Hipnóticos &

sedantes

Introducción Sedante:

Disminuye la actividad Modera la excitación Calma al receptor

Hipnótico: Somnolencia Facilita el inicio y la conservación del estado del dormir Es posible despertar fácilmente

Hipnóticos y sedantes

Introducción Sedación efecto adverso de fármacos no depresores

generales del SNC Sedantes-hipnóticos BZP coma Pertenecen a un grupo que deprime el SNC dosis

Hipnóticos y sedantes

Calma o somnolencia Sueño Inconsciencia Coma Anestesia

quirúrgicaDepresión

letal

Introducción 2 puntos definitorios

Anestesia operatorio no hay respuesta conductual Muerte descoordinación

Menos precisos Puntos terminales déficit de la función cognitiva

Hipnóticos y sedantes

Historia Láudano (derivado del opio) Siglo XIX: sedante-hipnótico bromuro 1903 barbital 1912 fenobarbital Finales de 1930 y comienzos de 1940, se sintetizaron

anticonvulsivos no sedantes (fenilhidantoúna y trimetadiona)

Sternbach sintetiza el clorodiazepóxido introducción 1961

Hipnóticos y sedantes

Benzodiazepinas

Benzodiazepinas Inducen la fijación del ácido aminobutírico (GABA)

Subtipo GAB Aspectos químicos:

Benzodiazepinas: porción de la estructura compuesta de un anillo bencénico, fusionado con otro anillo diazepínico heptámero

Contienen un radical 5-arilo

Hipnóticos y sedantes

Propiedades farmacológicas Efectos, producto de sus acciones en el SNC Sedación, hipnosis, disminución de la ansiedad,

miorelajación, amnesia anterógrada y actividad anticonvulsiva

Consecuencia de acciones en zonas periféricas: Vasodilatación coronaria Bloqueo neuromuscular

Benzodiazepinas

Propiedades farmacológicas Efectos agonistas completos Efectos agonistas parciales Agonistas inversos Agonistas inversos parciales

Benzodiazepinas

Agonistas inversos e inversos parciales

Flumazeilo, antagonistas de BZP y agonistas inversos por la

unión al receptor de

GAB

SNC Las BZP difieren en su selectividad dosis sedación hipnosis estupor Anestesia general: conserva la conciencia y no se

alcanza inmovilidad suficiente Dosis “preanestésicas”: amnesia

Benzodiazepinas

Modelos animales de ansiedad BZP intensificar el comportamiento locomotor, de

alimentación o de vida Castigo y sin castigo eliminada por agonistas del

receptor de las BZP Diferencia entre dosis necesaria para disminuir o

entorpecer la función motor y para incrementar el comportamiento de castigo

Benzodiazepinas

Tolerancia a las BZP BZP por largo tiempo: somnolencia, pero no se

observa tolerancia a la disminución de algunos índices del rendimiento psicomotor

Hipotonía muscular sin interferir en la locomoción normal

Disminuyen la rigidez en pacientes con parálisis cerebral

Benzodiazepinas

Efectos en el EEG y las etapas del sueño

1° vez aminoran el número de despertamientos y la etapa 0 (vigilia)

Etapa 1 (somnolencia cada vez mayor) se acorta Disminución etapas 3 y 4 Aumenta el número de ciclos del sueño REM

Benzodiazepinas

Zolpidem Zaleplón

Efectos en el EEG y las etapas del sueño

Prolongan la duración del sueño al aumentar el lapso de la etapa 2

No se modifican los “picos” nocturnos de la secreción de la GH, LH y prolactina.

Efecto “rebote” incremento de la duración y el número de lapsos de sueño REM

Sueño profundo y revitalizador

Benzodiazepinas

Sitios moleculares para las acciones de las BZP en el SNC

Receptores GAB neurotransmisión inhibidora en el SNC Las BZP no activan los receptores GAB, actúan con

mecanismos alostéricos al modular los efectos de GABA Agonistas Antagonistas Agonistas inversos

Benzodiazepinas

Flumazenilo

Benzodiazepinas

Sitios moleculares para las acciones de las BZP en el SNC

Receptor de GAB : pentámero de unidades homólogas 16 subunidades

Estudios de receptores GAB coensamblado de una subunidad con otras subunidades y sensibilidad a las BZP

Sólo subunidades y receptores GAB Barbitúricos Benzodiazepinas

Benzodiazepinas

Fenómenos eléctricos mediados por el receptor GAB: propiedades in vivo Los efectos de las BZP dependen de la liberación

presináptica de GABA Barbitúricos activan directamente sus receptores en

concentraciones mayores profunda depresión Administración local o sistémica actividad eléctrica

espontánea o de grandes neuronas reguladas por interneuronas inhibidoras

Benzodiazepinas

Respiración BZP en dosis altas deprimen moderadamente la

ventilación alveolar acidosis respiratoria EPOC hipoxia alveolar y narcosis por CO2 Apnea durante la anestesia o con opioides Intoxicación con BZP + etanol = apoyo respiratorio

Benzodiazepinas

Impulso hipóxico y no

hipercápnico

Respiración Pacientes que roncan: contraindicación para usar alcohol

o un sedante-hipnótico Obstrucción parcial de vías respiratorias apnea hípnica

obstructiva

Benzodiazepinas

Coexistencia de somnolencia excesiva e inexplicada en horas

diurnas que se acompaña cuando menos de cinco lapsos

de obstrucción respiratoria (apnea/hipopnea) por hora de

sueño.

Aparato cardiovascular Disminuyen la PA y aceleran la FC Midazolam trabajo del ventrículo izquierdo y el

gasto cardiaco Dosis grandes: la corriente sanguínea cerebral y la

asimilación de oxígeno Diazepam incrementa el flujo coronario

Benzodiazepinas

Tubo digestivo Protegen las úlceras gastroduodenales agudas en

ratas Diazepam disminuye la secreción gástrica nocturna

en seres humanos

Benzodiazepinas

Absorción, destino y eliminación

Se absorben en forma completa (Excepto el cloracepato) Actividad a nivel del receptor de BZP, se divide en base a su

semivida de eliminación en: Acción ultracorta Acción corta (semivida <6 h)

Triazolam Zolpidem Eszopiclona

Acción intermedia (semivida 6-24 h) Estazolam Temazepam

Acción larga (semivida >24 h) Flurazepam Diazepam Cuazepam

Benzodiazepinas

Absorción, destino y eliminación BZP y metabolitos activos se unen a las proteínas

plasmáticas y la extensión o intensidad guarda relación con la liposolubilidad.

Captadas en el cerebro y órganos con abundante riego

Redistribución (liposolubilidad máxima) Cruzan la barrera placentaria, se secretan en la leche

Benzodiazepinas

Absorción, destino y eliminación Metabolizadas por CYP del hígado 3A4 y 2C19 Oxazepam conjugadas directamente

Inhibidores de CYP3A4

Benzodiazepinas

Eritromicina Claritromicina Ritonavir Itraconazol Ketoconazol nefazodona

Jugo de naranja

Absorción, destino y eliminación Metabolismo 3 fases mayores1. BZP que tienen un radical en posición 1 del anillo

diazepínico fase inicial más rápida:a) Modificaciónb) Eliminación del radicalc) Ambos fenómenos

2. Hidroxilación en la posición 33. Conjugación de los compuestos 3-hidroxilo con ácido

glucorónico

Benzodiazepinas

Usos terapéuticosBenzodiazepinas

Efectos secundarios Obnubilación Cansancio Incremento del tiempo de reacción Incordinación motora Deficiencia de funciones mentales y motoras Confusión Amnesia retrógrada Otros: cefalea, debilidad, visión borrosa, vértigo, náusea y

vómito, molestias epigástricas y diarrea; artralgias, dolor retroesternal e incontinencia

Aumentan con la edad

Benzodiazepinas

Efectos psicológicos secundarios Flurazepam aumenta la incidencia de pesadillas,

causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia e hiperhidrosis

BZP amnesia, auforia, inquietud, alucinaciones, sonambulismo, hablar dormido

Paranoia, depresión e ideas suicidas dosis

Benzodiazepinas

Efectos psicológicos secundarios

Dependencia y adicción Abstinencia intensifica los problemas que obligaron

originalmente a usarlas (insomnio o ansiedad) Disforia, irritabilidad, hiperhidrosis, sueños

desagradables, temblores, anorexia y mareo Sobredosis depresión cardiovascular o respiratoria

profunda Etanol incrementa la rapidez de absorción y depresión del SNC

Benzodiazepinas