hipertensión arterial en el anciano

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Hipertensión arterial en el anciano O. Hanon, M.-L. Seux, A.-S. Rigaud D ebido al aumento de la presión arterial con la edad, en el anciano se observa una prevalencia aproximada de hipertensión arterial del 55%. Por otra parte, está claramente demostrado que en el paciente de más de 60 años, el tratamiento antihipertensor permite disminuir de forma significativa los episodios de morbimortalidad cardiovascular, en especial los accidentes vasculares cerebrales. Estudios recientes subrayan que el tratamiento antihipertensor disminuye la aparición de demencias vasculares y también las demencias de tipo Alzheimer. Una de las peculiaridades de la hipertensión en el anciano es el papel predictivo dominante de la presión sistólica (PAS) frente a las complicaciones cardiovasculares, en comparación con la presión diastólica (PAD). Por otra parte, los datos epidemiológicos sugieren que después de los 60 años, la presión del pulso (diferencia entre la PAS y la PAD) representa un mejor marcador del riesgo cardiovascular que la PAS o la PAD consideradas de forma aislada. En el anciano, la evaluación del verdadero nivel de tensión es difícil de apreciar debido a la existencia de una variabilidad de tensión aumentada, responsable de un efecto de «bata blanca» más frecuente. En este contexto, se recomienda el empleo de métodos de medida ambulatoria de la tensión arterial con el fin de detectar los «falsos hipertensos», en los que un tratamiento antihipertensor pudiera resultar perjudicial. El tratamiento antihipertensor recurre a los principales grupos terapéuticos, con una preferencia por los diuréticos tiazídicos a dosis bajas, fuera de indicaciones específicas o formales. El objetivo terapéutico por lograr es una PAS <150 mmHg, sabiendo que un descenso de 20-30 mmHg respecto a la PAS inicial ya representa un beneficio significativo en términos de morbimortalidad. Así, con mucha frecuencia, el tratamiento antihipertensor del anciano no debe incluir más de tres antihipertensores asociados a dosis óptimas (uno los cuales es un diurético). © 2004 Elsevier SAS, Parı ´s. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Hipertensión arterial; Envejecimiento; Anciano; Presión del pulso Introducción El interés del tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes de más de 65 años data del inicio de los años 80. En esa época se observó que, con el envejecimiento de la población, esta categoría de hipertensos pasaba a ser ampliamente mayoritaria. En los años 70, la elevación de la tensión arterial con la edad se consideraba un «efecto fisiológico» del envejecimiento, que a veces era deseable para mantener los débitos viscerales. Desde 1985, diversos ensayos contra placebo han demostrado que el tratamiento de las personas de más de 60 años permite una disminución de las principales complicaciones cardiovasculares ligadas a la hipertensión arterial (HTA), y han hecho que la elevación de tensión del anciano se considere un factor de riesgo cardiovascular mayor. Por otra parte, como el nivel de riesgo cardiovascular es elevado en el hipertenso anciano, la prescripción de un tratamiento antihipertensor se acompaña de un mayor beneficio que en el hipertenso más joven. Una peculiaridad de la hipertensión en el anciano es el papel predictivo dominante, respecto a las complicaciones cardiovasculares, de la presión sistólica, en contraste con la influencia modesta de la presión diastólica. El envejecimiento vascular se acompaña de un aumento de la rigidez arterial, responsable de una elevación predominante de la presión sistólica, mientras que la presión diastólica se mantiene estable o disminuye. Esto origina una elevación de la presión del pulso (definida como la diferencia entre la presión arterial sistólica y diastólica). Diversas publicaciones sugieren que la elevación de la presión del pulso en el anciano representa un mejor marcador de riesgo cardiovascular que la presión arterial sistólica o diastólica consideradas de manera aislada. Ensayos recientes sugieren que el tratamiento antihipertensor podría reducir la incidencia de las demencias vasculares y también de la enfermedad de Alzheimer. Los principales resultados de estos estudios forman parte de los nuevos conocimientos médicos, cuya adquisición es indispensable para justificar una de las prescripciones terapéuticas más frecuentes en el anciano. Definición de la HTA La definición de la HTA no es diferente en el anciano. Hoy en día, la definición de la HTA en función de la edad se ha abandonado en favor de una definición homogénea, que considera a un adulto hipertenso si su tensión arterial es superior o igual a 140/90 mmHg [1, 7] , sea cual sea su edad (Cuadro 1). Cuadro 1. – Definiciones y clasificación de la hipertensión arterial se- gún la OMS [2] . Categoría Presión sistólica Presión diastólica Hipertensión grado 1 (leve) 140-159 mmHg 90-99 mmHg Hipertensión grado 2 (moderada) 160-179 mmHg 100-109 mmHg Hipertensión grado 3 (grave) mmHg mmHg Hipertensión sistólica aislada mmHg < 90 mmHg 1 Tratado de Medicina AKOS – E – 3-1108 (2004) E– 3-1108

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Page 1: Hipertensión arterial en el anciano

Hipertensión arterialen el anciano

O. Hanon, M.-L. Seux, A.-S. Rigaud

D ebido al aumento de la presión arterial con la edad, en el anciano se observa una prevalencia aproximadade hipertensión arterial del 55%. Por otra parte, está claramente demostrado que en el paciente de más de

60 años, el tratamiento antihipertensor permite disminuir de forma significativa los episodios de morbimortalidadcardiovascular, en especial los accidentes vasculares cerebrales. Estudios recientes subrayan que el tratamientoantihipertensor disminuye la aparición de demencias vasculares y también las demencias de tipo Alzheimer. Una delas peculiaridades de la hipertensión en el anciano es el papel predictivo dominante de la presión sistólica (PAS)frente a las complicaciones cardiovasculares, en comparación con la presión diastólica (PAD). Por otra parte, losdatos epidemiológicos sugieren que después de los 60 años, la presión del pulso (diferencia entre la PAS y la PAD)representa un mejor marcador del riesgo cardiovascular que la PAS o la PAD consideradas de forma aislada. En elanciano, la evaluación del verdadero nivel de tensión es difícil de apreciar debido a la existencia de una variabilidadde tensión aumentada, responsable de un efecto de «bata blanca» más frecuente. En este contexto, se recomienda elempleo de métodos de medida ambulatoria de la tensión arterial con el fin de detectar los «falsos hipertensos», en losque un tratamiento antihipertensor pudiera resultar perjudicial. El tratamiento antihipertensor recurre a losprincipales grupos terapéuticos, con una preferencia por los diuréticos tiazídicos a dosis bajas, fuera de indicacionesespecíficas o formales. El objetivo terapéutico por lograr es una PAS <150 mmHg, sabiendo que un descenso de20-30 mmHg respecto a la PAS inicial ya representa un beneficio significativo en términos de morbimortalidad. Así,con mucha frecuencia, el tratamiento antihipertensor del anciano no debe incluir más de tres antihipertensoresasociados a dosis óptimas (uno los cuales es un diurético).© 2004 Elsevier SAS, Parıs. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Hipertensión arterial; Envejecimiento; Anciano; Presión del pulso

■Introducción

El interés del tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes de másde 65 años data del inicio de los años 80. En esa época se observó que, con elenvejecimiento de la población, esta categoría de hipertensos pasaba a serampliamente mayoritaria. En los años 70, la elevación de la tensión arterial conla edad se consideraba un «efecto fisiológico» del envejecimiento, que a vecesera deseable para mantener los débitos viscerales. Desde 1985, diversosensayos contra placebo han demostrado que el tratamiento de las personas demás de 60 años permite una disminución de las principales complicacionescardiovasculares ligadas a la hipertensión arterial (HTA), y han hecho que laelevación de tensión del anciano se considere un factor de riesgo cardiovascularmayor. Por otra parte, como el nivel de riesgo cardiovascular es elevado en elhipertenso anciano, la prescripción de un tratamiento antihipertensor seacompaña de un mayor beneficio que en el hipertenso más joven. Unapeculiaridad de la hipertensión en el anciano es el papel predictivo dominante,respecto a las complicaciones cardiovasculares, de la presión sistólica, encontraste con la influencia modesta de la presión diastólica. El envejecimientovascular se acompaña de un aumento de la rigidez arterial, responsable de unaelevación predominante de la presión sistólica, mientras que la presióndiastólica se mantiene estable o disminuye. Esto origina una elevación de lapresión del pulso (definida como la diferencia entre la presión arterial sistólica ydiastólica). Diversas publicaciones sugieren que la elevación de la presión delpulso en el anciano representa un mejor marcador de riesgo cardiovascular quela presión arterial sistólica o diastólica consideradas de manera aislada. Ensayosrecientes sugieren que el tratamiento antihipertensor podría reducir la incidencia

de las demencias vasculares y también de la enfermedad de Alzheimer. Losprincipales resultados de estos estudios forman parte de los nuevosconocimientos médicos, cuya adquisición es indispensable para justificar una delas prescripciones terapéuticas más frecuentes en el anciano.

■Definición de la HTA

La definición de la HTA no es diferente en el anciano.

Hoy en día, la definición de la HTA en función de la edad se ha abandonadoen favor de una definición homogénea, que considera a un adulto hipertenso sisu tensión arterial es superior o igual a 140/90 mmHg [1, 7], sea cual sea su edad(Cuadro 1).

Cuadro 1. – Definiciones y clasificación de la hipertensión arterial se-gún la OMS [2].

Categoría Presión sistólica Presión diastólica

Hipertensión grado 1 (leve) 140-159 mmHg 90-99 mmHgHipertensión grado 2 (moderada) 160-179 mmHg 100-109 mmHgHipertensión grado 3 (grave) ≥ mmHg ≥ mmHgHipertensión sistólica aislada ≥ mmHg < 90 mmHg

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■HTA sistólica aislada

‚ Peculiaridad del envejecimiento vascular: HTA sistólica aislada

Los datos epidemiológicos indican un aumento de la tensión arterial con laedad, con una prevalencia de la HTA (tensión arterial > 140/90 mmHg) dealrededor del 55% en las poblaciones de edades comprendidas entre 65-75años [3]. Se observa un aumento concomitante de las presiones arterialessistólica y diastólica hasta la mitad de la vida adulta; después, a partir de los55-60 años, la presión arterial sistólica continúa elevándose, mientras que lapresión arterial diastólica llega a una meseta o disminuye de forma progresiva(Fig. 1). Después de los 80 años, el 60% de los hombres y más del 74% de lasmujeres tienen una presión arterial superior o igual a 140/90 mmHg, y el 75%de estas hipertensiones son sistólicas puras [4, 23]. El envejecimiento vascular secaracteriza por modificaciones de la estructura de las paredes arteriales consustitución de las fibras elásticas por colágeno, lo que conduce al aumento de larigidez de las arterias. Esta disminución de la distensión arterial tiene comoconsecuencia una elevación de la presión arterial sistólica y una disminución dela presión arterial diastólica, lo que origina el aumento de la presión del pulso.

‚ Papel de la presión del pulso en el anciano

La presión del pulso (PP) es el valor de la presión resultante de la diferenciaentre la presión sistólica (PAS) y la presión diastólica (PAD), (PP = PAS – PAD). Porejemplo, una persona con una presión de 180/80 mmHg tiene una presión delpulso de 100 mmHg. La presión del pulso aumenta con la edad, pues la PASaumenta y la PAD disminuye. Ella representa un marcador clínico de ladistensión de las arterias grandes del paciente (aorta, carótidas). Así, cuando lasarterias son menos distensibles, la presión del pulso aumenta. Numerososensayos llevados a cabo en el anciano, estudios longitudinales [5] ometaanálisis [6] procedentes de los grandes ensayos terapéuticos, hanconfirmado que una elevación de la presión del pulso se asocia a un mayorriesgo cardiovascular que la elevación aislada de la PAS o de la PAD. Estos datosimpulsan a que se vuelva a considerar la presión del pulso como unaherramienta de predicción del riesgo cardiovascular después de los 60 años deedad. Se necesitan otros estudios prospectivos para determinar los valoresnormales y patológicos de este parámetro. Por el momento, las cifras superioresa 65 mmHg parecen corresponder a una elevación anormal de la presión delpulso en el anciano. La realización de ensayos terapéuticos que tengan comoobjetivo la evaluación del efecto de un descenso de la presión del pulso sobre laincidencia de los episodios cardiovasculares, es la última etapa paraconvencerse definitivamente del interés de este nuevo criterio de juicio.

■Dificultad del diagnóstico de hipertensión arterialen el anciano

‚ Aumento de la variabilidad de tensión en el anciano

Dado que el diagnóstico de HTA se basa en la medida clínica de la tensiónarterial, la evaluación del nivel de tensión suele resultar difícil en el anciano. En élse observa un aumento de la variabilidad de tensión, consecuencia de lasalteraciones vasculares y neurohormonales asociadas al envejecimiento. Esto

implica que resulte difícil la evaluación del nivel de tensión en la consulta, ypuede hacer que el diagnóstico de HTA se realice de forma errónea en elanciano (hipertensión aislada de la consulta = efecto «bata blanca»). Los datosdel estudio SYST-EUR [7], realizado en hipertensos de más de 70 años, indicanque cuando el diagnóstico de HTA se basa en las cifras obtenidas en la consulta,se observa un efecto de «bata blanca» en el 25% de los pacientes. El resultadoprincipal de este estudio indica que el beneficio del tratamiento antihipertensorpara prevenir accidentes vasculares cerebrales y episodios cardiovasculares, sólose observa en los «verdaderos hipertensos», mientras que no se obtiene ningúnbeneficio en los pacientes con un efecto de «bata blanca».

‚ Métodos de medida ambulatoria

Al atenuar la variabilidad de presión, los métodos de medida ambulatoria dela tensión arterial constituyen una ayuda al diagnóstico de la HTA en el anciano.En la actualidad, existen dos métodos de medida ambulatoria de la tensiónarterial:

– la MAPA (medida ambulatoria de la presión arterial), que permite aumentarel número de mediciones de la tensión arterial a lo largo de un día (unamedición cada cuarto de hora durante el día y una medición cada media horadurante la noche). Se consideran valores normales de las cifras medias:

– <130/80 mmHg durante las 24 horas;

– <135/85 mmHg en el período diurno;

– <120/75 mmHg en el período nocturno;

– la automedida de tensión, que permite aumentar el número de medidas detensión a lo largo de varios días. El protocolo que suele proponerse incluye: tresmediciones por la mañana en la hora que sigue al momento de levantarse, ytres mediciones por la noche en la hora que precede el momento de acostarse,con una duración de 4 días. Se consideran como valor normal las cifras mediasde tensión arterial inferiores a 135/85 mmHg durante este período.

Hoy en día existen pruebas sólidas para decir que en el cuidado de loshipertensos de más de 60 años hay que utilizar estas técnicas de medidasambulatorias fuera de la consulta médica, pues sólo la medida de tensiónarterial en la consulta no permite diferenciar a los verdaderos hipertensos de lospacientes con un efecto de «bata blanca». Esta detección sistemática esimportante, pues la prescripción del tratamiento antihipertensor solamente serápertinente en los pacientes cuya tensión arterial en realidad permanezcaelevada fuera de la consulta. A la inversa, la prescripción de un antihipertensoren ausencia de hipertensión permanente expone a los riesgos de la iatrogenia,en especial de lipotimia ortostática, que puede conducir a caídas cuyasconsecuencias en el anciano a veces son dramáticas (fractura del cuello delfémur).

■Tratamiento de la HTA del anciano

‚ Beneficios del tratamiento de la HTA en el anciano

Se han demostrado mediante ensayos de morbimortalidad, e indican unadisminución de las complicaciones vasculares cerebrales, de las coronariopatías,de los episodios de insuficiencia cardíaca y de la mortalidad total (Cuadro 2).

Cuando los beneficios del tratamiento antihipertensor se expresan comobeneficio absoluto (diferencia entre el grupo tratado y el grupo control), seobserva que el número de episodios cardiovasculares prevenidos es mayor enel hipertenso anciano que en el hipertenso más joven.

Así, cuando se trata a un hipertenso anciano, el beneficio a corto plazo de laacción terapéutica es mucho más probable que en un hipertenso de 50 años. Eneste último, el beneficio del tratamiento se observará a medio o largo plazo.

Los estudios indican que el tratamiento antihipertensor permite disminuir deforma significativa la aparición de demencias vasculares [8], y también de lasdemencias de tipo Alzheimer [9].

25 35 45 55 65 75 > 80Anos

SIST DIAST

Figura 1 Aumento de la tensión arterial con la edad [19].

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‚ Objetivos del tratamiento antihipertensor en el hipertensoanciano

El objetivo del tratamiento en el anciano sin enfermedad cardiovascularasociada se ha definido según las últimas recomendaciones de la Agencianacional de acreditación y de evaluación en salud (ANAES) [10] del siguientemodo: «Se recomienda (recomendación de grado A) tratar eficazmente todaelevación de la presión arterial sistólica por encima de 160 mm Hg. El objetivo quese debe lograr es disminuirla por debajo de 150 mmHg (recomendación de gradoB)» (Cuadro 3). En el caso de que existan enfermedades cardiovascularesasociadas, el paciente debe considerarse de riesgo muy elevado, sea cual sea sunivel de tensión, y recibir un tratamiento específico.

‚ Elección del tratamiento antihipertensor en el hipertensoanciano

El tratamiento no farmacológico (ejercicio físico [en especial caminar],reducción ponderal en caso de obesidad, disminución del consumo de alcohol yrégimen con poca sal) es indispensable y ha demostrado su eficacia. Sinembargo, en el paciente muy anciano, se debe desconfiar del régimen sin sodio«seguido a rajatabla», pues conlleva riesgo de deshidratación y de desnutrición.

Llegado el caso, habría que completar el tratamiento con otro farmacológicoadaptado a la situación clínica de cada paciente y que, además, tuviera encuenta tanto las enfermedades asociadas como la polimedicación, tan frecuentea esta edad.

Todos los grupos terapéuticos son eficaces en el hipertenso de más de 60años, y, en general, los medicamentos antihipertensores resultan más eficacesque en los pacientes más jóvenes [11]. Los resultados del estudio STOP 2 [12],llevado a cabo en 6.614 hipertensos de edades comprendidas entre 70-84 añosy seguidos al menos durante 4 años, indican que los nuevos grupos demedicamentos antihipertensores (inhibidores de la enzima de conversión [IEC],antagonistas del calcio) tienen una eficacia comparable a los más antiguos(diuréticos, betabloqueantes) en el descenso de tensión y la morbimortalidad.

Fuera de las indicaciones específicas o formales, la elección inicial debebasarse, preferentemente, en un diurético tiazídico a dosis bajas [13], puesnumerosos estudios controlados han demostrado el efecto sobre la reducciónde morbilidad o de mortalidad. En caso de contraindicación o de fracaso deltratamiento con un diurético tiazídico a dosis bajas, las dihidropiridinas de acciónprolongada o los betabloqueantes y los IEC son una posible alternativa. Datosrecientes (estudios LIFE [14] y SCOPE [15]) han demostrado el interés de losantagonistas de los receptores de la angiotensina 2 (ARA 2), al subrayar que estegrupo terapéutico también puede prescribirse en el hipertenso anciano.

■Vigilancia del hipertenso anciano

En el anciano se debe buscar sistemáticamente una hipotensión ortostática,que se define como un descenso de más de 20 mmHg de la PAS al pasar alortostatismo (en 1-3 minutos). Durante el seguimiento, se debe prestar unaatención especial al riesgo renal, sobre todo cuando se prescriben

Cuadro 2. – Principales estudios de mortalidad en el paciente de más de 60 años

Estudios n Edad media Tratamiento Seguimiento medio AVC IDM ACV

EWPHE [18] (1985) 840 72 diurético +/- antihipertensorcentral

4,6 años - 32% - 38% - 27%

SHEP [19] (1991) 4.736 72 diurético +/- b-bloqueante 4,5 años - 36% - 23% - 32%STOP [20] (1991) 1.627 76 diurético +/- b-bloqueante 25 meses - 47% - 13% - 40%MRC older [21] (1992) 4.396 70 diurético +/- b-bloqueante 5 a 8 años - 25% - 19% - 17%SYST-EUR [22] (1997) 4.695 70 antagonista del calcio +/- IEC

+/- diurético2 años - 42% - 30% - 31%

AVC: accidente vascular cerebral; IDM: infarto de miocardio; A CV: episodios cardiovasculares; IEC: inhibidor de la enzima de conversión.

Cuadro 3. – Estrategia de tratamiento del paciente de más de 65 añossin enfermedad cardiovascular asociada (ANAES [10]).

PAS <160 mmHg y PAD <95 mmHg Tratamiento no farmacológico yseguimiento

PAS 160-179 mmHg yPAD <95 mmHg

Tratamiento no farmacológico yseguimiento cada 3 mesesIniciar el tratamiento farmacológicosi la PAS persiste >160 mmHgEl objetivo que se debe conseguir esuna PAS <150 mmHg

PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica

Tratamiento antihipertensor en el anciano– El tratamiento debe iniciarse con una dosis baja.– Es preferible utilizar los medicamentos activos en unatoma única diaria.– La elección del tratamiento debe individualizarse en cadasituación clínica (enfermedades asociadas, contraindicaciones)(Cuadro 4).– Puede emplearse cualquier grupo terapéutico para iniciarel tratamiento. Sin embargo, fuera de las indicacionesespecíficas o formales, la elección inicial se debe basar enun diurético tiazídico a dosis baja o en un antagonista delcalcio (dihidropiridina).– Objetivo terapéutico en el anciano hipertenso: PAS <150mmHg (ANAES)– El tratamiento antihipertensor del anciano no debe incluirmás de tres antihipertensores asociados a dosis óptimas.– Se deben evaluar varias combinaciones sucesivas paraencontrar la más eficaz y la mejor tolerada, asociandomedicamentos de grupos farmacológicos distintos.– La prescripción de un diurético tiazídico es indispensablecuando se prescriben tres medicamentos.– Una «resistencia» de la hipertensión a una combinacióndebe hacer que se sospeche una mala observancia deltratamiento, la posibilidad de una hipertensión secundaria(en especial estenosis de las arterias renales) y, sobre todo,la posibilidad de una mala evaluación de los valores detensión en la consulta (efecto de «bata blanca»).

Cuadro 4. – Elección del tratamiento antihipertensor (OMS 2003 [2]).

Situación Preferir

HTA no complicada del anciano Diuréticos tiazídicos (preferente-mente) Antagonistas del calcio (DHP)

Diabetes (tipo 1) con proteinuria IECDiabetes (tipo 2) con proteinuria ARA 2Nefropatía (no diabética) IECInsuficiencia cardíaca Diuréticos, IEC, b-bloqueantesDisfunción ventricular izquierda IECInfarto de miocardio b-bloqueantes, IECAngor b-bloqueantes, Antagonistas del calcioHipertrofia ventricular izquierda ARA 2Accidente vascular cerebral IEC + diuréticos

IEC: inhibidores de la enzima de conversión; DHP: dihidropiridina; ARA 2: antagonistas de los receptores de laangiotensina 2.

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medicamentos con potencial nefrotóxico o en caso de polimedicación. Laobservación de los valores de creatinina sanguínea y de su aclaramiento es degran importancia en el anciano (recomendación de grado A).

■Tratamiento antihipertensor del paciente muyanciano (>80 años)

A la pregunta de cuáles son los beneficios del tratamiento de los hipertensos«muy ancianos», es habitual responder que los datos científicos son demasiado

escasos para permitir recomendaciones indiscutibles, pues hasta el momento nose ha llevado a cabo ningún estudio que tenga como objetivo la inclusiónexclusiva de pacientes de esta edad. Los datos de un metaanálisis [16] que incluyediversos ensayos aleatorios llevados a cabo con hipertensos de más de 60 añosque incluían pacientes muy ancianos, sugieren que el descenso de tensiónobtenido con los medicamentos en el hipertenso de más de 80 años permitedisminuir las complicaciones cardiovasculares no mortales (AVC e insuficienciacardíaca). Sin embargo, sólo la realización de un ensayo a gran escala, aleatorio,controlado, contra placebo, puede permitir afirmar la realidad de estosbeneficios. Es el objetivo del estudio HYVET [17], que incluirá a 2.100 hipertensosde más de 80 años seguidos durante 5, en un ensayo de morbimortalidad quecompara un diurético ± IEC con placebo.

O. HanonAdresse e-mail: [email protected]

M.-L. Seux, A.-S. RigaudService du Pr Rigaud, Hôpital Broca, 54-56, rue Pascal, 75013 Paris, France.

Cualquier referencia a este artıculo debe incluir la mencion del artıculo original: O Hanon, ML Seux, AS Rigaud. Hipertensión arterial en el anciano.Encycl Méd Chir (Elsevier SAS, Paris, todos los derechos reservados), Traité de Médecine Akos, 3-1108, 2004, 4 p

B i b l i o g r a f ı a

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