-om, razvijenim Goldžijevim aparatom i brojnim apikalnim vezikulama, a tiroidni folikuli su mali (sl.6.). 2. U fazi mirovanja folikulskih ćelija, kada su hormoni deponovani u koloidu, tirociti su niske prizmatične, tj. Kuboidne ćelije sa redukovanim cistijernama grER-a i Goldžijevog aparata, sa smanjenim brojem apikalnih vezikula i povećanim brojem mikrovila, a folikuli su veliki. 3. U toku sekrecije hormona folikuli se smanjuju a tirociti postaju visoke prizmatične ćelije koje sadrže duže i brojnije mikrovile i pseudopodiju na apikalnoj površini; u njihovoj citoplazmi zapaža se stalno povećanje broja koloidnih vakuola i progresivno širenje cistijerni grER-a (sl.7.). Promjena veličine tiroidnih folikula, uslovljena različitim funkcionalnim stanjem tirocita, nije praćena morfološkim promjenama na C-ćelijama.

PARATIROIDEA (glandula parathyroidea)

Paratiroidea je endokrina žlijezda sačinjena od četiri male žlijezde intimno vezane za tiroideu i obavijene zajedničkom vezivnom kapsulom. Žlijezde su postavljene u paru iza svakog režnja štitne žlijezde – kao gornje i donje paratiroidne žlijezde. Svaka paratiroidna žlijezda je dužine oko 5 mm, čirine 3 mm i debljine 1-2 mm, a njena težina iznosi oko 130 mg. Težina paratiroidee se progresivno povećava od rođenja do adolescencije, maksimalnu vrijednost dostiže u 20. godini i više se ne mijenja do kraja života. Veličina žlijezde je određena, osim uzrastom, i metaboličkim statusom Ca2+ u organizmu. Stromu žlijezde čine kapsula, izgrađena od umjereno gustog vezivnog tkiva, i vezivne septe koje se uvlače duboko u parenhim žlijezde. Kapsula i septe nose krvne sudove i nervna vlakna. Parenhim žlijezde grade dva tipa ćelija: glavne i oksifilne ćelije. Glavne ćelije su najčešće organizovane u trake, grupe ili male folikule ispunjene koloidom, dok se u oksifilne ćelije nalaze u grupicama između njih (sl. 9.). Glavne ćelije (8-10 mikrometara) su ovalnog oblika sa centralno postavljenim malim okruglim jedrom i slabo acidofilnom, svijetlom citoplazmom. Ove ćelije su međusobno povezane pukotinastim spojevima, dezmozomima i međućelijskim interdigitacijama, a odvojene su od kapilara fenestrovanog tipa svojom bazalnom

laminom. U uzanim perikapilarnim prostorima nalaze se rijetka kolagena i retikularna vlakna, kao i završeci nemijelinizovanih nervnih vlakana. U zavisnosti od funkcionalnog stanja, glavne ćelije mogu imati različita morfološka svojstva pa se shodno tome razlikuju: glavne ćelije u mirnoj fazi aktivnosti (mirujuće) i glavne ćelije u sekreciji (sekretujuće). Mirujuće glavne ćelije ne sintetišu i ne skretuju hormon. Imaju umjereno razvijen grER, mali Goldžijev aparat i brojne lizozome. Sekretne granule su rijetke ili odsutne, a prisutne su akumulacije glikogena, lipidne kapi i granule lipofuscina. Sekretujuće glavne ćelije su aktivne u sintezi i sekreciji hormona. Karakterišu se izraženim cistijernama grER-a, uvećanim Goldžijevim aparatom i brojnim granulama čiji sadržaj može biti različite elektronske gustine. Prema izgledu na EM razlikuju se deponujuće i sekretne granule. Deponujuće granule ostvaruju direktnu komunikaciju sa cistijernama Goldžijevog aparata; imaju prečnik oko 500 nm, a sadrže umjereno elektrono-gust materijal koji predstavlja depo novosintetisanog hormona (sl. 9.). Sekretne granule (100-200 nm), nastale sazrijevanjem deponujućih granula, nalaze se u blizini Goldžijevog aparata, tj. u bazalnom dijelu citoplazme i sadrže elektrono-gust materijal koga čini hormon paratiroidee – paratiroidni hormon (parathormon – PTH). PTH se oslobađa iz granula egzocitozom, dospijeva u perikapilarne prostore i difuzijom kroz zid kaoilara dospijeva u krvotok. Zastupljenost glavnih ćelija u različitim fazama aktivnosti zavisi od trenutnog nivoa Ca2+ u krvi , tako da se kod zdravih odraslih osoba sa normalnim nivoom kalcijuma 80% glavnih ćelija nalazi u mirnoj fazi, a kod djece one čine svega oko 30% ukupne populacije glavnih ćelija. Sinteza i sekrecija PTH-a regulisane su nivoom Ca2+ u krvi i aktivnošću lizozoma u glavnim ćelijama. Naime nizak nivo Ca2+ stimuliše sekreciju PTH-a iz sekretnih granula, dok se kod visokog nivoa Ca2+ u krvi PTH ne sekretuje. Kao odgovor na visok nivo Ca2+, lizozomski enzimi u glavnim ćelijama vrše digestiju deponujućih granula (krinofagija) prije nego što one postanu sekretne, čime se spriječava oslobađanje PTH. Oksifilne ćelije su veće (12-20 mikrometara) od glavnih ćelija paratiroidee, poligonalnog su oblika i imaju centralno postavljeno okruglo jedro. Njihova citoplazma je izrazito acidofilna zbog velikog broja mitohondrija i njihovih enzima, a između mitohondrija se nalaze u manjoj mjeri slobodni ribozomi, granule glikogena, malobrojni lizozomi i slabo razvijen ili odsutan grER i Goldžijev aparat (sl. 9.). Oksifilne ćelije se rijetko nalaze prije puberteta i njihov broj se povećava sa starenjem. Ove ćelije ne sekretuju hormone i njihova funkcija nije jasna, ali se amatra da predstavljaju određeni stepen diferencijacije glavnih ćelija, odnosno da nastaju njihovim starenjem. EM se u žlijezdi mogu zapaziti prelazni oblici između glavnih i oksifilnih ćelija. U paratiroidnoj žlijezdi su prisutne, u manjem ili većem broju, masne ćelije (adipociti) koje su bliskom kontaktu sa kapilarima žlijezde i predstavljaju dio strome u kojoj se nalaze trake i grupe glavnih i oksifilnih ćelija. Adipociti se pojavljuju u pubertetu i njihov broj se progresivno povećava do 40. godine života, tako da u tom uzrastu mogu činiti i više od 50% zapremine žlijezde; kod starih osoba njihov broj može ponovo da opada.

NADBUBREŽNA ŽLIJEZDA (glandula suprarenalis)

Nadbubrežna žlijezda je parni organ koji se nalazi u trbušnoj duplji, simetrično na gornjem polu svakog bubrega. Pojedinačno, žlijezde su dužine 4-6 cm, širine 1-2 cm i debljine 4-6 mm; težina obije žlijezde zajedno iznosi oko 8 gr. Nadbubrežna žlijezda obavijena je vezivnom kapsulom i sadrži dva histološki, funkcionalno i embriološki različita dijela: spoljasnji dio – koru i središnji dio – srž (sl. 9.).

Kora (cortex)

Kora nadbubrežne žlijezde je mezodermalnog porijekla i čini veći dio organa. Izgrađena je od endokrinih ćelija koje su organizovane u tri zone. Idući od kapsule ka meduli razlikuju se zona glomeruloza, zona fascikulata i zona retikularis. Zona glomerulosa (zona glomerulosa) čini 15% zapremine kore nadbubrežne žlijezde. Sačinjena je od endokrinih ćelija koje su grupisane u okrugle ili lučne formacije zbog čega se ova zona zove još i zona arcuata. Ćelije su poligonalnog oblika i sadrže centralno postavljeno jedro sa upadljivim jedarcem i svijetlu citoplazmu. EM u citoplazmi se zapaža razvijen glatki ER, brojne mitohondrije, rijetke granule lipofuscina i lipidne kapi koje predstavljaju depo hormona (sl. 9.). Između grupica endokrinih ćelija su kapilari sinusoidnog tipa. Ćelije zone glomeruloze sekretuju mineralokortikoide od kojih aldosteron u većoj i deoksikortikosteron u manjoj mjeri. Kod hronične stimulacije adrenokortikotropnim hormonom hipofize, ćelije zone glomeruloze mijenjaju svoja morfološka i funkcionalna svojstva i počinju da sintetišu i sekretuju kortizol. Sinteza mineralokortikoida stimulisana je, uglavnom, aktivnošću jukstaglomerulskog aparata u bubregu i renin-angiotenzin sistemom. Zona fascikulata (zona fasciculata) zauzima 78% zapremine kore nadbubrežne žlijezde. Čine je endokrine ćelije organizovane u vidu snopova koji konvergiraju prema meduli i sinusoidni kapilari između njih. Ćelije zone fascikulate su veće od prethodnih, poligonalnog su oblika i imaju centralno ili lako ekscentrično postavljeno jedro. Pored glatkog ER-a, mitohondrija i litotoma, u citoplazmi se nalazi veliki broj lipidnih kapi i ponekad granule lipofuscina. Ove ćelije se označavaju i kao spongiociti zbog sunđerastog izgleda citoplazme nastalog razlaganjem lipidnih kapi pri izradi histoloških preparata (sl. 9.). Zona fascikulata sekretuje hormone glikokortikoide i manje količine androgenog steroida dehidroepiandrosterona. Najvažniji među glikokortikoidima su kortizol i hidrokortizon koji regulišu metabolizam ugljenih hidrata. Sinteza i sekrecija glikokortikoida stimulisane su adrenokortikotropnim hormonom adenohipofize.

Zona retikularis (zona reticularis) je najmanji dio kore nadbubrežne žlijezde i čini oko 7% njene zapremine. Endokrine ćelije su organizovane u trake koje se anastamozuju dajući mrežast izgled ovoj zoni, a između traka su kapilari sinusoidnog tipa. Ćelije zone retikularis su poligonalnog oblika i manje su od ćelija prethodnih dviju zona. Imaju centralno postavljeno okruglo jedro sa neupadljivim jedarcem, a u citoplazmi sadrže slabije izražen glatki ER i manje mitohondrija, lizozoma i lipidnih kapi u poređenju sa ćelijama drugih dviju zona (sl. 9. 2). Strukturna specifičnost ovih ćelija su granule lipofuscina – pigmenta starenja, čije se prisustvo objašnjava time što je zona retikularis sa razvojnog aspekta najstarija zona u “kori“ nadbubrežne žlijezde. Ćelije zone retikularis sekretuju male količine hormona iz grupe polnih steroida – androgena (najvažniji predstavnik je dehidroepiandrosteron) i glikokortikoida. Sinteza ovih hormona stimulisana je adrenokortikotropnim hormonom hipofize, ali je osjetljivost ćelije na stimulaciju slabija u poređenju sa ćelijama drugih dviju zona. Ćelije kore nadbubrežne žlijezde pokazuju neke strukturne i funkcionalne specifičnosti u odnosu na endokrine ćelije drugih endokrinih žlijezda. Naime, grupe ili trake endokrinih ćelija kore nadbubrežne žlijezde nisu okružene bazalnom laminom i u bliskom su kontaktu sa sinusoidnim kapilarima, a na strani okrenutoj njima imaju brojne mikrovile. Osim toga, hormoni se ovdje nalaze u lipidnim kapima, a ne u sekretnim granulama kao kod većine drugih žlijezda. I mehanizam oslobađanja hormona je drugačiji u odnosu na ostale endokrine ćelije. Za razliku od skoro svih endokrinih ćelija koje procesom egzocitoze oslobađaju hormone u perikapilarni prostor, hormoni kore nadbubrežne žlijezde, s obzirom da su liposolubilni i da imaju malu kolekularnu težinu, difunduju kroz plazmalemu endokrinih ćelija u perikapilarni prostor, a zatim u krvotok. Specifičnost ćelija kore nadbubrežne žlijezde je razvijen glatki ER i udruženost brojnih mitohondrija i lizozoma; ćelije u fascikulatnoj i retikularnoj zoni imaju mitohondrije sa tubulima. Prisustvo ovih organela ukazuje na osnovnu funkciju ćelija kore nadbubrega, tj. na metabolizam holesterola i sintezu steroidnih hormona.

Srž (medulla)

Srž je centralni, manji dio nadbubrežne žlijezde koji nastaje od neuralne kreste, a sadrži ćelije DNES-a koje sekretuju kateholamine – norepinefrin (noradrenalin) i epinefrin (adrenalin) i prateće peptide kao što je enkefalin. Medulu nadbubrežne žlijezde čine: endokrine ćelije – medulociti, krvni sudovi i nervni elementi. Endokrine ćelije medule medulociti označavaju se i kao hromafilne ćelije, a predstavljaju modifikovane simpatikusne postganglijske neurone. Organizovane su u grupe, trake ili kolumne odvojene od okolne bogate mreže fenestrovanih kapilara bazalnom laminom i uskim perikapilarnim prostorom. U dobro definisanom perikapilarnom prostoru medule nalaze se kolagena i preganglijska simpatikusna nervna vlakna čiji terminali formiraju sinaptičke spojeve sa medulocitima. Između medulocita mogu se naći i parasimpatikusne ganglijske ćelije. U meduli se nalazi i medularna vena koja je lako uočljiva na histološkim preparatima po zadebljanjima intime – intiminim jastučićima.

Medulociti su krupne ćelije poligonalnog ili nepravilnog oblika sa produžecima, među sobom povezane dezmozomima, tijesnim i pukotinastim spojevima. Između susjednih medulocita nalaze se uzani prostori – intercelularni kanalići. Bojenje klasičnom HE metodom u endokrinim ćelijama medule zapažaju se svijetlo jedro sa vidljivim jedarcem i fino granulisana ljubičasta citoplazma (sl. 9 ). Na elektronomikroskopiji u citoplazmi se uočavaju dobro razvijen grER i Goldžijev aparat, umjeren broj mitohondrija, malo lizozoma i membranom ograničene elektrono-guste sekretne granule koje predstavljaju strukturnu specifičnost ovih ćelija. Sekretne granule su promjenljivog oblika, različite veličine (150-350 nm) i nejednake elektronske gustine. Na osnovu EM izgleda definisana su dva tipa granula: noradrenalin-sadržeće i adrenalin-sadržeće granule. Noradrenalin-sadržeće granule su izrazite elektronske gustine, dok su adrenalin-sadržeće granule sitnije i manje elektronske gustine. Pored adrenalina i noradrenalina, granule sadrže i niz drugih supstanci: opioide – enkefaline, ATP, jone Ca2+, dopamin beta-hidroksilazu (koja u granulama prevodi dopamin u norepinefrin) i hromogranine – kisele proteine za koje se pretpostavlja da imaju ulogu vezujućih proteina za kateholamine i da služe kao osmotski stabilizator u prisustvu jona Ca2+ i ATP-a. Sekretne granule oslobađaju svoj sadržaj u perikapilarne prostore procesom egzocitoze. Sinteza i sekrecija kateholamina u meduli kontrolisana je simpatikusnim preganglijskim nervnim vlaknima i glikokortikoidima produkovanim u kori nadbubrežne žlijezde. Hormoni medule se normalno sekretuju u malim količinama (adrenalin četiri puta više u odnosu na noradrenalin), a u stanjima stresa i stimulacije autonomnog nervnog sistema količina sekretovanih gormona je veća.

Vaskularizacija nadbubrežne žlijezde

Nadbubrežna žlijezda je veoma dobro prokrvljen organ i njena posebno organizovana vaskularna mreža omogućava specifičan protok krvi neophodan za sekretnu aktivnost endokrinih ćelija. Žlijezda je vaskularizovana od malih suprarenalnih arterija i perforantnih ili medularnih arteriola. Male suprarenalne arterije probijaju kapsulu i u njoj se rasipaju u mrežu sinusoidnih kapilara; iz ove mreže kapilari idu kroz koru i završavaju se u meduli između traka i grupica medularnih ćelija. Medularne arteriole ulaze u nadbubrežnu žlijezdu kroz kapsulu i bez kolaterala prolaze kroz koru da bi se završile u meduli kao medularni kapilari fenestrovanog tipa. Iz kapilara medule krv se odvodi medularnim venama, a one se udružuju u suprarenalnu venu koja napušta nadbubrežnu žlijezdu. Osim u zoni fascikulati, gdje su kapilari postavljeni pravilno između traka endokrinih ćelija, u ostalim zonama kore, u kapsuli i meduli nadbubrežne žlijezde kapilari su organitovani u okrugle ili poligonalne mreže. Od posebnog značaja za sekretnu aktivnost medule je prisustvo sinusoidnih kapilara koji nose kortikalne hormone do medule i utiču na medulocite stimulišući sintezu i sekreciju adrenalina i noradrenalina.

DIFUZNI NEUROENDOKRINI SISTEM

Difuzni neuroendokrini sistem (DNES) čine pojedinačne endokrine ćelije i peptidergički neuroni i/ili vlakna distribuisani po različitim sistemima u organizmu. Osnovna funkcionalna karakteristika elemenata DNES-a je sposobnost da produkuju i sekretuju peptidne hormone i biogene amine kojima djeluju na ciljne ćelije i preko njih regulišu brojne funkcije u organizmu. Efekti koje svojom aktivnošću proizvode ćelije i vlakna DNES-a ostvaruju se različitim oblicima sekrecije. Najčešće su to autokrini, parakrini, endokrini i sinaptički tip sekrecije, mada je zastupljena i egzokrina sekrecija, kada se hormoni i regulatorni peptidi sekretuju u lumen organa ili izvodnih kanala kojima se odvode do ciljnih ćelija. Za neurone i nervna vlakna DNES-a karakteristična je i neuroendokrina sekrecija koja podrazumijeva oslobađanje neurohormona na krajevima nervnih završetaka lokalizovanih uz kapilare i njihov transport putem krvi do ciljnih ćelija. Neke ćelije DNES-a ostvaruju efekte na ciljnim ćelijama putem jukstekrine komunikacije. Aktivnost velikog broja ćelija DNES-a regulisana je nervnim sistemom. Difuzni neuroendokrini sistem obuhvata sledeće komponente: 1) neke neurone i vlakna centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući simpatikusni, parasimpatikusni i enterični nervni sistem; 2) endokrine ćelije digestivnog, respiratornog, urogenitalnog i kardiovaskularnog sistema i 3) pojedine ćelije u endokrinim žlijezdama. Ćelije DNES-a pokazuju neka zajednička ultrastrukturna i funkcionalna svojstva: a) u citoplazmi sadrže granule ili neurosekretne vezikule i posebne enzimske sisteme; b) većina ćelija ima sposobnost da vrši dekarboksilaciju prekurzora amina i stvara aktivne amine, peptide i hormone, odakle i raniji naziv za njih – APUD ćelije (engl. Amine Precursor Uptake and Decarboxylation cells). Granule ili vezikule u ćelijama DNES-a na EM imaju elektrono-gusti centar i elektrono.svijetli halo. Mogu biti ovalnog ili sferičnog oblika, a njihova veličina iznosi 100-600 nm u prečniku. Veličina granula i vezikula varira u zavisnostin od prirode sekreta u njima, odnosno od vrste hormona ili biogenih amina. Najveći broj i najznačajniju aktivnost u okviru DNES-a imaju endokrine ćelije u digestivnom i respiratornom sistemu.

Endokrine ćelije u digestivnom sistemu

Endokrine ćelije digestivnog sistema nalaze se u najvećem broju u želucu i tankom crijevu, ove ćelije se označavaju kao enteroendokrine ćelije. Za enteroendokrine ćelije se koristi i naziv argentafilne ili argirofilne ćelije jer se boje srebrovim bojama i hromafilne ćelije jer bojenjem kalijum bihromatom pokazuju braon prebojenost. Mada čine samo oko 1% epitelnih ćelija u digestivnom sistemu, svojim hormonima i regulatornim peptidima enteroendokrine ćelije regulišu brojne funkcije digestivnog sistema: gastrin stimuliše sekreciju kiseline u parijetalnim ćelijama gastričnih žlijezda; sekretin pospješuje sekreciju enzimskih prekurzora i bikarbonata u egzokrinom pankreasu; holecistokinin stimuliše pražnjenje žučne kese i sekreciju u egzokrinom pankreasu; vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) indukuje

dilataciju većine krvnih sudova; gastrični inhibitorni peptid (GIP) inhibiše kiselu sekreciju u želucu i stimuliše oslobađanje insulina iz endokrinog pankreasa. Enteroendokrine ćelije produkuju i sekretuju više od 20 vrsta regulatornih peptida i hormona, pri čemu jedna ćelija može produkovati i sekretovati jedan ili više hormona ili peptida. Svojim produktima sekrecije, među kojima su i motilin, enteroglukagon, somatostatin i drugi, enteroendokrine ćelije regulišu različite funkcije digestivnog trakta i brojne metaboličke aktivnosti. Svetlosnomikroskopski, enteroendokrine ćelije se ne mogu prepoznati na preparatima bojenim HE metodom, ali se mogu identifikovati srebrovim bojama i imunohistohemijskim metodama uz upotrebu monoklonskih antitijela za određene produkte sekrecije. Enteroendokrine ćelije imaju svijetlu citoplazmu i sekretne granule koje se nalaze najčešće u bazalnom dijelu ćelije, rjeđe u apikalnom, u zavisnosti od tipa ćelije i tipa sekrecije. Na osnovu elektronomikroskopskih karakteristika endokrine ćelije u digestivnom sistemu su podijeljene na dva tipa: zatvoreni i otvoreni tip ćelija. Tatvoreni tip enteroendokrinih ćelija podrazumijeva da ćelije leže na bazalnoj lamini i da su pokrivene okolnim epitelnim ćelijama tako da ne dopiru do lumenske površine epitela (sl. 6.). Ovaj tip enteroendokrinih ćelija se karakteriše, uglavnom, endokrinom ili parakrinom sekrecijom koja je podstaknuta distenzijom zida digestivnog trakta ili predstavlja odgovor na razne humoralne stimuluse. Otvoreni tip enteroendokrinih ćelija, zastupljeniji u odnosu na prethodni, obuhvata ćelije koje imaju kontakt sa lumenskom površinom epitela, najčešće preko citoplazmatskih produžetaka koji sadrže mikrovile. Ovaj tip enteroendokrinih ćelija, pored endokrine, odlikuje i egzokrina sekrecija, tj. oslobađanje hormona ili peptida u lumen digestivnog trakta. Pretpostavlja se da ove ćelije ostvaruju hemoreceptorsku funkciju i da je njihova aktivnost odgovor na promjene Ph u crijevnom sadržaju. U digestivnom traktu su prisutni i elementi enteričnog nervnog sistema koji predstavlja značajnu komponentu DNES-a. Enteroendokrine ćelije digestivne cijevi, žučne kese i pankreasa čine veliki endokrini organ označen kao gastro-entero-pankreasni (GEP) endokrini sistem. Ovom endokrinom organu se često dodaju i endokrine ćelije respiratornog sistema zbog zajedničkog (endodermnog) embrionalnog porijekla. Naime, sve ćelije DNES-a u ova dva sistema, kao i druge epitelne ćelije u njima, vode porijeklo od jedne stem ćelije.

Endokrine ćelije u respiratornom sistemu

Najveći broj endokrinih ćelija u respiratornom sistemu prisutan je u pubertetu i smanjuju se tokom života. Pretpostavlja se da su svojim produktima sekrecije ove ćelije uključene u odgovor pluća na alveolarnu hipoksiju. U respiratornom sistemu čovjeka endokrine ćelije mogu biti pojedinačne ili se mogu nalaziti u manjim gomilicama. Kao pojedinačne, endokrine ćelije se nalaze u epitelu traheje, intrapulmonalnim bronhijalnim putevima i ponekad u zidu plućnih alveola. Ove ćelije leže na bazalnoj lamini između drugih epitelnih ćelija i najčešće ne dopiru do površine epitela. Rjeđe, endokrine ćelije mogu pružati citoplazmatske produžetke ka lumenu. Bojenjem HE

metodom ove ćelije se teško uočavaju, mada se može vidjeti njihova svijetla citoplazma; identifikuju se primjenom imunohistohemijskih metoda kojima se dokazuju peptidi i hormoni u njihovim granulama. U literaturi se za ove ćelije DNES-a koristi i naziv neuroepitelne endokrine ćelije, iz razloga što ostvaruju kontakt sa nervnim završecima. Kada se javljaju u gomilicama, endokrine ćelije se nalaze u bronhijalnom stablu, uglavnom na mjestu račvanja bronhijalnih grana ili, rjeđe, u zidu alveola. U bronhijalnom stablu agregati endokrinih ćelija inervisani su nemijelinizovanim nervnim vlaknima peribronhijalnih i peribronhiolarnih nerava i sa njima formiraju jedinstvene morfološke i funkcionalne jedinice koje se označavaju kao neuroepitelna tijela. Osim pojedinačnih i endokrinih ćelija u gomilicama, u respiratornom sistemu se nalaze i brojni peptidergički neuroni koji formiraju ganglije u intersticijumskom vezivu pluća, a prisutna su i peptidergička nervna vlakna u adventiciji krvnih sudova.

Endokrine ćelije u drugim lokacijama

Endokrine ćelije DNES-a mogu se naći u parenhimu endokrinih žlijezda, što je slučaj sa C-ćelijama tiroidee, medulocitima nadbubrežne žlijezde, glavnim ćelijama paratiroidee i ćelijama u Langerhansovim ostrvcima pankreasa, dok neurohipofiza sadrži neurosekretna vlakna. U miokardu su prisutne neuroendokrine ćelije koje produkuju atrijumski natriuretski polipeptid, a u epidermisu su, kao endokrine ćelije, prisutne Merckel-ove ćelije. Urogenitalni sistem karakteriše prisustvo endokrinih ćelija u glavnim prostatičnim žlijezdama, seminalnim vezikulama i testisu (Lajdigove ćelije), dok su kod žena ove ćelije lokalizovane u cervikalnim žlijezdama. Neuroni DNES-a lokalizovani su u ganglijama, prednjim i zadnjim korjenima kičmene moždine, moždanom stablu, hipotalamusu i limbičkom sistemu. S obzirom da sekretuju regulatorne peptide i hormone, ovi neuroni se nazivaju i neurosekretni ili peptidergički neuroni ili neuroendokrine ćelije.