Hiperandrogenismo

Rubens A C FilhoEndocrinologia e

Metabologia

Definição:• É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses, produzindo manifestações clínicas como:

•Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais•Acne•Oleosidade cutânea•Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia•Infertilidade•Hipertrofia de clitóris•Alopécia androgênica•Voz rouca•Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino)

Sinais de Virilização

HirsutismoPêlos:

Vellus Terminal•Finos•Macios•Não pigmentados•Predominam por todo ocorpo antes da puberdade

•Espesso•Pigmentados•Antes da puberdadeno escalpe e sobrancelhas

Androgênios

“É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face, no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das coxas.”

Unidade Pilo-Sebácea

Testosterona Dehidrotestosterona(DHT)

3-GlucoronídeoAndrostenediol

5-Redutase

Androgênio ativo nofolículo

Hirsutismo e Acne

Pêlos escuros, encaracolados e espessos

Hirsutismo

Fontes de Androgênios Circulantes na Mulher

Ovários Supra-Renais

50% Androstenediona 50%

25% Testosterona 25%

20% DHEA 80%

5% SDHEA 95%

50%

Condições que Afetam a Síntese de SHBG

Aumentam Hipertireoidism

o Gravidez Uso de

estrogênio Cirrose hepática

Diminuem Hipotireoidismo Uso de

androgênio Uso de

corticosteróide Obesidade Acromegalia

Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo

Causas Ovarianas Síndrome dos ovários policísticos (75%) Hipertecose Tumores ovarianos produtores de androgênios Virilização da gravidez (luteoma)

Causas Supra-Renal Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%) Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing

Outras Causas Idiopático ou hirsutismo familiar (15%) Hiperprolactinemia (aumento de DHEA) Feminização testicular incompleta Estado pós-menopausa Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol,

diazóxido, minoxidil, fenitoína

Considerações Diagnósticas

Mulher com testosterona normal ou aumentada e SDHEA aumentada, aponta para doença supra-renal.

Testosterona aumentada e SDHEA normal ou pouco aumentada, aponta para doença ovariana.

Síndrome dos Ovários Policísticos

Introdução

•Em 1935 Stein e Leventhal descreveram a associação de ovários policísticos com amenorréia, hirsutismo e obesidade.

•Anos mais tarde, o aumento da relação LH/FSH se tornou critério diagnóstico da síndrome quando associado com ovários policísticos.

Patogênese

Hiperandrogenismo

Qual a origem do excesso de androgênios?

Adrenais? Ovários?

Provavelmente os dois

*Kirschner A e cols. J Clin Endocrinol Metab 33:199,1971

Hipóteses

Da estrona Distúrbio primário na secreção do

GnRH Do aumento dos androgênios intra-ovariano

Hipótese da Estrona

Androstenediona

Estrona

Hipófise

LH

Aromatase

Ovários

Adrenais

+

Sensibiliza céls. LH ao GnRH

Contra Hipótese da Estrona

A estrona é um estrogênio fraco e não se conseguiu alterar a secreção de gonadotrofinas com a elevação dos seus níveis

Existem casos de hiperandrogenismo ovariano com níveis de LH normais

Distúrbio Primário na Secreção do GnRH

Na SOP clássica, o padrão de resposta das gonadotrofinas ao estímulo com o GnRH é similar ao de homens

Moderadas elevações na testosterona plasmática estimulam o aumento da relação LH/FSH, enquanto grandes elevações suprimem

Alterações nos Pulsos de GnRH

Hipótese do Aumento dos Androgênios Intra-

Ovariano

Aumento dos Androgênios

Intra-Ovariano

Hiperandrogenemia Atresia Folicular

Bloqueio daEsteroidogêneseOvariana

Elevação dosAndrogêniosExtra-Ovariano

Desregulação daSecreção deAndrogênios

Aumento daAção do LH

Elevação do LH

*Barnes R e cols. Ann Intern Med 110:386-399,1989

Atresia Folicular e Parada da Maturação

É característico na SOP Um aumento na concentração de

androgênios intra-ovariano pode resultar como causar a atresia folicular

A administração repetida de pequenas doses de FSH, reduz os níveis de androgênios, aumenta o estradiol e resulta em ovulação

Excesso de Androgênios Extra-Ovariano

Altas concentrações são necessárias para se aumentar os androgênios intra-ovariano

Mulheres com elevações pequenas de androgênios não apresentam aumento dos androgênios intra-ovariano (ex:hiperplasia adrenal congênita parcial)

Bloqueio da Esteroidogênese Ovariana

Defeitos primários na biossíntese de estrogênios a partir dos androgênios, resulta em aumento das concentrações de androgênios intra-ovariano (ex:deficiência de 3Beta-HSD, 17KS-Redutase e de Aromatase)

Desregulação da Esteroidogênese

As mulheres com SOP clássica apresentam um aumento importante da 17-(OH) Progesterona, Androstenediona e Testosterona, quando estimuladas com agonista do GnRH (Nefarelina) - Respondem como homens

Ocorre uma desregulação na atividade da 17-Hidroxilase e 17,20-liase

*Barnes RB e cols. N Engl J Med 320:559-565,1989

Síndromes de Resistência Insulínica e SOP

• Síndrome HAIR-AN - Hiperandrogenismo - Resistência Insulínica - Acantose Nigricans

Qualquer forma de resistência insulínica severa pode estar associada com a SOP

Muitas mulheres com SOP têm uma forma de resistência insulínica, hiperinsulinemia e síndrome metabólica, não necessariamente associado à obesidade

Síndrome de Resistência Insulínica

Insulina

Músculo

Fígado

Adiposo

Pâncreas

94-102 cm

♂♂

80-88 cm

♀♀

Hiperinsulinemia

Compensatória

+ Adipogênese

Alteração da

Sinalização

IL6

IL1

TNF

Resistina

Visfatina

<

AdiponectinaHDL Baixo

TG Alto

LDL Peq e

Densa

Apo B Alta

> PAI-1

> PA

Inflamação

Dislipidemia

Aterogênica

Acantose Nigricante

Hiperinsulinemia

IGF – 1 livre IGFBP – 1

Ovário

Teca

IGF-1Insulina

Receptores: LH Insulina

Hiperandrogenismo

SHBG

Pode Estar Relacionado:

Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores virilizantes do ovário ou

adrenal Hiperprolactinemia Hipertireoidismo Hipotireoidismo

Quadro Clínico

• A SOP se constitui num grupo heterogêneo de desordens, onde as manifestações clínicas variam desde a forma chamada clássica, até a

presença isolada de um ou mais dos componentes da síndrome.

Diagnóstico

Dois ou Mais dos Seguintes Achados após se excluir outras causas que podem causar quadro semelhante:

-Oligo-ovulação ou Anovulação (Amenorréia ou Oligomenorréia)-Hiperandrogenemia ou Hiperandrogenismo (manifestações clínicas)-Ovários policísticos ao ultra-som

Algoritmo para Diagnóstico

-Qualquer 2 das seguintes 3 desordens confirmada: Oligomenorréia ou amenorréia Hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopécia) ou hiperandrogenemia (níveis elevados de testosterona total ou livre) Ovários policísticos ao US

-Exclusão das seguintes desordens: Hiperprolactinemia Hiperplasia adrenal congênita não-classica Síndrome de Cushing Neoplasia secretora de androgênio Acromegalia

Síndrome dos ovários policísticos

Estudos preliminares

Risco de CA Endométrio Risco de Intolerância à Glicose Colesterol, HDL, LDL e Triglicerídeos de jejum

Risco de Apnéia Obstrutiva do sono

Biópsia de endométriose o risco aumentar

TOTG se o riso aumentar Polissonografia se o risco aumentar

Manifestações Básicas

• Distúrbios menstruais• Hirsutismo e Acne• Obesidade

Alterações Menstruais

Anovulação

Distúrbios Menstruais

Amenorréia

Oligomenorréia

Hipermenorréia

Infertilidade

Ciclo Monofásico

Hirsutismo

Hirsutismo

Leve

Moderado

Severo

Hiperandrogenismo

Efeitos dos Androgênios nos Pêlos

Androgênios

Folículo Piloso Terminal

Folículo Sebáceo

Pêlos SexuaisProdução de Sebo

( Acne )

Incidência de Achados Clínicos em Mulheres com

SOP

Incidência (%) Média Variação

Infertilidade 74 35-94Hirsutismo 69 17-83Amenorréia 51 15-77Obesidade 41 16-49Sangramento Funcional 29 6-65Dismenorréria 23Virilização 21 0-28Menstruação normal 12 7-28

*Goldzieher JW Progress in Infertility 2nd ed 1975

Diagnóstico

• Difícil, porque nem todas as pacientes têm a síndrome típica• As mulheres com SOP são clinicamente indistinguíveis de outras com síndromes que cursam com excesso de androgênios

Diagnóstico

História Exame físico detalhado Laboratório

História

Crescimento de pêlos próximo a puberdade, o que pode não ser progressivo

Irregularidade menstrual Infertilidade Aumento de peso Familiares com Diabetes tipo 2? Episódios de Hipoglicemia

Exame Físico

Obesidade - aspecto da obesidade

Localização dos pêlos - diferenciar de hipertricose

Sinais de virilização Estrias - aspecto destas

Laboratório

FSH LH Estradiol Estrona DHEAS Testosterona total Testosterona livre Androstenediona Prolactina 17 (OH) progesterona Glicemia jejum Insulina jejum Homa-IR (G X Ij / 22,5) – Glicose em mmol

Avaliação do Laboratório

• Testosterona total normal não exclui hiperandrogenismo• Testosterona >350ng/dL indica tumor virilizante e se >200ng/dL é sugestivo • DHEAS >800ug/dL (basal) sugere tumor supra-renal• LH/FSH aumentado• E1/E2 aumentado• Homa-IR aumentado (>3) – Resistência insulínica

Investigação com Imagens

O achado ultra-sonográfico de ovários policísticos somente ocorre em cerca de 50% das pacientes

A tomografia, assim como a ultra-sonografia e a ressonância magnética, podem ajudar na localização de lesões de ovário, supra-renais e outros locais

Diagnóstico Diferencial

Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores Produtores de Androgênios Tumores Produtores de Estrogênio Hipertecose Ovariana Hiperprolactinemia Hiper e Hipotireoidismo

Tumor Virilizante em Menina de 2 anos de Idade

Tratamento

Objetivos - Um ou mais:

1- Supressão da produção androgênica supra-renal e ou ovariana2- Alteração do binding dos androgênios com as proteínas plasmáticas3- Dificultar a conversão periférica de precursores androgênicos para androgênios ativos4- Inibição da atividade androgênica no tecido alvo

Hirsutismo e Acne

Espironolactona (anti-androgênico) Acetato de Ciproterona (anti-

androgênico, tem efeito progestágeno) Flutamida (anti-androgênico não

esteróide) 250mg 2 X dia + Estrogênio e Progesterona

Cetoconazole Prednisona

Anovulação

Citrato de Clomifeno - 50 a 100mg/dia por 5 dias - Esteróide sintético, age nos receptores de estrogênio no hipotálamo - Aumenta o GnRH

GnRH em pulsos - induz a ovulação hCG

Na Resistência Insulínica e Hiperandrogenismo

Mudança hábitos de vida (alimentação, atividade física, interromper fumo)

Emagrecimento, ou pelo menos redução da circunferência abdominal

Metformina – Melhora a hiperinsulinemia, melhora acantose nigricante e pode induzir ovulação – Regulariza a menstruação naquelas com mudança de hábitos

Cirurgia

Praticamente não se indica, mas pode ser tentada em pacientes que não conseguiram ovular com métodos farmacológicos - Trabalhos recentes em que se usou a laparoscopia, muitas pacientes passaram a ovular espontaneamente e outras passaram a responder ao clomifeno.