HIGADO GRASO HIGADO GRASO

y SINDROME y SINDROME METABOLICOMETABOLICO

Dr. Galo Viteri R.Dr. Galo Viteri R.

Laboratorios BioGenet S.A.Laboratorios BioGenet S.A.

22

HIGADO GRASO: DefiniciónHIGADO GRASO: Definición

El hígado graso no alcohólico (NAFLD) representa un espectro de entidades caracterizadas por esteatosis hepática predominantemente macrovesicular en individuos con consumo de alcohol < 20g/d

33

HIGADO GRASO: EpidemiologíaHIGADO GRASO: Epidemiología

Dallas Heart Study:N = 2,200 adultosPrevalencia general: 31%Prevalencia hispánicos: 45%Prevalencia afroamericanos: 24%

The National Health and Nutrition Examination Survey:N = 15,700 adultosPrevalencia general: 10 - 24%Obesos no-bebedores: 76 %

Datos Nacionales:Estudio epidemiológico FUNSANUN = 102,000Prevalencia: > 50%

44

HIGADO GRASO: EpidemiologíaHIGADO GRASO: Epidemiología

Prevalencia:Hasta el 74% en obesosObesidad: IMC > 30Inclusive con IMC < 30 pero con patrón de obesidad central

Sexo:Mayor prevalencia en hombresMayor incidencia en postmenopáusicasMenor incidencia en mujeres con TRH

55

Diabetes mellitus tipo II:50% tienen esteatosis hepáticaPtes con DM + obesidad:

100% algún grado de esteatosis50% EHNA19% cirrosis histológicamente doc.

HIGADO GRASO: EpidemiologíaHIGADO GRASO: Epidemiología

DislipidemiasHipertrigliceridemia hallazgo frecuente en ptes con HGNADos tercios de ptes dislipidémicos tienen aminotransferasas elevadasPtes con TG >200: 3 veces más riesgo de tener HGNAHDLc < 35 mg/dl: doble riesgo de HGNA

66

La causa de la acumulación de grasa en el hígado no se conoce con certeza, pero hay algunos mecanismos que se han demostrado muy importantes en el desarrollo de la enfermedad:

Resistencia a la insulina. Estrés oxidativo. Liberación de citokinas.

HIGADO GRASO: CausasHIGADO GRASO: Causas

77

HIGADO GRASO: FisiopatologíaHIGADO GRASO: Fisiopatología

ESTEATOSISESTEATOSIS

RESISTENCIA A

LA INSULINA

RESISTENCIA A

LA INSULINA

ESTRÉS OXIDATIVO

CRÓNICO

ESTRÉS OXIDATIVO

CRÓNICO

HIPOTESIS DEL DOBLE GOLPEHIPOTESIS DEL DOBLE GOLPE

Moreno D, Med Clin Barc 2005;124(17):668-77Angulo P, NEJM vol 346:1221-1231, apr 18,2002 No.16Tagle M, Rev Gastroent Perú vol 23 No 1 2003

88

HIGADO GRASO: FisiopatologíaHIGADO GRASO: Fisiopatología

RESISTENCIA A LA INSULINA:es el hallazgo bioquímico más consistente

Hiperinsulinemia

Ac. Grasos dentro hepatocito

Ac. Grasos libres circulantes

Glicólisis

Acetil-CoA

Síntesis TG en el hepatocito

Síntesis Apo B 100Esteatosis macrovesicularAcúmulo de vacuolas de TG dentro hepatocito

Moreno D, Med Clin Barc 2005;124(17):668-77Angulo P, NEJM vol 346:1221-1231, apr 18,2002 No.16Tagle M, Rev Gastroent Perú vol 23 No 1 2003

99

HIGADO GRASO: FisiopatologíaHIGADO GRASO: FisiopatologíaRESISTENCIA A LA INSULINA:es el hallazgo bioquímico más consistente

Hiperinsulinemia

Inducción péptido IKKβ Ac. Grasos libres circulantes

Activa NF-kβ

TNFα

Inhibe fosforilación IRS-1

Inhibe expresiónGLUT4

RESISTENCIA A LA INSULINAMoreno D, Med Clin Barc 2005;124(17):668-77Angulo P, NEJM vol 346:1221-1231, apr 18,2002 No.16Tagle M, Rev Gastroent Perú vol 23 No 1 2003

1010

HIGADO GRASO: FisiopatologíaHIGADO GRASO: FisiopatologíaESTRÉS OXIDATIVO:

“El segundo golpe”

Intracelular de ác. grasos en hígado

Inducción citocromo P-450

•Atraen PMN• Estimulan TGF-β•Transformación de cél estrelladas•Colagenosis – fibrosis•Daño al citoesqueleto del hepat.•Balonamiento – C. de Mallory

EROScon potencial citotóxico

4 HNE(4hidroxinonenal)

MDA(malondialdehido)

+ IL-8

•Bloqueo cadena respiratoria•Desviación flujo de electrones•Mayor formación de EROS•Superóxido (O2-) + H2O = OH•Toxicidad intracelular

Los productos de la peroxidación lipídica y del estrés oxidativo inducen disminución

factores protectores intracelulares

GLUTATION

Mayor daño del hepatocito

1111

El hallazgo de hígado graso es extremadamente frecuente. Esta enfermedad se asocia a los siguientes factores de riesgo:

Obesidad Diabetes Hipercolesterolemia HipertrigiceridemiaSedentarismo

HIGADO GRASO: Factores de riesgoHIGADO GRASO: Factores de riesgo

1212

HIGADO GRASO: Factor de RiesgoHIGADO GRASO: Factor de Riesgo

El hígado graso no alcohólico como factor de El hígado graso no alcohólico como factor de riesgo cardiovascular : riesgo cardiovascular :

Está asociado a un aumento de la mortalidad por Está asociado a un aumento de la mortalidad por todas las causas todas las causas

Predice la enfermedad cardiovascular de modo Predice la enfermedad cardiovascular de modo independiente de otros factores, incluyendo los independiente de otros factores, incluyendo los componentes del síndrome metabólico (Targher G, componentes del síndrome metabólico (Targher G, 2007)2007)

1313

Frecuentemente es asintomático

Es descubierto a raíz de una ecografía Elevaciones de las aminotransferasas

Dolor abdominal leve a moderado en el hipocondrio derecho

Pequeño porcentaje de pacientes presentan síntomas de insuficiencia hepática.

HIGADO GRASO: Cuadro ClínicoHIGADO GRASO: Cuadro Clínico

1414

CLASIFICACION HIGADO GRASOCLASIFICACION HIGADO GRASO

HIGADO GRASO NO HIGADO GRASO NO ALCOHOLICOALCOHOLICO

AUMENTA EL CONTENIDO AUMENTA EL CONTENIDO DE GRASA EN EL 10%DE GRASA EN EL 10%

AUSENCIA DE CONSUMO AUSENCIA DE CONSUMO DE ALCOHOLDE ALCOHOL

HIGADO GRASO HIGADO GRASO ALCHOLICOALCHOLICO

AUMENTA EL CONTENIDO AUMENTA EL CONTENIDO DE GRASA EN EL 10%DE GRASA EN EL 10%

INGESTA DE ALCHOL INGESTA DE ALCHOL SUPERIOR 40g/díaSUPERIOR 40g/día

1515

HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO

• ´Daño hepático: 60g/d H - 30 g/d M

1 oz licor (1 copita)

10 g alcohol = 12 oz cerveza (1/2 cerveza)

4 oz vino (1 vaso de vino)

• Pacientes que subestiman la ingesta de alcohol

• Prudente y práctica recomendación:

< 20g/d H - 10 g/d M

1616

Componentes del sindrome Componentes del sindrome metabólico que se relacionan metabólico que se relacionan con ECV:con ECV:

– ObesidadObesidad– Hipertensión arterialHipertensión arterial– Estado ProinflamatorioEstado Proinflamatorio– Estado ProtrombóticoEstado Protrombótico– Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina– DislipidemiaDislipidemia– Hígado grasoHígado graso

HIGADO GRASO: como causa del HIGADO GRASO: como causa del Sindrome Sindrome MetabólicoMetabólico

1717

HIGADO GRASO: Historia HIGADO GRASO: Historia NaturalNatural

Esteatosis

Esteatohepatitis

CirrosisRiesgo de progresión de EHNA a cirrosis 15%

Ocurre la regresión espontánea del la

EHGNA ?

1818

HIGADO GRASO: Historia HIGADO GRASO: Historia NaturalNatural

Si usted tiene: IMC > 25

Tiene el

50%de

probabilidades de tener

hígado graso

Y si tiene higado

graso tiene

85%

de probabilidades de tener Resistencia a la Insulina

Sindrome Metabólico

•Diabetes•Hipertensión•Infarto cardíaco•Infarto cerebral•Cáncer

IMC= Talla 2 (m)

Peso (Kg) IMC < 20: bajo peso

IMC 20 - 25: normal

IMC 25 - 30: sobre peso

IMC > 30: obeso

191919

Hígado Graso: diagnósticoHígado Graso: diagnóstico

EcografíaEcografía

Enzimas hepáticasEnzimas hepáticas

BiopsiaBiopsia

2020

ECOGRAFÍA HEPÁTICAECOGRAFÍA HEPÁTICA

A: NORMALA: NORMAL

B: INFILTRACIÓN GRASA LEVEB: INFILTRACIÓN GRASA LEVE

C: INFILTRACÓN GRASA MODERADAC: INFILTRACÓN GRASA MODERADA

D: TAC densidad del seg lóbulo izq normal, D: TAC densidad del seg lóbulo izq normal, restante hígado graso restante hígado graso

212121

Hígado Graso: Hígado Graso: factores predictivos factores predictivos de fibrosis de fibrosis

Score BAATScore BAAT B= BMI B= BMI (Indice de masa corporal)(Indice de masa corporal)

A= Age A= Age (edad al momento de la biopsia)(edad al momento de la biopsia)

A= ALT A= ALT (alaninaminotransferasa)(alaninaminotransferasa)

T= TriglicéridosT= Triglicéridos

Raitzu V, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118:117-1123

BMI > 28 = 1BMI > 28 = 1 Age > 50 = 1 ; < 50 = 0Age > 50 = 1 ; < 50 = 0 ALT > 2N= 1 ; < 2N = 0ALT > 2N= 1 ; < 2N = 0 TG > 150 = 1; < 150 = 0TG > 150 = 1; < 150 = 0

RANGO de 0 a 4

HIGADO GRASO: Pronóstico HIGADO GRASO: Pronóstico

Factores que favorecen la Factores que favorecen la progresión de la enfermedadprogresión de la enfermedad

• Edad superior a 45 años Edad superior a 45 años • Pruebas hepáticas alteradasPruebas hepáticas alteradas• Obesidad IMC mayor a 30Obesidad IMC mayor a 30• Diabetes tipo ll y / o dislipidemiaDiabetes tipo ll y / o dislipidemia

2222

TRATAMIENTO HIGADO GRASOTRATAMIENTO HIGADO GRASO

2424

Tratamiento del Hígado Graso asociado al Tratamiento del Hígado Graso asociado al Síndrome MetabólicoSíndrome Metabólico

TRATAMIENTO HIGADO GRASOTRATAMIENTO HIGADO GRASO

NO ALCOHOLICONO ALCOHOLICO

Dieta saludableDieta saludable Ejercicio físicoEjercicio físico Control de los factores de Control de los factores de

riesgo (hiperlipidemias-riesgo (hiperlipidemias-diabetes-medicación)diabetes-medicación)

Uso de sensibilizadores de la Uso de sensibilizadores de la insulina (silimarina, insulina (silimarina, resveratrol, biguanidas, etc)resveratrol, biguanidas, etc)

Uso de antioxidantes potentes Uso de antioxidantes potentes (CoQ10, Astaxanthin,)(CoQ10, Astaxanthin,)

TRATAMIENTO HIGADO GRASOTRATAMIENTO HIGADO GRASOALCOHOLICOALCOHOLICO

Suspender el alcoholSuspender el alcohol

Dieta baja en carbohidratos y Dieta baja en carbohidratos y grasasgrasas

2525

Regula mediadores de la inflamación como: TNF α, IL6, NF-KB

•Disminuye la resistencia a la insulina (inhibe IKKβ)

•Corrige el hiperinsulinismo del HG y del Sd Metabólico

•Disminuye la fibrosis hasta un 35% en pacientes cirróticos

•Evita el depósito de TG en el hígado

•Disminuye la mortalidad por enfermedad hepática

Hígado Graso: TratamientoHígado Graso: Tratamiento

SILIMARINA

Placebo

Silimarina

P<0.005

Reducción de la puntuación del Test HOMA

Silimarina 340mg/d vs Placebo

12.3

13

6.2

11

Inicio del estudio Silimarina 6 meses

Pu

ntu

ac

ión

Te

st

HO

MA

2626

Hígado Graso: TratamientoHígado Graso: TratamientoM

alo

nd

iald

ehid

o u

mo

l/l

1 10 20 30

0.16 0.18 0.13 0.12

P < 0.01

Días de Tratamiento

Co Q 10 disminuye 37% los niveles de Malondialdehído en 30 días

COENZIMA-Q10

Evita el estrés oxidativo sistémico y hepático de la Resistencia a la Insulina

•Favorece la mitosis de los hepatocitos por generación de ATP en las mitocondrias

•Evita la necrosis hepática producida por los radicales libres

•Mejora las pruebas funcionales hepáticas

•Reduce y evita la disfunción endotelial

ESTUDIO CLÍNICO

Acción de la Silimarina y Coenzima Q10 en el Tratamiento de Hígado Graso

CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO:Multicéntrico, randomizado, comparativo, doble ciego, placebo

n = 200

BRAZO An = 100

BRAZO Bn = 100

Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

CRITERIOS INCLUSIONPtes > 20 añosAmbos sexosConfirmación de HGNA por US

CRITERIOS EXCLUSIONConsumo alcoholHepatitisDrogas hepatotóxicasDb y/o HTA sin control

Silimarina 170mg BIDCo Q10 30mg BID120 días

Placebo120 días1 cáp BID

Al inicio y al final del estudio: ALT, AST, GGT, HOMA, TG, colesterol, HDL, insulina y glucosa en ayunas, IC/C, IMC,

TA, ULTRASONIDO

Variación de los principales valores bioquímicos luego de 120 días de tratamiento con silimarina y CoQ10

Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

GRUPO B GRUPO B % VAR

ALT 63.6 37.52 -41AST 52.2 32.4 -37GGT 79.8 39.4 -50HOMA-IR 3.74 2.8 -25

GRADO ESTEATOSIS

INICIO ESTUDIO

FINAL ESTUDIO

% REDUCCION

% pacientes % pacientesSin esteatosis 0 57Grado 1 30 16 46.6Grado 2 38 16 57.8Grado 3 32 11 65.6

Número de pacientes (n=100) y porcentaje de estatosis según el grado de la misma en el brazo que recibió

tratamiento y porcentaje de reducción de la esteatosis según el grado de la misma

Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

ESTEATOSIS

Kufer Q ForteSilimarina 140mg/CoQ10 10mg

PREVENCION Y TRATAMIENTO

DEL HIGADO GRASO

2CAPSULAS AL DIA

Kufer Q RecargadoSilimarina 170mg/CoQ10 30mg

PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA

A LA INSULINA

SINDROME METABOLICO

DOSISTERAPÉUTICAS