herança multifatorial profa dra luciana pugliese
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Herança Multifatorial
Profa Dra Luciana Pugliese
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Etiologia e freqüência das anomalias congênitas (1:50)
Agente etiológico
Alterações cromossômicasHeranças monogênicasHeranças multifatoriaisAgentes teratogênicosDesconhecido
Freqüência (%)
68
20-305-1050
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Herança Monogênica X Herança Multifatorial
Características quantitativas
Variação contínua
Cor da pele
Fenótipos desde branca até negra
Características qualitativas
Variação descontínua
Alelos M e N
Fenótipos M, N ou MN
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FR
EQ
ÜÊ
NC
IA N
A P
OP
UL
AÇ
ÃO
Freqüência – 1 locus - 3 genótipos / 3 fenótipos
aa AAAa
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ALTA
aabb aaBb aaBB AABb AABB Aabb AAbb AaBB
AaBb
FR
EQ
ÜÊ
NC
IA N
A P
OP
UL
AÇ
ÃO
BAIXA
Freqüência – 2 loci - 9 genótipos / 5 fenótipos
os dois loci afetam a altura com mesma intensidade (4 alelos)
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Five eye colors can be produced by the interaction of just two genes.
Cinco cores de olhos podem ser
resultado da interação de
apenas dois genes
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Número de alelos dominantes para dois loci gênicos
relacionados a cinco fenótipos
Freqüênciafenotípica
no de alelosdominantes
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Fre
qüên
cia
feno
típi
ca
no de alelos dominantes
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Cor da pele
pigmento
Tommédio
escuroclaro
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ALTA
FR
EQ
ÜÊ
NC
IA N
A P
OP
UL
AÇ
ÃO
BAIXA
Freqüência de múltiplos genes e fatores ambientais
Cada um com efeito aditivo
Fenótipos incomuns estão nos extremos
Segregação independente (2a Lei de Mendel) dos alelos de diferente loci
Fatores ambientais (p.ex. hormônios e alimentação)
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Características das Heranças Multifatoriais
- Influenciadas por vários genes (poligênica)
-- Os alelos de diferentes loci atuam de forma aditiva
--- Efeitos epistáticos
---- Influenciadas por diferentes fatores ambientais
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Genes e Ambiente
genes
ambiente
Con
trib
uiçõ
es r
elat
ivas
dos
gen
es e
do
ambi
ente
Fibrose císticaHemofilia
Cânceres por p53Câncer de mamapor BRCA1
Apo E aumentadarisco de Alzheimer
DoençacardiovascularDiabetesAsma
Câncer de pulmãoinduzido por fumo
Acidentes comveículo a motorFeridas por armade fogo
Causas de morbidade e mortalidade
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Exemplos de características multifatoriais na espécie humana
Normais
AlturaAproveitamento escolarCor da peleDermatóglifosForma e tamanho do complexo orofacialInteligênciaLinguagemPersonalidadePesoPressão sangüíneaTempo de erupção dentária
Patológicas
Malformações congênitasRetardo mental leve, subclínico ou familiar DislexiaAutismoGlaucomaDiabetesHipertensão arterialDoenças coronarianasEpilepsia (um tipo)EsquizofreniaTranstorno de humor bipolar
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TRÊS CLASSES DE CARACTERES MULTIFATORIAS
CARACTERÍSTICAS COM VARIAÇÃO CONTÍNUA (Modelo Básico)
CARACTERÍSTICAS COM LIMIAR MULTIFATORIAL(Modelo de Limiar)
DISTÚRBIOS COMUNS DA IDADE ADULTA
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Freqüência de distribuição de altura em homens
Distribuição contínua
INTERVALOS DE 5cmINTERVALOS DE 5cm INTERVALOS DE 1cm INTERVALOS DE 1cm DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO CONTÍNUA CONTÍNUA
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Altura - indivíduos separados em intervalos de classes
1,68m 1,80m
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Característica com limiar de suscetibilidade
INDIVÍDUOS APRESENTANDO A CARACTERÍSTICA
LIMIAR
PROPENSÃO GENÉTICA (suscetibilidade)
FREQÜÊNCIA
Ex. Estenose pilórica
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ESTENOSE PILÓRICA
PRESENTE LOGO AO NASCIMENTO (+/- 21 DIAS)
OBSTRUÇÃO OU ESTREITAMENTO DO PILORO
DEVIDO À HIPERPLASIA E HIPERTROFIA DA MUSCULATURA LISA
VÔMITOS, CONSTIPAÇÃO, PERDA DE PESO E
DESEQUILÍBRIO ELETROLÍTICO.
CORREÇÃO CIRÚRGICA OU ESPONTÂNEA
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Diferença de limiar entre os sexos
+
ALTABAIXA
+
ALTABAIXA
FEMININO (1/1000)
SUSCETIBILIDADE
SUSCETIBILIDADE
MASCULINO (1/200)
EstenosePilórica
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Mulheres afetadas são mais propensas a terem filhos(as) afetados(as) do que homens afetados
Entre os filhos(as) afetados, os meninos são mais propensos do que as meninas a serem afetados
PARENTES RISCO empírico
Filhos de pacientes do sexo M 1/18
Filhas de pacientes do sexo M 1/42
Filhos de pacientes do sexo F 1/5
Filhas de pacientes do sexo F 1/14
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Distúrbios complexos da idade adulta
Doença cardiovascular - receptor LDL, apolipoproteínas, fatores de coagulação, homocisteína
Obesidade - leptina, receptor e transportador de leptina, receptor de melanocortina
Diabetes mellitus tipo I - haplótipos HLA
Doença de Alzheimer - presenilina (PS1 e PS2), ApoE4
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alelos
poligenes
fenótipos sub-clínicos
fatores de risco
doença
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Principais critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial
1. Distribuição populacional da característica em forma de uma
curva normal (segregação casual dos alelos de diferentes locus)
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes loci e de diversos
fatores ambientais
3. A semelhança entre parentes pode ser expressa, por exemplo,
em termos de concordância entre gêmeos
correlação entre irmãos ou gêmeos DZ= 0,5
parentes em 1o grau compartilham em média 50% de genes
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Principais critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial
4. A herdabilidade indica se o papel dos genes na determinação do fenótipo é grande ou pequeno (separar fatores genéticos de ambientais)
h2 VG
VG + VE
5. A medida média de uma característica, para a descendência, situa-se entre o valor médio observado para os genitores e o valor médio da população
= _________
quanto maior a herdabilidade maior é a influência de fatores genéticos
VG =variação genética
VE = variação ambiental
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Principais critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial
6. Risco de recorrência versus sexo(risco maior para o sexo mais suscetível)
7. Risco de recorrência versus número de afetados(mais afetados, maior recorrência)
8. Risco de recorrência versus gravidade do defeito(mais grave, maior recorrência)
9. Risco de recorrência versus parentesco(consangüinidade, maior risco em 1° grau (L.Leporino 40/1000), bem menor para o 2° (7/1000) e um pouco menor para 3° graus (3/1000)Na Her. Autos. Dom., a cada geração o risco diminui 50%
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Qual será a contribuição de cada locus gênico na determinação de doenças comuns?
Estudo de SNPs (polimorfismos de um único nucleotídeo) e QTLs (loci de características quantitativas) pela análise de ligação de marcadores
A identificação e caracterização desses fatores genéticos será capaz não só de melhorar o diagnóstico e o prognóstico das doenças, mas também de identificar alvos potenciais para intervenção terapêutica.
Futuro…
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Anencefalia
(Espinha Bífida
Encefalocele
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FISSURA PALATINA DE PALATO MOLE
FISSURA PALATINA DE PALATO DURO E MOLE
FISSURA BILATERAL COMPLETA
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