Her2 en cáncer gástrico

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  • PATOLOGOS ESPECIALIZADOSHenry Guerra MillerCarlos Barrionuevo CornejoSandro Casavilca Zambrano

    Mayo-2011

  • A pesar que en el mundo la incidencia de cncer gstrico est disminuyendo, su frecuencia permanece en cuarto lugarOMS: reporta aprox 1 milln de nuevos casos al ao

  • Actualmente representa la segunda causa de muerte por cncer, +/- 800.000 fallecidos al ao (2008) En la mayora de los pacientes el diagnstico se realiza en estadios avanzados de la enfermedad

  • Estado clinicoTNM% pacientesSobrevida a los 5 aosIAIB T1 N0 M0 T1 N1 M0 T2a/b N0 M020%60-80%II T1 N2 M0 T2a/b N1 M0 T3 N0 M015%35%IIIA

    IIIB T2a/b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 T3 N2 M065%10-20%IV T4 N1-3 M0 T1-3 N3 M0 T1-4 N1-3 M15%

  • Actualmente no existe un tratamiento estndar para el cncer gstrico avanzado:Se utiliza la quimioterapia tradicional con fluor pirimidinas (capecitabine, 5-FU) o a base de platino (cisplatino, axaliplatino) y eventualmente otros medicamentos (epirubicina o docetaxel)Sin embargo, la toxicidad es alta

  • Las respuestas clnicas varan de un 30% a un 50% de los casos

  • Desde el inicio de los aos 90, aparecieron trabajos de investigacin que reportaban sobre-expresin de la protena HER-2 en neoplasias originadas en diversos lugares anatmicos:

    Carcinoma primarioSobre-expresin de p185HER-2 Mama18-32%Ovario30-38%Pulmn27-50%Sarcomas30-35%Estmago12-50%Vejiga28-35%Esfago50-70%Glndulas salivales32-58%

  • En estos ltimos aos, en cncer gstrico, se ha confirmado la sobre-expresin de la protena p185c-erbB2, producida por el gen HER2 (miembro de la super-familia de los receptores del factor de crecimiento epidrmico), ubicado en el cromosoma 17 q12-q21

  • Dominio ricoen cisteinaC-terminalDominio tirosina quinasa erbB1HER-1EGF-RerbB2HER-2erbB3HER-3erbB4HER-4EGF, TGF, HB-EGF.Amfiregulina, -celulinaHeregulinasNRG-2, NRG-3Heregulinas,-celulinaLa protena que encoda el gen HER-2 es una protena tras-membrana de aproximadamente 185 kD, representa un receptor para la tirosina quinasa, se compone de una pequea parte tras-membrana, de una porcin extra-celular y de otra intracelular

  • HER-2HER-3MembranacelularEl vnculo con un ligando provoca homo o hetero dimerizacin de la parte extra-celular, iniciando la transduccin de la seal para llegar a la fosforilacin de la tirosina quinasa

    Por tanto, el gen HER-2 acta como un oncogen, que a travs de su producto proteico, modula la divisin celular, la apoptosis, la adhesin, la migracin y la diferenciacin celular

  • HER-2HER-3MembranacelularLa frecuencia de la sobre-expresin de la protena HER-2 vara en relacin al tipo histolgico del cncer gstrico: Tipo intestinal: 16-34% Tipo difuso: 02-07%

    ReferenciaPorcentaje de positividad para HER-2MtodoIntestinalDifusoMixtoTanner, 200521,5%2%5%CISHGravalos, 200716%7%14%IHQFISHLordic, 200734%6%20%IHQFISHBang, 200831,8%6,2%20,6%IHQFISH

  • HER-2HER-3MembranacelularLa frecuencia de la sobre-expresin de la protena Her2 vara en relacin a la localizacin anatmica de la neoplasia:CA de la unin gastro-esofgica y fondo: 24-35 %CA del cuerpo y antro: 09-20%

    ReferenciaPorcentaje de positividad para HER-2Mtodounin gastro-esofgicaCuerpo, antroTanner, 200524%12%CISHGravalos, 200725%9,5%IHQFISHLordic, 200732%18%IHQFISHBang, 200834,8%19,8%IHQFISH

  • Considerando la sobre-expresin de la protena HER-2, se iniciaron investigaciones para averiguar la utilidad del uso de terapias biolgicas especficas con anticuerpos monoclonales contra la molcula HER-2, de manera similar a lo que ya se haba estudiado con el cncer de mamaEstudioToGA

  • Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556PorcentajeToGA: Distribucin de los diferentes casos en relacin a los pases participantes

  • PasesEn el estudio ToGA la positividad media global estuvo del 22,1%35%

    30%

    25%

    20%

    15%

    10%

    5%

    0%

    22,1%

    Chart3

    31.25

    29.6

    29.41176471

    27.27272727

    26.66666667

    25.92592593

    25

    23.33333333

    23.07692308

    22.72727273

    22.48062016

    21.95121951

    20.82111437

    20.40816327

    19.76744186

    18.81188119

    18.62745098

    18.36734694

    16.12903226

    15.68627451

    13.95348837

    13.7254902

    13.33333333

    3.125

    Sheet1

    COUNTRYPOS-RATE

    AUSTRALIA31.25

    JAPAN29.60

    ITALY29.41

    DENMARK27.27

    GREAT BRITAIN26.67

    FRANCE25.93

    SOUTH AFRICA25.00

    PANAMA23.33

    BELGIUM23.08

    PORTUGAL22.73

    GERMANY22.48

    KOREA21.95

    CHINA20.82

    MEXICO20.41

    SPAIN19.77

    RUSSIA18.81

    PERU18.63

    TURKEY18.37

    GUATEMALA16.13

    INDIA15.69

    COSTA RICA13.95

    BRAZIL13.73

    FINLAND13.33

    TAIWAN3.13

    Sheet1

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    Sheet2

    Sheet3

  • El estudio ToGA confirm la diferente frecuencia de HER-2 en relacin a la localizacin anatmica de la neoplasiaPositividad total = 20,5%p< 0,002

    Ubicacin de la neoplasiaUnin gastro-esofgicaCuerpo y antroMetstasisHER-2 positivo34,8%19,8%16,3%HER-2 negativo65,2%80,2%83,7%

  • Positividad total = 22,9%p< 0,001La frecuencia de la sobre-expresin de la protena HER-2 en relacin al tipo histolgico del cncer gstrico reportada en el estudio ToGA se muestra similar a la anteriormente observada en otras investigaciones:

    Histotipo segn clasificacin de LaurenIntestinalDifusoMixtoHER-2 positivo31,8%6,2%20,6%HER-2 negativo68,2%93,8%79,4%

  • . Debe considerarse tambin, el aspecto de la inmunotincin y/o la amplificacin gnica, para diagnosticar como positivo para HER-2 El primer aspecto que se observ es que la inmuno-reaccin no se presenta homognea en todo el tumor, es heterognea:

  • Incluso, la prueba molecular (FISH) es heterognea

  • No hay diferencia utilizando FISH o CISH

  • La expresin y/o la amplificacin gnica de HER-2 se presenta tambin heterognea dentro de la misma formacin tubuloglandular

  • Tambin, la amplificacin gnica puede ser diferente dentro de la misma estructura tubuloglandular

  • INMUNOHISTOQUIMICA POSITIVA PARA HER-2Tincin intensa lateral o baso-lateral en la membrana(por lo menos en el 10% de la clulas neoplsicas)

  • En el cncer de clulas en anillo de sello la membrana celular pudiera estar completamente coloreada

  • Si la inmunotincin lateral o basolateral de membrana es dbil o moderada (en por lo menos el 10% de la clulas neoplsicas), se cataloga con puntuacin 2+ y el caso se considera DUDOSO

  • Si la puntuacin es de 2+ deber realizarse prueba molecular complementaria para determinar si existe o n amplificacin gnica o polisoma 17. Slo as se podr indicar la terapia especfica Amplificacin de HER-2Polisoma del cromosoma 17

  • La puntuacin 1+, interpretada como NEGATIVO, es cuando la inmunotincin lateral o basolateral de membrana es muy dbil o apenas perceptible, en por lo menos el 10% de la clulas neoplsicasLa misma puntuacin se atribuye si la membrana celular se colorea slo parcialmente

  • La puntuacin 0, interpretada como NEGATIVO, es cuando no hay inmunotincin lateral o baso-lateral de membrana, o si hubiese, sta es menor del 10% de las clulas neoplsicas

  • Una reaccin inmunohistoqumica intensa (puntuacin 3+) se identifica con facilidad y usualmente no hay dudas en su interpretacin

    Si la inmunotincin se presenta dbil o moderada (puntuacin 2+), a veces no es fcil diferenciarla de la que resulta muy dbil o apenas perceptible (puntuacin 1+)Las recomendaciones del Grupo de Estudio de HER-2 sugieren:Puntuacin 2+, si el patrn de la inmunotincin no se discrimina a un aumento de 100X, pero si claramente a un aumento de 200XPuntuacin 1+, si la inmunotincin puede valorarse recin con un aumento de 400X

  • Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.En cncer de mama, el diagnstico de positividad para HER2 puede realizarse con inmunohistoqumica o biologa molecular (FISH o CISH), en cncer gstrico la HI tiene un valor preponderante:

    IHQ 0IHQ 1+IHQ 2+IHQ 3+TotalFISH +N. casos9496212354756%4.915.754.694.923FISH -N. casos1815514176192524%95.184.345.45.177TotalN. casos19096103883733280%100100100100100

  • En CA de mama, ambas metodologas tienen el mismo valor diagnstico. En cncer gstrico se demostr que los casos con puntuacin 0 1+ en HI pero con FISH positivo no responden a la terapia especifica

  • Considerando que en la mayora de pacientes, el cncer gstrico se diagnostica en estadios avanzados, cuando ya es inoperable, es necesario averiguar la posibilidad del uso de terapias biolgicas que puedan adicionarse a la QT tradicional

    En tal sentido, debemos resolver las siguientes interrogantes:El diagnstico de la expresin de HER-2 puede realizarse en las biopsias endoscpicas? Cul sera el nmero ptimo suficiente de biopsias?Cmo evaluar la positividad en las biopsias?Qu valor teraputico tiene la positividad para HER2 en las biopsias?

  • En el estudio ToGA se evalu tambin la sobre-expresin de la protena HER2 en relacin al tipo de muestra:No se encontr diferencia estadistica significativaPositividad total = 21,7%P = 0,13

    Pieza quirrgicaBiopsiaHER-2 positivo19,7%22,7%HER-2 negativo80,3%77,7%

  • El diagnstico inmunohistoqumico de la expresin de HER2 puede realizarse en las biopsias gstricas

    Como el CA gstrico es muy heterogneo, ser importante investigar una cantidad suficiente de tejido neoplsico (cantidad suficiente del material bipsico) El Grupo de Estudio de HER2 sugiere examinar de 6 a 8 biopsias, para reducir la probabilidad de falsos negativos

  • Para confirmar la validez del diagnstico de la expresin de HER-2 en la biopsia endoscpica, se realiz un estudio clnico y otro patolgico

    El estudio clnico demostr que no existe diferencia de respuesta a la terapia biolgica especfica, evaluando la positividad para HER2 en la pieza quirrgica o en la biopsia endoscpica

    La investigacin patolgica, confirm la correlacin entre los resultados de la pieza quirrgica y los de la biopsia endoscpica, a condicin que la cantidad de tejido examinado sea suficiente

    El diagnstico inmunohistoqumico de HER2 puede realizarse en la biopsia gstrica endoscpica

  • La interpretacin inmunohistoqumica de HER2 en las biopsias gstricas endoscpicas se evala de manera diferente que en la pieza quirrgica:

    Puntuacin 3+ = positividad intensa, completa, baso lateral o lateral, en por lo menos un grupo de clulas cohesivasPuntuacin 2+ = positividad moderada o dbil, completa, baso lateral o lateral, en por lo menos un grupo de clulas cohesivas Debe realizarse prueba molecular complementaria (FISH, CISH)Puntuacin 1+ = positividad muy dbil o apenas perceptible lateral o baso-lateral o inmunotincin parcial de la membranaPuntuacin 0 = ninguna inmunotincin

  • Puntuacin 3+Puntuacin 2+Puntuacin 1+Puntuacin 0

    ********Results as of 14th December 2007*************************