hipertansiyonda sempatik sinir sistemi aktivasyonu ve...
TRANSCRIPT
Hipertansiyonda Sempatik Sinir Sistemi
Aktivasyonu ve Santral Düzenleyici Mekanizmalar
Nihal Tümer, Ph.D.
Department of Pharmacology and Therapeutics, University of Florida, Gainesville, FL
Malcom Randall VA Medical Center, Geriatric Research, Education and Clinical Center, Gainesville, FL
Hipertansiyonda Gelişen Komplikasyonlar:
Hedef Organ Hasarı
HHipertansiyonipertansiyon
Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.
Retinopati
Periferalvasküler
hastalıklar Renal yetmezlik
Kalp hastalıklarıHemoraji,İnme
Hipertansiyon Hipertansiyon prevelansprevelansııyayaşşla birlikte artarla birlikte artar
American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Popü
lasy
on(%
)
Yaş (y)20-34
8.63.4
35-44
20.912.7
45-54
34.1
25.1
55-64
42.9 44.2
65-74
57.360.8
75+
64.2
77.3
ErkekKadın
Giriş
• Yaşa bağlı olarak kan basıncındaki artışta rol oynayan faktörlerden biri, sempatik sinir sistemi aktivitesinin (SNS) artmasıdır.
• Periferik Ang II, potent bir vazokonstriktördür ve kan basıncını artırır.
• Santral Ang II, SNS aktivitesinin ve kan basıncının regülasyonunda önemli bir rol oynar.
• Ang II, vasküler yapılarda ve beyinde oksidatif stresi artırır.
• Oksidatif stres, bütün vücutta ve özellikle beyinde yaşlanma prosesinde rol oynar.
Hipotezler
• SNS aktivitesi ve kan basıncının kontrolünde santral olarak oluşan reaktif oksijen türleri (ROS) rol oynar.
• Santral antioksidan kapasitede azalma ve/veya ROS oluşumunda artma, yaşa ve obeziteye bağlıSNS aktivitesindeki artışta ve dolayısıyla kan basıncının artışında rol oynayabilir.
Süperoksit anyonu
Sempatik sinir sistemi aktivitesi &Kan basıncı
Anjiotensin II
AT1 reseptörü
+
?
?
Nox2
p47p67
p22
Rac
O2
O2
NADPHNADP+
H+
NADPH oksidaz
Cai H, Griendling KK, Harrison DG. The vascular NAD(P)H oxidases as therapeutic targets in cardiovascular diseases. Trends Pharmacol Sci, 2003. 24: 471-8.
Anjiotensin II ile stimüle edilen NADPH oksidaz aktivasyonu
*
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0Ang II (20ng)
ΔK
alp
Hızı(
bpm
)
*
0
2
4
6
8
10
12
14
ΔM
AP (m
mH
g)
CSFAposinin
Ang II (20ng)
NADPH oksidazın bloke edilmesi, santral AngII ile indüklenen kan basıncı (MAP) artışını önler.
290
330
HR
(bpm
)M
AP (
mm
Hg)
-5 0 5 10dakika
290
330
90
120
Ang II
90
120
Aposinin + Ang II
-5 0 5 10dakika
90
120
90
120Karbakol Aposinin +
Karbakol
370370
320320-5 0 5 10
dakika-5 0 5 10
dakika
*-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0Karbakol (200ng)
0
2
4
6
8
10
12
Karbakol (200ng)
HR
(bpm
)M
AP (m
mH
g)
CSFAposinin
ΔK
alp
Hızı(
bpm
)
ΔM
AP (m
mH
g)
Aposinin, karbakolle indüklenen kan basıncı artışını ve bradikardiyiönlemez
V3
MEPOaco
V3
MEPO
aco
V3
MEPO
aco
V3
MPN
V3
MPNMPN
V3
PVN PVN PVN
Kontrol Ang II Ang II+aposinin
Süperoksit oluşumunun, dihidroetidiyumla konfokal mikroskobunda belirlenmesi
Medyan preoptik nükleus
Medyal preoptik nükleus
Paraventriküler nükleus
Özet• Santral AngII infüzyonu, kan basıncıni artırırken kalp hızında azalmaya neden olur.
• NADPH-oksidaz inhibitörü aposinin, AngII ile birlikte infüzeedildiğinde AngII ile indüklenen cevapları inhibe eder.
•Aposinin spesifik olarak AngII ile indüklenen kan basıncıartışını inhibe ederken karbakolle indüklenen cevabıetkilememiştir.
•Hipotalamusta Ang II ile indüklenen süperoksit oluşumu aposininle inhibe edilmiştir.
•Bu sonuçlar, santral AngII’nin akut pressör cevaplarına NADPH oksidaz aracılıklı süperoksit oluşumunun aracılık ettiğini göstermektedir.
AngII sinyali
Antioksidankapasite
Yaş
ROS oluşumu
Obezite
SNS regülasyonunda
değişiklikler
Stres-cevapları
Barorefleks Sirkadiyen değişiklikler
350
450
550
650
750
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Diyet süresi (hafta)
Vücu
t ağı
rlığı
(g)
KontrolHF
Cerrahi
Sprague-Dawley sıçanlarda %60 Yüksek-yağ içerikli diyetle (HF) indüklenen obezite
*
*
100
115
130
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Time (days)
MA
P (m
m H
g)
KontrolHF
105
115
125
MA
P (m
m H
g)
*
C HF
Gündüz
105
115
125 *
C HF
Gece
Kontrol ve yüksek-yağ içerikli diyet grubundaki sıçanlarda Ortalama kan basıncı değerleri (MAP)
300
350
400
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Kal
p Hızı(
bpm
)
Süre (gün)
320
340
360
380
Kal
p hı
zı(b
pm)
*
320
340
360
380
K HFK HF
Gündüz Gece
KontrolHF
Kontrol ve yüksek-yağ içerikli diyet grubundaki sıçanlarda Kalp Hızı (HR)
-40
0
40
80
120
0 10 20 30 40 50
ΔK
alp
hızı
(bpm
)
Süre (dk)
KontrolHF
-10
0
10
20
0 10 20 30 40 50Süre (dk)
ΔM
AP
(mm
Hg)
KontrolHFp<0.05
p<0.05
Stres
Stres
Kontrol ve yüksek-yağ içerikli diyet grubundaki sıçanlarda Kısıtlama stresi ile indüklenen MAP ve kalp hızı
Yüksek yağ içerikli diyetle beslenmenin hipotalamik etkileri
0
50
100
150
% P
rote
in
K HF
*
AT1 reseptörü
0
50
100
150
200
250
K HF
% P
rote
in
**NOX-2
K HF0
50
100
150
% P
rote
in
*
p67phox
K HF0
50
100
150
% P
rote
in
*p47phox
0
50
100
150
200
250
Kontrol HF
% A
ktiv
ite
*
NADPH oksidaz aktivitesi
Diyetle indüklenen obezite
NADPH oksidazEkspresyon + aktivite
AT1 reseptörekspresyonu
Kan basıncı ↑, Kalp hızı ↑Strese karşı verilen cevapların düzelmesinde gecikme
Yaşla birlikte, kan basıncının santral regülasyonunda ROS’un rolünün incelenmesi
• 5 ve 27 aylık erkek F-344 X Brown-Norway sıçanlar
F344 x BN sıçanlarda yaşın kan basıncı ve kalp hızı üzerine etkileri
90
95
100
105
110
115
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 121314Gün
mm
Hg
Genç (5 ay)Yaşlı (27 ay)
Ortalama arteriyel kan basıncı
Gün
280300320340360380400
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
bpm
Genç (5 ay)Yaşlı (27 ay)
Kalp Hızı
90
100
110
120
6:00 12:00 18:00 0:00 6:00
MAP
(mm
Hg)
GencYaşlı
Kan basıncı (MAP) ve kalp hızı (HR) profili
250
300
350
400
450
6:00 12:00 18:00 0:00 6:00
HR
(min
-1)
GençYaşlı
0
2
4
6
8
ΔM
AP (m
mH
g)
*
Genç Yaşlı
0
10
20
30
40
50
60
ΔH
R (m
in-1
)
*
Genç Yaşlı
Gündüx Gece
Gündüz-gece farkı
Santral Ang II, Kan Basıncı ve Yaşlanma
• Yaşla birlikte santral antioksidan kapasite azaldığına göre, santral AngII yaşlısıçanlarda gençlere oranla daha büyük bir kan basıncı artışına yol açabilir.
-5
0
5
10
15
0 2 4 6 8 10 12Gün
GençYaşlı
*** *
0
20
40
60
80
0 2 4 6 8 10 12Gün
GençYaşlı
Gündüz BP and HR
icv. AngII infüzyonunun (10ng/0.5µL/h) genç ve yaşlı sıçanlarda Kan basıncı ve kalp hızı üzerine etkileri
ΔM
AP (m
mH
g)Δ
HR
(min
-1)
0
40
80
120
160
Genç Yaşlı
% P
rote
in
0
40
80
120
KontrolAngII
KontrolAngII
Genç Yaşlı
% P
rote
in
*#
* # #
Adrenal medulla Superior servikal gangliyon
Tirozin hidroksilaz ekspresyonuyla değerlendirilen SNS aktivitesi
-100
1020
3040
Stres İyileşme
Genç
Yaşlı*
*
Genç Los
#
#
Yaşlı Los#
#*%
MA
P
-10
010203040
-15 0 15 30 45 60
GençYaşlı
% M
AP
0
10
20
30
40
* *
% H
R
Genç ve yaşlı sıçanlarda kısıtlama stresi (restraint stress)
stres
-100
1020304050
-15 0 15 30 45 60
GençYaşlı
% H
R
stres
0-10’ 10-20’ 20-40’ 40-70’
Stres İyileşme0-10’ 10-20’ 20-40’ 40-70’
GençGenç LosYaşlı
*
Yaşlı Los
*
0
20
40
60
80
100
120
Genç Yaşlı
% m
RN
A
*
AT1 reseptör mRNA
% P
rote
in0
20
40
60
80
100
120
Genç Yaşlı
*
AT1 reseptör protein
Hipotalamik AT1 reseptör ekspresyonu üzerine yaşın etkisi
Katalaz
020406080
100120
**
% P
rote
in
Genç Yaşlı
CuZnSOD
020406080
100120
Genç Yaşlı
*
% P
rote
in
Hipotalamik redoks sinyali üzerine yaşın etkisi
020406080
100120140160
Genç Yaşlı
% P
rote
in
NOX-2
0
40
80
120
160
Genç Yaşlı
KontrolAngII
% S
inya
l şid
deti # *
Hipotalamik Askorbat Radikali
Hipotalamik TH mRNA
020
40
60
80
100
120
Young Old
**% m
RN
A **
Young Old0
20
40
60
80100
120
% P
rote
in
HipotalamikTH protein
% m
RN
A
0
20
40
60
100
120
80
Young Old
**
Hipotalamik DβH mRNA
*
% m
RN
A
0
20
40
60
100
120
80
Young Old
NTS TH mRNA
Katekolamin biyosentezi üzerine yaşın etkisi
Tirozin
L-Dopa
Dopamin
Norepinefrin
TH
DDC
DBH
Genç ve yaşlı F344xBN sıçanlarınyüksek yağ içerikli diyetle beslenmesi
Body weight
300350400450500550600650700
‐3 ‐2 ‐1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Weeks
Grams
Young CYoung HFOld COld HF
Diet
*
*
Food intake
0
5
10
15
20
25
30
‐3 ‐2 ‐1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Weeks
Grams
Young CYoung HFOld COld HF
Diet *
*
Food intake
0
20
40
60
80
100
120
140
160
‐3 ‐2 ‐1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Weeks
kCal
Young CYoung HFOld COld HF
Diet
*
*
Vücut ağırlığı (g)
Yem tüketimi (g)
Tüketilen kalori miktarı (kCal)
Gündüz Aktivite
0
1
2
3
4
AU
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14-1-2-3-4Hafta
Gece Aktivite
0
1
2
3
4
AU
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14-1-2-3-4
Hafta0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14-1-2-3-4
80
90
100
110
120
Gece MAP
GençYaşlı
Diet
mm
Hg
#
*#
Gündüz MAP
80
90
100
110
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14-1-2-3-4Hafta
Diet
mm
Hg
#
#
GençYaşlı*
*
Gündüz HR
300
320
340
360
380
400
Bpm
##
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14-1-2-3-4Hafta
Diet
GençYaşlı
*
Hafta0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14-1-2-3-4
300
320
340
360
380
400
Gece HR
Diet
Bpm
#
#
*
#
Hafta
GençYaşlı
GençYaşlı
*
#
MnSOD
020406080
100120140
Genç Yaşlı
% P
rote
in
CuZnSOD
020
40
60
80
100
120
Genç Yaşlı
% P
rote
in * *
#
Katalaz
0
20
40
60
80
100
120
Genç Yaşlı
% P
rote
in **
NADPH oxidase p47
020406080
100120140160
Genç Yaşlı
####
Hipotalamik redoks sinyali üzerine yaşın ve yüksek yağ içerikli diyetin etkisi
K KHF HF K KHF HF
K KHF HF K KHF HF
*
4-Hydroxy-2-nonenal (HNE)-modifiye proteinler
020406080
100120140160180200
Genç Yaşlı
*#
Nitrotirozillenmiş proteinler
0
50
100
150
200
250
300
Genç Yaşlı
*
#
Hipotalamik oksidatif stres belirteçleri%
Pro
tein
% P
rote
inK KHF HF K KHF HF
Kan basıncı ve sempatik sinir aktivitesinin radyotelemetrikolarak simultane ölçülmesi
Transmitter:
Şarj cihazı:
00.5
11.5
2
300350400450500
90110130150170
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 131415
00.5
11.5
2
300350400450500
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 13141590
110130150170
MA
P (m
mH
g)H
R (m
in-1
)iS
NA
(mV)
dakika dakika
Genç Yaşlı
stres stres
Genç ve yaşlı F344xBN sıçanlarda kısıtlama stresi
0
0.51
1.52
200
300
400
500
80
100
120
140
160
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
0
0.5
1
1.5
2
200
300
400
500
90110
130
150
170
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 15
MA
P (m
mH
g)H
R (m
in-1
)iS
NA
(mV)
dakika dakika
Genç Yaşlı
stresstres
Genç ve yaşlı F344xBN sıçanlarda soğuk su stresi
Adrenal TH protein düzeyi
0
50
100
150
200
250
300
350
8M 18M 29M 38M
% P
rote
in
Ad Lib40% CR
*
**
####
%40’lık kalori kısıtlamasının adrenomedullar tirozin hidroksilazekspresyonu üzerine etkisi
#
020406080
100120140160
Genç Yaşlı
Kontrol40% CR
Hipotalamik TH
% P
rote
in
*
020406080
100120140
Genç Yaşlı
Kontrol40% CR
Hipotalamik katalaz
% P
rote
in
*
#
020406080
100120140
Genç Yaşlı
Hipotalamik CuZnSOD
Kontrol40% CR
*#
##
%40’lık kalori kısıtlamasının hipotalamik redoks sinyali üzerine etkisi
%8’lik kalori kısıtlaması adrenomedullar TH ve DβH’ın yaşa bağlı up-regülasyonunu
tersine çevirir
0
50
100
150
200
250
6M Kontrol
24M Kontrol
24M CR
24M CR+Ex
**
# #
Tirozin Hidroksilaz
020406080
100120140160
% DβH
mR
NA
*
##
6M Kontrol
24M Kontrol
24M CR
24M CR+Ex
% T
H p
rote
in
Dopamin β-hidroksilaz
Özet• Santral AngII ile indüklenen SNS aktivasyonuna
süperoksit anyonu aracılık eder
• Genç sıçanlarda, yüksek yağ içerikli diyetle
beslenme AngII-süperoksit yolağını
aktive eder, kan basıncı ve SNS aktivitesini arttırır.
• Yaş, hedef organa bağlı olarak bazal SNS
aktivitesinde değişikliklere neden olur.
• Kan basıncı ve kalp hızındaki sirkadiyen varyasyon yaşla birlikte azalır.
• Barorefleks duyarlılık yaşla birlikte azalır.
• Santral AngII, stres ve yüksek yağ içerikli diyetle beslenmenin etkileri yaşla birlikte azalır.
• Kalori kısıtlaması yaşa bağlı olarak adrenomedullarTH ve DBH düzeyindeki artışı önler.
• Kalori kısıtlaması yaşa bağlı hipotalamik antioksidan düzeylerinde azalmayı tersine çevirirken, her iki yaşgrubunda da hipotalamik TH düzeyini artırmıştır.
Olasımekanizmalar
• AngII sinyalinin bozulması (AT1 reseptör and NADPH oksidaz)
• Noradrenerjik sinyalin bozulması• Oksidatif dengenin bozulmasi
- Hidrojen peroksit ?
Benedek Erdős M.D., Ph.D Bilgen Başgut, Ph.D Philip Scarpace, Ph.D Melissa Whidden, Ph.D Michael King Ph.D Mary Woods BS Christiaan Leewenburgh,Ph.DChris Broxson B.S Tom Foster, Ph.D Rabih Tawil BS Colin Sumners, Ph.DIdan Cudykier B.S Arturo Cardounel, Ph.DMichael Gersch M.DTessa Landa B.S Peri Brodsky B.S
Prof.Dr. Oguz Kayaalp
Bilgen Başgut, Ph.DRemzi Erdem M.D., Ph.DAyşen Erdem M.DDevrim Doğan, M.D.,Ph.DHaydar Demirel., M.D., Ph.DZekai Halici, M.DMuhittin Yurekli, Ph.DDeniz Yavas, B.SLeyla Ungan B.SCeren Tuncer, Ph.DSedef Yenice, Ph.DUgur Arslan, B.S