Hipotermia Terapéutica: Nuestro protocolo y la investigación actual a través de la “Neonatal Research Network (NRN)” en nuestra UCIN

16 de Noviembre de 2012

María Victoria Fraga, MD

• No tengo potenciales conflictos de intereses para declarar

Objectivos

• Definir Neonatal Research Network • Encefalopatía Hipóxico isquémica: Epidemiología • Mecanismos de daño neuronal • Hipotermia terapéutica: Evidencia en animales y

en humanos • Protocolo de hipotermia terapéutica • Estudios actuales y futuros

NIH “National

Institute of Health”

NICHD “National Institute of

Child Health and Human Development

NRN

Encefalopatía hipóxico isquémica

Factor pronóstico mayor de retraso neuromadurativo y parálisis cerebral

• 1-6/1000 nacidos vivos de término • 15-20% mortalidad durante el período neonatal • 25% deficits neurológicos permanentes

Fisiopatología

Brott T, Treatment of acute ischemic stroke : NEJM 2000;343(10):710-722

Re

spu

est

a

Horas Días Semanas

Stress Oxidativo

Excitotoxicidad

Inflamación

Muerte Celular

Reparación

Daño inicial

Período de reperfusión

MUERTE CELULAR

Opciones Terapéuticas

• Hipotermia Terapéutica

• Enfriamiento del cuerpo entero a través de una manta

• Enfriamiento selectivo de la cabeza “cool cap” • Allopurinol • Sulfato de Magnesio • Xenon

Cuál es la evidencia detrás de la hipotermia terapéutica como tratamiento de neonatos

con encefalopatía hipóxico-isquémica moderada y severa?

Hipotermia Terapéutica

• Es actualmente aceptada como tratamiento

clínico • Basada en modelos animales • Estudios clínicos multicéntricos controlados y

randomizados han demostrado un gran impacto sobre el desarrollo neurológico y madurativo a largo plazo

Hipotermia Terapéutica en un modelo animal luego del insulto hipóxico isquémico

• Hipotermia leve (32°C a 34°C) es neuroprotectora • Debe ser iniciada antes de las 6 horas • Debe mantenerse durante 48 a 72 horas

Gunn et al. Pediatrics 1998;102:1098-1106

Neuroprotection With Prolonged Head Cooling Started Before

Postischemic Seizures in Fetal Sheep

Gunn et al. Pediatrics 1998;102:1098-1106

Hipotermia en el tratamiento de la Encefalopatía Hipóxico Isquémica en

Neonatos: La evidencia

Estudios Método Pacientes enrolados Shankaran 2002 Cuerpo entero 19 Akisu 2003 Selectivo 21 Eicher 2005 Cuerpo entero 65 Cool Cap 2005 Selectivo 234 NICHD 2005 Cuerpo entero 208 Lin 2006 Selectivo 62 TOBY 2009 Cuerpo entero 325 European 2010 Cuerpo entero 129 Zhou 2010 Selectivo 194 ICE 2011 Cuerpo entero 221 Sun 2012 Selectivo 51

Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670

Criterios de inclusión • > 36 semanas de gestacion • Apgars < 5 a los 10 minutos de vida o, • Asistencia ventilatoria a los 10 minutos de vida • Acidosis severa: pH<7 o un deficit >16 mmol/L durante los primeros 60 minutos de vida

Evidencia de encefalopatía moderada o severa (Sarnat modificado + electroencefalografía de amplitud integrada anormal)

+

Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670

Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670

33% 38%

Mortalidad

Hipotermia Control

19% 31%

Discapacidad severa alos 18 meses

55% 66%

Resultado combinado

Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670

48% 66%

0%

20%

40%

60%

80%

Muerte o discapacidad severa a los 18meses en grupo con aEEG intermedios

Hipotermia Control

NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):1574-1584

Categoría Encefalopatía moderada Encefalopatía severa

Nivel de conciencia 2=Letargia 3=Estupor/Coma

Actividad Espontánea 2=Actividad disminuída 3=Actividad ausente

Postura 2=Flexión distal o extensión completa

3= Descerebración

Tono 2a=Hipotonía (focal o generalizada) 2b=Hipertonía

3a=Fláccido 3b=Rígido

Reflejos primitivos Succión Moro

2=Débil 2=Incompleto

3=Ausente 3=Ausente

Sistema Autonómico Pupilas Frecuencia cardíaca Respiración

2=Contraídas 2=Bradicardia 2=Periódica

3=Desvíadas/dilatadas o no reactivas 3=Variable 3a=Espontánea en respirador 3b=Sin respiración espontánea

NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):1574-1584

24% 37%

0%

20%

40%

Mortalidad

Hipotermia Control

44% 62%

0%

20%

40%

60%

80%

Muerte o discapacidad moderada o severa

NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):1574-1584

TOBY TRIAL

Azzopardi et al.NEJM 2009; 361(14):1349-1358

TOBY TRIAL

26% 27%

25%

26%

27%

28%

Mortalidad

Hipotermia Control

26% 35%

0%

20%

40%

Discapacidad severa

Hipotermia Control

Infant Cooling Evaluation (ICE) Trial

ICE Trial

Jacobs et al. Arch pediatr Adolesc Med 2011;165(8):692-700

55% 66%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Mortalidad y discapacidad severa

Hipotermia Control

Cochrane Library 2008

Hipotermia Terapéutica

• Reduce el riesgo de muerte y discapacidad a los

18-22 meses de vida • NNT 7 (4-14) • Incidencia de complicaciones (arritmias,

hipertensión pulmonar, coagulopatía, hipotensión sistémica)

• Fuerte evidencia sustenta la indicación de este tratamiento

Hipotermia Terapéutica

• Sabemos que los resultados son altamente promisorios en un grupo selecto de pacientes (encefalopatía moderada y severa) cuando es iniciada antes de las 6 horas

• No sabemos: • si es efectiva en niños severamente o levemente

afectados • si pudiera ser clínicamente efectiva iniciada más allá de

las 6 horas de vida • 34-36 semanas de gestación? • efectos a largo plazo (edad escolar)

Shankaran at al, NEJM 2012;366:2085-2092

Nuestro Protocolo

Criterios de inclusión

• > 36 semanas de gestación • Peso al nacer > 1800 gramos • Admitido antes de las 6 horas de vida • Ausencia de malformaciones congénitas mayores

Criterios de inclusión

• Gas durante la 1er hora: pH <7.0 o deficit >16 o • pH 7.01-7.15 o deficit 10-15.9, historia de asfixia

perinatal, Apgar <5 a los 10 minutos o ventilación asistida que debe continuarse más allá de los 10 minutos

+ • Encefalopatia moderada o severa (3 de 6 categorías) o Convulsiones

Método

Estudios Clínicos Actuales

NRN

16 centros hospitalarios

Optimizing Cooling Trial

72 horas 33.5 C

72 horas 32C

120 horas 33.5 C

120 horas 32C

Late Hypothermia Trial

96 horas 33.5

96 horas normotermia

aEEG

Gracias por su atención. Si usted desea una copia de la presentación, o para mas información acerca de nuestros programas internacionales, visite nuestra página:

http://www.chop.edu/latin-america/